Планирование беременности после перенесенной коронавирусной инфекции

31 января 2020 года Всемирная Организация здравоохранения (далее – ВОЗ) утвердила факт всплеска заболевание инфекцией COVID-19 (далее – COVID-19 (coronavirus disease of 2019)) угрожающим для населения и соответственно для систем здравоохранения во всем мире [1, 2]. Важно понимать, что коронавирус опасен для всех категорий пациентов, но особен- но для людей старше 60 лет и пациентов с отягощенным анамнезом (сердечнососудистые заболевания, сахарный диабет [3], онкологические заболевания, хронические респираторные заболевания) [4]. Первый случай COVID-19 в Казахстане был обнаружен 12 марта в городе Алматы [5]. В реалиях пандемии система здравоохранения Казахстана отвечает на вызо- вы пандемии путем ожесточенной борьбы за жизнь каждого инфицированного пациента с одной стороны [6-8], но также и путем поддержки высокого качества жизни пациентов на постковидном этапе реабилитации с другой стороны предоставление медицинской помощи.

Одним из ключевых вопросов постко-видного этапа менеджмента пациентов является обеспечение здорового поколения нации, а именно адекватная помощь при планировании семьи и беременности для пациентов, которые перенесли инфекцию в разных степенях тяжести. Планирование семьи – это стойкий фундамент здоровых поколений, который обеспечивает сохранность плода, достижение оптимального интервала между родами для поддержки здоровья матери и ребенка, а также предотвращает нежелательные или опасные для здоровья матери течения беременности [9]. Этот вопрос ставит много вызовов перед семейными врачами и специалистами репродуктивной медицины, так как опубликованные ранее статистические данные пациентов после лечения на SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) показывают спонтанность обращений таких пациентов в связи с ранее не наблюдавшийся артериальной гипертонией, ухудшением состояния на фоне сахарного диабета (неконтролируемые состояния) и развитием ишемической болезни сердца Также особое внимание вызывает факт возможной летальности в течении первых трех месяцев после амбулаторного лечения [10]. Вакцинация является главным методом менеджмента постковидных пациентов, показывая свою эффективность в разных странах и на разных этапах ведения пациентов [11]. Как показывают данные опросов пациентов в Казахстане, около 35% людей сознательно отказываться от вакцинации, несмотря на научные данные последних лет, что важно принимать во внимание при ведении женщин без согласия на проведения вакцинации или введения бустера против COVID-19 [12]. Также важно понимать, что почти половина случаев COVID-19 в Казахстане в 2020 году была асимптоматического типа, таким образом тестирование на антите- ла к COVID-19 является важным шагом на первичных этапах ведения семей при планировании ребенка [13]. Качественное консультирование пациентов на этапе планирования беременности, а именно генетическое тестирование, мониторинг сопутствующих и хронических заболеваний, подбор вида и длительности контрацептивов способствует достижения максимального результата в виде благоприятного течения всех триместров беременности, поддержки здоровья матери (особенно с анамнезом перенесенного COVID-19) и снижения возможных рисков для здоровья плода [14].

Исходя из актуальности ведения больных с COVID-19 и постоянном появлении новых данных об особенностях постко-видной фазы, а также исходя из оценки волнообразной картины пандемии COVID-19 во многих странах мира, включая Казахстан, целью данной работы является анализ научных данных и клинических исследований пациентов, которые перенесли COVID-19 и планируют беременность. Таким образом работа направлена на решение задачи максимально эффективной и качественной поддержки семей на этапе планирования беременности, учитывая перенесенную инфекцию SARS-CoV-2 разной ступени тяжести.

Материалы и методы.

С целью анализа данных о влиянии COVID-19 на здоровье матери до и во время беременности, а также необходимых шагах на пути к беременности, проведен системный анализ научных работ в сфере репродуктологии, гинекологии, и инфекционных болезней. Для подбора данных с целью последующего анализа отобрано ряд публикаций, которые издавались релевантными и надежными периодическими изданиями с высоким импакт-фактором. База обработанный статей и рекомендаций базировалась на принципе использования передовых и доказательных данных, которые можно рекомендовать одной из самых ценных сфер медицинских услуг – планирования здорового поколения страны. В анализ включены данные экспериментальных (на моделях животных) и рандомизированных клинических исследований (с группами беременных женщин, которые перенесли COVID-19 до или во время беременности), статистические работы (с оценкой клинического статуса женщин разных стран, возраста и длительности лечения, а также результаты влияния вакцин на статус плода). Включены также метаанализы, которые охватывали больше когорты пациентов в проекции от 6 до 18 месяцев наблюдения как ковидной, так и пост-ковидной фаз, с диагностированными сопутствующими болезнями (диабет, гипертония, нефропатия). Для оценки риска возникновения осложнений беременности на этапе раннего планирования, отобраны работы и с наблюдениями пациентов в длительной пост-ковидной фазе, которые освещали клинически важные изменения со стороны системы гемостаза, репродуктивного статуса и гемодинамических изменений. В процессе работы оказалась важной проблема скрининга здоровья партнера, особенно с перенесенной COVID-19 в анамнезе, поэтому часть данных посвящена влиянию COVID-19 на репродуктивные функции мужчин. Важная, но не численная часть отобранных работ включала данные морфологических изменений плацент беременных женщин, перенесших COVID-19.

Таким образом в исследование включены роботы, опубликованные в 2018-2022 годах в профильных и доказательных научных изданиях Казахстана, Европы и Соединенных Штатов. Для поиска работ использовались поисковые системы и ресурсы Elsevier, Google Scholar, ResearchGate, PubMed, Medscape, World Health Organization. В большинстве использован материал с открытых баз данных. Во время работы проводилась идентификации исследователя-автора работы, то есть использовался авторизированный вход и поиск на платформе. Идентифицированная работа с базами научных данных позволяет исключить дубляж результатов одних и тех же ученых, смежных работ, а также быстро проверить показатели цитирования и импакт-фактора роботы и издания. Кроме фильтрации робот по дате публикаций, использовался и ряд ключевых слов во время поиска. Это помогло исклю- чить роботы, которые касались женщин не репродуктивного возраста и женщин без перенесенного COVID-19 в анамнезе.

Кроме научных статей, работа включает анализ последний рекомендаций ВОЗ и мировых ассоциаций в сфере гинекологии, репродуктологии и инфекционных болезней с фокусом на COVID-19. Часть работ посвящена введению этих рекомендацию в практику клиник Казахстана. Кроме проблемы ведения и планирования здоровой беременности, использовались данные возможностей лечения бесплодия в условиях пандемии COVID-19 и организацию их деятельности в Казахстане.

Результаты и обсуждение.

Факторы риска на этапе планирования

Доступ к услугам планирования семьи – это базовое право пациентов, которые нуждаются в консультации и поддержке перед и во время беременности. Планирование семьи в Казахстане на протяжении последних 10 лет позитивно повлияло на качество жизни семей, особенно при их правовом обеспечении, а также способствовало разработке социальных программ информирования населения о возможных услугах [9, 15]. Услуги по планированию семьи в условиях пандемии COVID-19 могут проводиться очно в медицинском учреждении или с помощью телемедицины. Пациенты должны быть проинформированы о рисках для матери и плода, возможных способах разрешения беременности и об обязательном тщательном скрининге здоровья матери и отца перед планированием беременности (общие и биохимические анализы крови, мочи, оценка репродуктивной функции, иммунный и генетический статус, контроль сопутствующих и фоновых заболеваний) [16].

Среди дополнительных акцентов, которые обсуждаются на консультациях с ре-продуктологом для пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией следует выделить: исполнения мер предосторожности для избежания повторного инфицирования (избегания многолюдных мест, общественного транспорта и т.д.), важности проведения генетических анализов, а также скрининг репродуктивного здоровья партнера. При повторном инфицировании SARS-CoV-2 во время беременности увеличивается риск осложнений для плода, особенно при наличии дополнительных факторов риска у матери (возраст матери более 40 лет, преэклампсия, ожирение, диабет и гипертония) [14].

Исследования о характере поведения пар при планировании беременности в эру пандемии COVID-19, проведенные в Великобритании показывают, что почти 75% опрошенных женщин отсрочивают консультацию у врача-репродуктолога и не готовы психологически к планированию ребенка. Среди причин отказа от планирования беременности – возможное негативное влияние вируса на плод, возможность инфицирования или ре-инфицирования во время беременности и ухудшения качества акушерских услуг во время пандемии [17]

Исходя из опубликованных данных, SARS-CoV-2 не показывает большей чувствительности к беременным пациентам, таким образом риск заражения для женщин находящихся в любом из триместров равен таковому для небеременных женщин [20]. Также инфицированные коронавирусом беременные пациенты только в 8% случаев имеют шанс на развитие болезни тяжелой степени с сопутствующими осложнениями. В отличие от этих данных, докторам известно, что COVID-19, как и другие вирусные болезни во время беременности, несет за собой высокий риск преждевременных родов, преэклампсии и патологии плода. Высокий риск осложнений некоторые ученые связывают с повышенной экспрессией АСЕ-2 (angiotensinconverting enzyme 2, ангиотензин-превращающий фермент 2) во время беременности. Вирус SARS-CoV-2 использует АСЕ-2 с целью проникновения в цитоплазму клеток инфицированного человека и ряд экспериментальных исследований показали гиперэкспрессию АСЕ-2 в клетках нефрона, эндометрия и миометрия матки в группах беременных экспериментальных видов.

На этапе планирования беременности у больных, которые перенесли COVID-19 важно грамотно оценить иммунный статус и провести лечебную или профилактиче- скую корректировку показателей иммунитета. Это связано с тем, что во время беременности организм матери подвергается влиянию аллоантигенов плода, что в свою очередь приводит к снижению функций циркулирующих В-лимфоцитов, снижению продукции противовоспалительных агентов и повышению продукции противовоспалительных агентов. Мониторинг иммунного статуса на этапе планирования – залог контролируемых реакций организма женщины на разных этапах беременности .

Существует гипотеза, согласно которой перенесенная коронавирусная инфекция матерью имеет влияние на пол будущего ребенка и на развитие его нервной и эндокринной систем. Эта теория базируется на фактах о том, что перенесенные стрессовые ситуации, эндокринологические нарушения и воспалительные реакции в организме матери могут влиять на нормальное развитие нервной системы плода в будущем дополнительно повлиять на соотношение половых показателей при рождении (как элемента демографических характеристик). Авторы данной теории склонны к увеличению показателей мужского пола у матерей, переболевших COVID-19 перед планированием беременности, тем более что статистические данные указывают на преобладание показателей смертности у новорожденных детей мужского пола. Важно отметить, что психологические состояния страха, депрессии и тревожности характерны и для женщин, которые не болели COVID-19, но планируют беременность после или во время пандемии [13, 14]. Такие состояния, без факта инфицирования, также могут негативно влиять на развитие плода и должны контролироваться специалистом в сфере психотерапии и психиатрии [15].

Исследование в городе Алматы, которое проводилось с целью наблюдения за физическим статусом беременных пациентов, диагностированных на COVID-19 во время беременности, показало, что среди проявлений вирусной болезни преобладали об- щие воспалительные реакции с низким уровнем развития госпитальных пневмоний [36]. Критических осложнений со стороны дыхательной системы не наблюдалось, показатели сатурации оставались в пределах 93-94%. Среди лабораторных маркеров течения COVID-19 отмечалось повышение уровня D-димера, фибриногена, признаки анемии разной тяжести, а также почечной недостаточности. Мертво-рожденность не отмечалась.

Так как женщины с перенесенной коронавирусной инфекцией имеют высокие риски развития дистресс-синдрома плода и преждевременной беременности, важно обсудить и подготовить женщину на этапе планирования к возможному кесаревому сечению. Известно, что в некоторых исследованиях с участием беременных женщин с коронавирусной инфекцией в анамнезе или в активной фазе, больше половины случаев завершались кесаревым сечением в связи с гипоксией плода или респираторным дистресс синдромом. Беременные женщины находятся в группе риска инфицирования или реинфицирования COVID-19, поэтому Всемирная организация здравоохранения рекомендует в своих гайдлайнах своевременную и точную диагностику на COVID-19 . В регионах активной циркуляции вируса без возможности быстрой лабораторной диагностики, беременных женщин необходимо тестировать в приоритетном порядке. Эксперты ВОЗ настаивают на том, что любую беременную пациентку с подозрением на COVID-19, которое нет возможности подтвердить лабораторно, следует считать инфицированной с подальше госпитализацией за необходимостью.

COVID-19 и бесплодие

При обсуждении фертильности и COVID-19 со специалистом на этапе планирования беременности следует учитывать факторы со стороны обоих родителей. Известно, что у женщин иммунный ответ после COVID-19 не влияет на фертильный статус. Показатели фертильности, а именно уровни сывороточных фолликулости-мулирующого и антимюллерового гормо- нов, а также количество фолликулов, статистически не отличаются от показателей здоровый женщин детородного возраста с когортой, инфицированной COVID-19 [27]. Более того, показатели овариального резерва у женщин с легкой формой коронавирусной инфекции в анамнезе не изменился и оставался достаточным для успешного планирования беременности. С другой стороны, инфекция COVID-19 влияет на мужскую репродуктивную систему, а именно: развитие орхита во время острой инфекции COVID-19; снижение фертильности; инфицирование яичек; развитие мужской сексуальной дисфункции (эректильной дисфункции) и сохраняющаяся до полугода после инфицирования. С иммунологической точки зрения было показано, что мужская репродуктивная система остается в провоспалительном состоянии после заражения и лечения коронавирусной болезни, о чем свидетельствует присутствие воспалительных цитокинов в анализе спермы мужчин, выздоравливающих от инфекции.

Одним из видов лечения бесплодия является ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение). В условиях пандемии и особенно с возрастанием числа пациенток, перенесших коронавирусную инфекцию, проведения всех этапов планирования беременности при ЭКО значительно усложняется. Согласно последних опубликованных инструкций Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), процедура забора материала проводиться исключительно после проведения ПЦР-теста на SARS-CoV-2 у обоих партнеров до начала цикла стимуляции, а также не менее чем за две сутки до момента фактической аспирации ооцитов [19]. Серологические тестирования на COVID-19 в случае подготовки к ЭКО согласно ESHRE не применяются и не считаются релевантным методом диагностики.

В Казахстане нет запрета на проведение процедур вспомогательных репродуктивных технологии во время карантина, однако опубликованы рекомендации сведения к минимуму их деятельности до улучшения региональной эпидемиологической обстановки [20]. В ответ на рекомендации все клиники вспомогательных репродуктивных технологий прекратили оффлайн деятельность и перешли в режим временного онлайн консультирования [19]. Если эпидемиологическая обстановка позволяла проводить очные консультации, пациентки посещали консультации для фактических процедур по забору материала или обследования, так как все необходимые консультации касательно рисков и состояния репродуктивных показателей проводились онлайн.

Угрозы для плода

После нескольких лет жизни в новой реальности существования пандемии COVID-19 остается много вопросов о выборе тактики лечения женщин на этапе планирования или вынашивания ребенка, но также остается ясным негативное влияния вируса на нормальный онтогенез плода. Среди них – преждевременные роды, дистресс плода, мертворожденность в результате гипоксических, воспалительных состояний у матери и патологии плаценты (особенно третичных ворсинок). Такое состояние описывают как синдром системной воспалительной реакции плода (fetal inflammatory response syndrome – FIRS) связанной с наличием SARS-CoV-2 у матери.

В случае проведения антибиотикотера-пии во время лечения COVID-19 или в постковидном периоде, важно понимать риски для плода, особенно если есть прямые клинические показания к ее проведению во время беременности (наличие подтвержденной суперинфекции, коинфекции, ре-инфекционирования тяжелой степени). Неполноценная диагностика бактериальных, грибковых коинферекций, к сожалению, приводит к высоким показателям смертности у пациентов с COVID-19 [42]. Особую сложность являют собой пациенты с антибиотикорезистентностью, поскольку COVID-19 вместе с бактериальной пневмонией в таких случаях не поддаются эффективному лечению. Поэтому важно проводить быструю и качественную диагностику и систематический скрининг пациентов с COVID-19 и бактериальной коинфекцией с целью подбора соот- ветствующей антимикробной терапии для уменьшения тяжелых осложнений для матери и плода [13]. Известны научные исследования с использованием азитромицина при лечении COVID-19 с бактериальной коинфекцией, которые показали отсутствия зависимости от использования этого препарата на уменьшение показателей смертности у таких больных. Важно, что исследования с мета-анализом данных 2021 года проводились с учетом беременных женщин: около 4% госпитализированных беременных с COVID-19 были диагностированы на бактериальную коинфекцию при поступлении и у более чем четверти наблюдалось развитие коинфекции во время стационарного лечения . В таких случаях необходимо применение антибиотикотерапии, не смотря на то, что при длительном приеме антибиотиков во время беременности и в период лактации увеличивается риск появления резистентных бактерий как в кишечнике матери, так и в грудном молоке, которые могут передаваться ребенку. Для предотвращения нерационального использования антибиотиков рекомендуется проведения генетического анализа для исключения генетически детерминированных состояний (Tn9 – ген резистентности к хлорамфениколу, Tn10 – ген резистентности к тетрациклинам). Согласно последним рекомендациям, использование антибиотикотерапии у беременных пациентов с COVID-19 возможно только при тяжелом состоянии и неэффективности других методов лечения [18].

Исследования, которые пролились в Турции, показывают влияние коронавирусной инфекции у беременных женщин на пренатальные размеры тимуса. Тимус – важный орган иммунологической защиты, состояние которого пренатально при наличии SARS-CoV-2 у матери критически важно для выработки Т-лимфоцитов при системной воспалительной реакции плода. Результаты показывают уменьшение размеров тимуса у плодов женщин, которые вылечились от SARS-CoV-2. Низкие показатели размеров тимуса коррелировали с показателями моноцитов в крови матери, и с соотношениями моноцитов к лимфоцитам, но не имели зависимости от показателей лимфоцитов или С-реактивного белка.

Во время планирования беременности пациентками, которые перенести коронавирусную инфекцию или находятся в статусе беременности и первично диагностированы на SARS-CoV-2, важно контролировать статус плаценты и ее полноценное развитие. Во время первого триместра беременности и критические периодов развития плода вирусные агенты могут негативно повлиять на выживаемость плода, так как ряд исследований гистологического материала плацент у женщин с SARS-CoV-2 показывают недостаточное развития хориональной системы. Как указывалось, выше, рецептор ACE2 важен в патогенетических процессах развития коронавирусной инфекции и клетки плаценты также имеют рецепторы ACE2. Благодаря рецепторам ACE2 происходит репликация вируса в клетках-мишенях и патоморфологически в плаценте наблюдается сужение просвета кровеносных сосудов, фиброз (развитие соединительной ткани), очаги воспаления (наличие клеток острой воспалительной реакции), тромбоэмболические процессы. Клетками-мишенями для вируса SARS-CoV-2 в плаценте являются клетки синцитиотрофобласта, которые инициируют процессы инвазии во время имплантации и развития плаценты. Активные воспалительные процессы в организме матери могут привести к неэффективному построению хориональной и плацентарной систем, что в результате может негативно отразиться на общих органо-генетических процессах в организме плода.

Вакцинация

Иммунизация матери на сегодняшний день – это необходимый элемент стратегии общественного здравоохранения страны. Своевременная иммунизация на этапе планирования беременности направлена на защиту как матери, так и плода от определенных заболеваний и конечно же их осложнений. Вакцинация беременных женщин проводиться с целью выработки специфических для вакцины антител, которые затем передаются плоду через плаценту или при грудном вскармливании.

Иммунная система матери адаптируется во время беременности для поддержания развития аллогенного плода. Процесс пле-центации и имплантации (адгезии, инвазии) бластоцисти регулируются децидуальными иммунными клетками и макрофагами, которые вырабатывают цитокины и ангигогенетические факторы. Сегодня благодаря многочисленным научным исследованиям и интенсивной работе фармацевтической промышленности, существует ряд безопасных вакцин против COVID-19. Однако, поскольку беременные и кормящие женщины исключены из испытательных этапов противовирусных препаратов и вакцин против COVID, возникает противоречие с полученными данными населения. На сегодняшний день вакцинация против COVID-19 рекомендуется всем людям старше 12 лет, включая беременных женщин . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA – The Food and Drug Administration) предложило проведение исследования токсикологического влияния вакцины против COVID-19 на развитие и репродуктивную функцию беременных женщин. На сегодняшний день не зарегистрировано серьезных побочных эффектов, клинически ухудшали состояние матери и плода, связанных с вакцинами против COVID-19 на состояние беременных женщинах на разных сроках.

Среди вакцин против COVID-19, разрешенных АВА для экстренного использования в Соединенных Штатах, две вакцины против COVID-19 используют матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК), а одна – рекомбинантный некомпетентный к репликации аденовирус типа 26 (Ad26) для стимуляции иммунного ответа. К сожалению, данные о безопасности этих вакцин во время беременности были ограничены.

Исследование, проведенное в Великобритании в 2020 году, оценивало статус беременных женщин, которым была введена вакцина против COVID-19 в последних триместрах, а также их безопасность для плода в сравнении с невакцинирова-ными пациентами. Женщины с сахарным диабетом чаще соглашались на получение вакцины или бустера; частота неблагопри- ятных исходов беременности у женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины против COVID-19 во время беременности, была аналогична таковой у невакциниро-ванных пациентов. Среди неблагоприятных, или же негативных исходов, рассматривались случаи мертворождения, врожденные аномалии развития плода, послеродовое кровотечение, низкий гестационный возраст, госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии. Таким образом, беременные женщины, которые согласились на вакцинацию во втором или третьем триместре, имели статистически равные исходы и риски для плода по сравнению с группой невакцинированных женщин, что подтверждает безопасность вакцинированная по время беременности.

Проведено когортное исследование женщин, родивших в одном из кварталов 2021 года в одном и том же специализированном центре с целью сравнения акушерских исходов у вакцинированных и невак-цинированных беременных пациентов. В результате, многофакторный анализ показал, что вакцинация мРНК вакциной против COVID-19 не влияла на риски преждевременных родов, гипертонию и величину гестационного срока. Кроме того, введенная вакцина не была статистически связана с повышенным риском неблагоприятных исходов у новорожденных, включая респираторный дистресс синдром. Таким образом, вакцинация женщин на этапе планирования беременности – это безопасный метод, который снижает риски, связанные с заболеванием перенесенной коронавирусной инфекцией во время беременности.

Выводы.

Пациенты, которые перенесли коронавирусную инфекцию, на этапе планирования семьи должны быть проинформированы о возможных рисках во время беременности со стороны плода и матери. Перенесенная коронавирусная инфекция в анамнезе матери может нести риски для развития неблагоприятных исходов и состояний на разных этапах беременности (гипоксия, ацидоз, мертворожденность). Первоначальным шагом на пути планиро- вания беременности должен быть широкий скрининг состояния функции органов и систем матери с акцентом на органы-мишени после коронавирусной инфекции и на репродуктивные показатели (овариальный статус, гормональный профиль). Для качественной подготовки к беремен- ности важно провести анализ состояния здоровья и партнера, особенно с аналогичными анамнестическими данными. Рекомендуется провести профилактику обострений хронических и фоновых состояний, оценить иммунологический статус пациентки на постковидном этапе. Отдельный акцент придается статусу системы свертывания крови, показателям лейкоцитов и лимфоцитов и генетическому анализу. Надежным способом предотвращения развитий осложнений про возможном ре-инфицировании является вакцинация против COVID-19 – ряд исследований показывают безопасность вакцинации при введении до и во время беременности и отсутствие статистически вероятных ухудшений результатов беременности, по сравнению с невакцинированными женщинами. Хотя на данный момент не опубликованы данные о вертикальной передачи коронавируса от матери к плоду, материнская инфекция и воспалительные процессы в организме как ответная реакция на коронавирус во время беременности могут повлиять на органогенез плода, а именно на формирование нервной системы, иммунологического статуса, размеры тимуса и микробиома кишечника. Проведение качественного консультирования пациентов на этапе планирования беременности, а именно генетическое тестирование, мониторинг сопутствующих или хронических заболеваний, подбор контрацептивов, подготовка к возможным экстракорпоральным методам оплодотворения и профилактическое лечения и корректировка сопутствующих состояний способствует достижения максимального результата в виде благоприятного течения беременности и поддержки здоровья матери, особенно с анамнезом перенесенного COVID-19.