Первичный гиперпаратиреоз: современное состояние проблемы

1Гиперпаратиреоз — патология околощитовидных желез, обусловленная повышенной выработкой околощитовидными железами гормона паратирина (паратгормона) и связанная с их структурно-морфологическими изменениями [1–3].

По данным научной литературы, лишь в 80-х годах прошлого столетия удалось расшифровать молекулярную структуру рецептора и самого гормона околощитовидных желез, доказав его прямое действие на процесс поддержания гомеостаза кальция и регуляцию фосфорно-кальциевого обмена в организме животных и человека [4–6]. В историческом смысле исследователи завершили путь, изучив последний гормон органа эндокринной системы молекулярно-генетическим методом. Это событие стало серьезным прорывом в медицинской науке, позволило синтезировать гормон in vitro, проверив тем самым его биологическое действие, что явилось огромным шагом в решении вопроса этиопатогенетического лечения некоторых заболеваний околощитовидных желез [7, 8].

В настоящее время доказано, что секреция паратгормона напрямую зависит от концентрации ио-

низированной формы кальция плазмы крови [4, 5]. Такая тонкая регуляция на ионном уровне и тесная зависимость органа, регулирующего минеральный обмен, с органами мишенями позволили установить особенности патогенетических механизмов и объяснить многообразие клинико-морфологических проявлений патологии околощитовидных желез [9, 10]. Опираясь на научно обоснованные данные, выделяют и четко разграничивают морфологические изменения и дисфункции околощитовидных желез как первичную, вторичную и третичную формы гиперпаратиреоза [11–13].

В литературе указывается, что первичный гиперпаратиреоз является наиболее часто встречаемой формой данного заболевания в индустриально высокоразвитых странах, где занимает 1–2-е место среди патологий эндокринной системы [1–3, 10, 11]. С точки зрения морфологических изменений непосредственно в околощитовидных железах приблизительно в 85% случаев диагностируется единичная доброкачественная опухоль, в 3-5% случаев выявляются множественные аденомы и в 10-12% случаев обнаруживается гиперплазия всех желез. Вероятность диагностики паратиреоидной карциномы при соответствующих клинических проявлениях не превышает 1 % случаев [12-14].

Анализ научной литературы показывает, что этиология заболевания остается малоизвестной. Наследственная природа болезни может быть частью синдромов множественной эндокринной неоплазии либо представлять собой спорадическую форму гиперпаратиреоза. Молекулярно-генетические исследования позволили установить дефекты синдромов MEN-1 и MEN-2, однако дефект гена, обусловливающий развитие семейной формы гиперпаратиреоза, пока еще не установлен [14–18].

По данным монографий, сложность и неоднозначность в оценке патогенеза клинических проявлений болезни связана с их многогранностью. Наиболее часто встречаемый остеорезорбтивный синдром, как проявление остеопении, соответствует хронической резорбции кальция из костного скелета и служит поводом наблюдать и лечить данную категорию пациентов у остеопоролога. Однако важность восприятия данного симптома как части симптомокомплекса заболевания позволяет связать воедино проявление остеопороза с наличием повышенной экскреции кальция с мочой и развитием нефролитиаза и кальциноза у данной группы больных на пути постановки единственно верного диагноза [19, 20]. Важны и другие неспецифические с позиции глобальных проявлений нарушений фосфорно-кальциевого обмена симптомы, такие как миастения, утомляемость, гиповолемия, диспепсические расстройства, которые в запущенных случаях могут стать причиной развития комы и даже смерти больного, имея связь с гиперкальциемией как таковой, но не относясь к гиперпаратиреозу [21, 22].

Особенностью данного заболевания, обсуждаемого в клинической литературе, могут быть психоневрологические расстройства, включающие депрессию, беспокойство или весьма тонкие нарушения, которые крайне редко характеризуются пациентами как объективно обусловленные [23, 24]. Все это усложняет как саму диагностику, так и процесс дифференциальной диагностики большого числа когнитивных нарушений при наличии сопутствующей патологии у данной группы больных [25–27].

Следует отметить, что обсуждаемое в современной литературе многообразие клинических симптомов, связанных с гиперпаратиреозом, затрагивает патологию костной системы. Оссалгия, патологические переломы, нефролитиаз являются превалирующими в развитии первичного гиперпаратиреоза и рассматриваются как этиопатогенетические. Наряду с этим указывается, что признаки, связанные с гиперкальциемией (миастения, гиповолемия, полиурия и жажда), психоневрологические признаки, язвенная и желчекаменная болезни, панкреатит, подагра, катаракта, кальциноз сосудов и сердца, аритмии, гипертония, анемия и другие физикальные симптомы могут рассматриваться докторами как неспецифические, малонастораживающие в отношении первичного гиперпаратиреоза. Однако многие авторы отмечают, что в совокупности с объективными данными они служат важным дополнением в объяснении патологии, их вызывающей [9, 12, 13, 28].

Субъективное обследование воспринимается некоторыми авторами как малоинформативное. Обследование может выявить мышечную слабость и депрессию, но обнаружение пальпируемых опухолевидных образований на шее маловероятно вследствие небольших размеров аденом, хотя в редких случаях обследование способствует выявлению паратиреоидной карциномы [1, 3, 10, 20].

Особое внимание в монографической литературе уделяется дифференциальной диагностике заболевания. Клиницистам необходимо знать, что другими причинами взаимосвязанного повышения уровня кальция плазмы крови и паратиреоидного гормона могут быть: семейная доброкачественная гипокальциурическая гиперкальциемия, паранеопластическая гиперкальциемия и гиперкальциемия, индуцируемая избыточным поступлением лития, которые можно считать немногочисленными [2, 13]. Как норма в литературе подчеркивается, что автоматизированное исследование общего кальция и белка крови или ионизированного кальция при их повышении должна фиксироваться двух-, трехкратно, прежде чем продолжать дальнейший диагностический поиск [7, 29, 30].

Единогласно авторами признается, что основным критерием постановки диагноза «первичный гиперпаратиреоз» является повышенный уровень интактного паратиреоидного гормона. Данный показатель может быть достоверным признаком, если его уровень превышает более 50% от нормы, сочетаясь с одновременным увеличением показателя ионизированного кальция сыворотки [3, 5, 8, 16]. Примечательно, что для исключения паранеопластической гиперкальциемии, обусловленной синтезом паратгормоноподобных полипептидов карциномами или их метастазами, большинство клиницистов настаивают на необходимости изучения именно интактного паратиреоидного гормона, а не дистальных его фрагментов, что позволит определить истинную концентрацию гормона [2, 19, 21].

Некоторые научные споры по вопросу диагностики первичного гиперпаратиреоза связаны с обязательностью определения суточной экскреции кальция с мочой: исследование необходимо для исключения семейной гипокальциурической гиперкальциемии. По мнению некоторых, наличие у пациента мочекаменной болезни или зарегистрированных изменений костной системы либо очевидность диагноза данного заболевания свидетельствуют о том, что это исследование можно считать излишним [2, 10, 12]. При этом все эндокринологи сходятся во мнении, что существенно повышенный уровень кальциурии может быть одним из показаний к операции [15, 19, 20].

Методам топической диагностики в литературе последних лет отводится решающее значение, и это связано не только и не столько с развитием визуализирующих методик в плане постановки и уточнения диагноза, но и с возможностью использовать малоинвазивные технологии, которые отвечают современным требованиям в решении вопроса о хирургических подходах к лечению [13, 14]. Сегодня нельзя себе представить лечение паратиреоидной аденомы без нацеленной радиометрически контролируемой паратиреоидэктомии, эндовидеохирургической или «video-assistant» паратиреоидэктомии [5, 16, 31–33].

Что же касается обсуждения вопроса использования сложных дорогостоящих визуализирующих методик либо методов визуализации гиперфункцио-нирующей железы с последующим выполнением тра- диционного удаления всех околощитовидных желез, многие авторы считают, что это сочетание не должно быть обязательным [30]. Исключением могут быть случаи рецидива первичного гиперпаратиреоза, где необходимость в точной локализации причинной паратиреоидной аденомы, в особенности эктопированной, становится очевидной [6, 11, 34].

В настоящее время «золотым стандартом» топической диагностики паратиреоидной патологии всеми специалистами признана сцинтиграфия с Tc-Sestamibi. Появление и использование данного радиофармпрепарата в 1990-х гг. произвело революцию в диагностике паратиреоидных опухолей. Все авторы едины во мнении, что данное исследование эффективно более чем для 90% случаев обнаружения одиночных паратиреоидных аденом. Те же авторы обсуждают и наличие существенного недостатка методики, а именно ее низкую способность диагностирования паратиреоидной гиперплазии и множественных аденом околощитовидных желез. В подтверждение своих выводов исследователи приводят данные о снижении чувствительности указанной методики до 55% [35, 36]. Выходом из создавшейся ситуации, по мнению авторов, стало объединение методики сцинтиграфии с Tc-Sestamibi с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией. Судя по результатам, опубликованным в этой области исследований, удалось существенно повысить информативность диагностики, особенно при атипичной локализации желез, а также их множественном поражении [37].

Учитывая многочисленные источники, скрининговым исследованием заболеваний органов шеи остается ультразвуковое исследование, которое также весьма эффективно в обнаружении небольших опухолей околощитовидных желез, однако чувствительность данного широко применяемого метода ограничена, особенно в неспециализированных лечебных учреждениях, и не превышает 60% [5, 13, 16, 30]. Ранее широко применяемые методы компьютерной рентгено- и магниторезонансной томографии для топической диагностики паратиреоидных аденом околощитовидных желез в значительной степени заменены сцинтиграфией. Однако значение этих методик, по мнению многих авторов, могут быть полезны в случаях рецидивирования или персистенции патологического процесса, особенно при атипичной локализации, например в средостении [3, 5, 38, 39].

В небольшом количестве научных работ освещается положительный опыт применения билатерального исследования концентрации паратиреоидного гормона в венозной крови, забираемой из внутренних яремных вен. Данная методика, по мнению самих авторов, может быть использована в топической диагностике атипично расположенных аденом околощитовидных желез [2, 15, 30, 40].

В литературе последних лет много внимания уделяется поиску новых возможностей диагностики и лечения первичного гиперпаратиреоза в случае атипичной локализации аденоматозно-трансформированных околощитовидных железах, что давало бы возможность избежать нерадикальных операций, сделав хирургическое вмешательство минимально травматичным. Следует отметить, что такие возможности связаны с поступательным движением медицинской науки и техники. Конечно, исследователи ссылаются на разработку нового поколения регистрирующего аппарата — портативной ручной гамма-камеры наряду с применением одноизотопного метода радиодиагностики с радиофармпрепаратом

Tc-Sestamibi, что дает возможность установить месторасположение гиперфункционирующей ткани паращитовидной железы интраоперационно и объективно контролировать радикальность выполняемого хирургического вмешательства [2, 3, 13, 15, 41].

Важным вопросом в обсуждении лечения первичного гиперпаратиреоза является понимание места и значения консервативных медикаментозных методов. Анализируя литературу последних лет, можно отметить, что лекарственная терапия ограничивается коррекцией непосредственно гиперкальциемии. В ур-гентных состояниях проводят коррекцию объема циркулирующей плазмы хлоридом натрия и назначением внутривенных диуретиков [39, 42–44]. Иногда врачи используют бифосфонаты, рассчитывая на продолжительный курс лекарственной терапии [2, 15].

Мнения хирургов и подавляющего числа эндокринологов сходятся в одном: радикальным методом лечения первичного гиперпаратиреоза остается хирургический [13, 19, 20]. Подавляющее большинство специалистов настаивают на хирургическом методе лечения всех пациентов с первичным гиперпаратиреозом, делая исключение только для тех, кто ограничен функциональной операбельностью. Хирурги считают, что операция достаточно хорошо переносится, имеет благоприятный отдаленный прогноз, предотвращая такое осложнение, как остеопороз, развитие гиперкальциемического криза, и в подавляющем большинстве случаев устраняет психоневрологические расстройства, например астено-невроти-ческий синдром [15, 16, 45].

Нельзя не согласиться с точкой зрения специалистов, которые выступают за разумные ограничения оперативных методов в тех случаях, когда имеется незначительная гиперкальциемия (до 2,85 ммоль/л), отсутствуют симптомы остеопороза и показатели суточной экскреции кальция с мочой соответствуют норме [2, 13].

На страницах периодической литературы непрерывно обсуждается проблема увеличения частоты малосимптомных случаев заболевания, связанных с внедрением автоматизированного мониторинга уровня кальция крови и определением показаний к хирургическому лечению [14, 16, 19]. Результатом подобных дискуссий на страницах зарубежной печати стал консенсус Национального института здоровья США на тему активного наблюдения и лечения асим-птомного первичного гиперпаратиреоза, который в последующем нашел свое отражение и в отечественной литературе [2, 13, 20].

Напряженные споры в многочисленных литературных источниках происходят вокруг темы выбора объема оперативного вмешательства. Непоколебимым остается положение о тотальной интраоперационной ревизии паращитовидных желез с их морфологической идентификацией и последующим удалением патологически трансформированных образований [1, 2, 19, 46]. Большинство эндокринных хирургов предлагают выполнять субтотальную паратиреоидэктомию при гиперплазии всех желез с сохранением и маркировкой резецированной железы [1, 10, 47]. Отметим достигнутое единодушие в литературных дебатах по поводу выбора объема оперативного вмешательства для больных с семейной формой первичного гиперпаратиреоза и больных с множественной эндокринной неоплазией, где следует отдавать предпочтение тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией диспергированной ткани одной железы в мышцы предплечья с последу- ющей криопрезервацией остатка удаленной ткани на случай отторжения трансплантата [2, 13, 15].

Много внимания на страницах монографий уделяется вопросу поиска и идентификации эктопически расположенных околощитовидных желез [1, 2, 3, 48], при этом большинство авторов выступают за необходимость знания особенностей эмбриогенеза и миграции верхних и нижних околощитовидных желез. Так, в монографии С. М. Черенько подчеркивается: «…следует производить их систематический поиск соответственно эмбриональному пути опускания зачатков верхних и нижних желез. Нижние железы, берущие начало из III жаберного кармана, могут быть расположены в тиреотимической связке или в тимусе» [2]. На еще более редкие особенности указывает патриарх отечественной эндокринной хирургии А. П. Калинин: «…вследствие нарушения опускания зачатков нижней пары желез в эмбриогенезе они могут располагаться даже выше, чем верхние, типично расположенные железы». Что касается атипично расположенных околощитовидных желез, то подавляющее большинство авторов допускают выполнение гемитиреоидэктомии на стороне наиболее вероятной локализации патологически трансформированной железы, и только в случае подтверждения ее отсутствия предполагается необходимость выполнения срединной стернотомии [1, 10]. По данным многочисленных публикаций, эффективность оперативного лечения достигает 98%, рецидивы заболевания более характерны для семейной наследственной формы первичного гиперпаратиреоза и синдрома множественной эндокринной неоплазии [2, 14, 19].

Немало дискуссионных споров возникает при обсуждении способов надежного контроля радикальности выполнения хирургических вмешательств лабораторными методами. В литературных источниках часто обсуждается вопрос эффективности использования интраоперационного экспресс-определения концентрации паратгормона в плазме крови больного. Критерием эффективности можно считать более чем 50%-ное снижение концентрации паратиреоидного гормона в течение 10–15 минут после удаления опухоли, что свидетельствует о полноте вмешательства и гарантирует от возможного существования множественной патологии околощитовидных желез [2, 21, 41].

При обсуждении вопросов тактики послеоперационного ведения больных в периодической литературе отмечается, что восстановление кальциевого обмена происходит не сразу, а заместительная терапия с первых суток должна осуществляться препаратами кальция в сочетании с витамином Д [13, 42–44].

Оценивая новые возможности практического здравоохранения, многие представители науки указывают, что интраоперационные возможности диагностики и контроля, направленные на повышение точности локализации трансформированных околощитовидных желез, создали условия для широкого внедрения в практику так называемых «нацеленных» паратиреоидэктомий, которые способны уменьшить травматичность операций и повысить их косметич-ность и переносимость [19, 49]. Часто в литературе сравниваются традиционные хирургические операции из небольших разрезов, расположенных точно над местом локализации аденомы, операции с помощью лапароскопической техники и комбинированные «video-assisted» операции, объединяющие традиционный хирургический доступ, но гораздо меньшего размера, с использованием эндоскопической техники и специальных инструментов [19, 20].

В заключение следует остановиться на точке зрения многих авторитетных специалистов в области эндокринной хирургии, которые считают краеугольным камнем по дискутируемым в литературе вопросам, затрагивающим хирургические подходы и причины послеоперационных рецидивов заболевания, наличие 100%-ной уверенности при использовании перечисленных новых технологий, позволяющих интраоперационно не пропустить множественный аденоматоз или гиперплазию нескольких околощитовидных желез [10, 14, 50]. Наряду с этим в современной литературе поднимаются вопросы высокой себестоимости процедур и оборудования, препятствующей их популяризации и широкому распространению, а порой подвергающей сомнению и их целесообразность.

Другой не менее актуальной темой литературных обсуждений для стран, где первичный гиперпаратиреоз все еще остается редким эндокринным заболеванием, диагностируемым случайно либо в запущенных стадиях, является ограниченность широкомасштабного внедрения лабораторного скрининга уровня кальция крови с помощью автоматических анализаторов [1, 2, 10, 15].

Обсуждая любую проблему развития медицинской науки и практического здравоохранения можно утверждать, что основным вектором в ее решении будет не только и не столько доступность высокого уровня диагностики и лечения заболевания, но и повышение образовательного уровня широкого круга врачей, что в итоге позволит им осуществить кардинальную перемену в представлении о распространенности заболевания и выявлять и лечить данное заболевание на этапе начальных лабораторных и клинических проявлений.

Авторский вклад: написание статьи — Ю. В. Коваленко, А. Н. Россоловский, А. Р. Кравченя, Г. А. Манахов, М. Г. Великанова; утверждение рукописи — А. С. Толстокоров.