«Подводные камни» прямых пероральных антикоагулянтов

За последние десятилетия антикоагулянтные препараты претерпели кардинальные изменения. В XX веке, начиная с 1950 г., применение нефракционированно-го гепарина и антагонистов витамина К (АВК) стало общепринятой практикой для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), профилактики инсульта при фибрилляции предсердий (ФП) и других заболеваниях [1; 2]. Начиная с 1980-х гг., внедрение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) привело к быстрой замене нефракционированного гепарина для профилактики и начала лечения ВТЭО [3]. Подкожное введение НМГ позволило лечить многих пациентов амбулаторно [4]. Начиная с 1990-х гг., внедрение прямых пероральных антикоагулянтов (ОАК) привело к столь же быстрой замене АВК (варфарина) для длительной пероральной антикоагулянтной терапии [5; 6].

Основой для этого послужил накопившийся объем знаний о структуре и функциях ферментов свертывания крови и их природных ингибиторах. Многолетние исследования, проведенные учеными совместно с фармацевтическими компаниями, проложили путь к успешному продвижению на рынок низкомолекулярного гепарина данапароида и гликозаминогликана фондапаринукса [7; 8]. Разработкой ОАК руководили исследователи, которые много лет искали подходящие небольшие молекулы с желаемой специфичностью для своей мишени (тромбина или фактора Ха), а также с соответствующими фармакологическими свойствами, позволяющими принимать их внутрь один или два раза в день и хорошо абсорбировать в желудочно-кишечном тракте [9–11].

Крупные клинические исследования, в которых сравнивались ОАК и АВК, показали не меньшую или превосходящую эффективность и безопасность ОАК по сравнению с АВК, с уменьшения риска развития внутричерепного кровоизлияния для всех ОАК [12; 13]. Благодаря этим полезным свойствам в сочетании с сильной маркетинговой рекламой ОАК стали широко применяться по всему миру, особенно у пациентов с ВТЭО и ФП.

Особенности прямых пероральных антикоагулянтов

Одним из ключевых различий между «старыми» (нефракционированный гепарин, варфарин) и «новыми» антикоагулянтами был переход от лабораторно-контролируемой терапии к применению фиксированных доз. Для нефракционированного гепарина важен контроль активированного частичного тромбопластинового времени, а для варфарина определение протромбинового времени (в пересчете на Международное нормализованное отношение (МНО)). Все это было и остается ключевым моментом для подбора оптимальной дозы для конкретного пациента [14; 15]. Соответственно ранее существовал строгий контроль антикоагулянтной терапии. С внедрением ОАК контроля за терапией стало меньше, а назначение препаратов происходит врачами многих специальностей. На практике, эта уязвимая система наблюдения за пациентами, получающими ОАК, является неоптимальной.

Как можно оптимизировать профилактику и лечение ОАК?

Пациенты, принимающие ОАК, заслуживают надлежащего внимания, аналогично пациентам, принимающим лекарственные препараты для лечения сахарного

диабета, гипертонической болезни и гиперхолестеринемии. Так называемое управление сердечно-сосудистыми рисками у пациентов с ФП является успешным инструментом профилактики. Однако контроль ОАК лишь изредка является частью этой системы, в то время как общие знания о показаниях, механизме действия, лекарственных взаимодействиях и побочных эффектах у пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, недостаточны. Вероятно, именно сочетание этих факторов лежит в основе результатов голландского исследования FRAIL-AF у пожилых пациентов с ФП опубликованного в 2024 г. По результатам исследования переход с АВК на ОАК привел к большему количеству осложнений, связанных с кровотечением, по сравнению с продолжением лечения АВК, без значимой разницы по числу тромбоэмболических осложнений [16]. Несмотря на то, что ведутся споры об особенностях исследования, включая отбор только пациентов, уже получавших АВК, данные результаты должны вызывать обеспокоенность по поводу качества лечения ОАК на данный момент. ОАК также считают подходящими препаратами для ослабленных пациентов старческого возраста [17], однако частота геморрагического инсульта вызывает тревогу. Следствием этого должно стать лучшее наблюдение за пациентами, получающими ОАК, и уделение большего внимания надлежащей информации и рекомендациям для пациентов. Также большой проблемой является неоптимальное дозирование, основанное на аргументах (слабый пациент, склонность к падениям и кровотечениям), а также на недостаточном понимании индивидуальной фармакодинамики, особенно в условиях стареющего населения.

Мониторинг прямых пероральных антикоагулянтов

Было много обсуждений о необходимости лабораторного мониторинга ОАК, однако это не получило широкого распространения [18]. Как указывается в современных клинических рекомендациях, в острых ситуациях, таких как крупное кровотечение или тромбоэмболия во время терапии ОАК или перед проведением тромболизиса, возникает необходимость в определении количества ОАК в плазме крови или проведение экс-пресс-анализа мочи [19], а МНО по-прежнему является бесспорным маркером эффективности и безопасности АВК в условиях неотложной помощи.

Изначально предполагалось, что ОАК будут значительно безопаснее, что обусловлено уменьшением количества внутричерепных кровоизлияний. Подразумевался вывод о том, что при отсутствии частых осложнений, связанных с кровотечениями, угрожающими жизни, не понадобятся реверсивные препараты, что является досадным заблуждением. Положительным исключением стала компания Бохрингер, которая вскоре после введения дабигатрана решила также разработать специфический реверсивный препарат: фрагмент моноклонального антитела идаруцизумаб, который является быстродействующим реверсивным препаратом и не обладает прокоагулянтными свойствами [20]. Компании, производящие ингибиторы фактора Ха, решили не инвестировать в разработку реверсивных препаратов, что может быть понятно с точки зрения их краткосрочных финансовых перспектив, но не с точки зрения здравоохранения, когда множество пациентов ежедневно принимают дозу потенциально опасного ингибитора фактора Ха без надлежащего антидота. Идея о том, что в случае сильного кровотечения будет достаточно концентрата протромбина, была опровергнута недавними результатами исследования Annexa-I, которые показали превосходный гемостатический эффект средства для устранения внутричерепных кровотечений андексанета по сравнению с концентратом протромбинового комплекса [21]. Тот факт, что до сих пор ведутся споры о стоимости и побочных эффектах андексанета, актуален, но тот факт, что это обсуждение происходит в то время, когда у большинства ОАК уже закончились патенты, иллюстрирует упущение этого вопроса при разработке специфических ингибиторов фактора Ха.

Антикоагулянтная терапия ОАК у пациентов старческого возраста

За исключением острых ситуаций, таких как большое кровотечение, необходимо дальнейшее обсуждение и изучение вопроса о применении ОАК у ослабленных пациентов старческого возраста, поскольку число пациентов с ФП увеличивается. Известно, что референсные значения количества ОАК в плазме крови могут отличаться [22–24]. Важно отметить, что именно избыточные количества в плазме крови связаны с повышенным риском кровотечения [25; 26]. Особое внимание надо уделять правильному дозированию препаратов, наличию почечной недостаточности, а также старческому возрасту и небольшой массе пациента. Во всех этих ситуациях при проведении анализа крови можно оценить является ли используемый ОАК правильным выбором, следует ли заменить его другим или скорректировать дозу в пределах референсных значений. Очевидно, что в клинических испытаниях необходимо рассмотреть потенциальную пользу лабораторного мониторинга ОАК для обеспечения долгосрочной безопасности особенно среди групп высокого риска.

АВК остаются хорошей альтернативой ОАК

Многие начинающие врачи практически не имеют опыта работы с АВК, поэтому, эта альтернатива ОАК практически никогда не рассматривается в клинической практике. Многие считают, что АВК старомодны, сложны в использовании и опасны. Тем не менее, показания для применения АВК остаются в силе, поскольку ОАК были менее эффективными у пациентов с механическими клапанами сердца, антифосфолипидным синдромом и ФП, ассоциированной со стенозом митрального клапана средней и тяжелой степени [27]. Более того, практическим преимуществом АВК является управляемое лечение,

которое при правильной организации обеспечивает индивидуальный подход, учитывающий все возможные факторы. Для пациентов с предполагаемой плохой приверженностью к лекарственным препаратам это также может быть преимуществом АВК перед ОАК. Недостатком АВК являются их свойства повышать кальциноз артерий и негативного влияния на функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью [28; 29]. Неожиданными преимуществами АВК могут быть повышенная выживаемость у пациентов с онкологическими заболеваниями (что связано с ингибированием специфических белков, таких как Gas-6) [30]. А также у пациентов с ФП, принимающих АВК фенпрокумон, было показано преимущество по выживаемости над большинством ОАК, кроме дабигатрана [31]. Это возможное преимущество, хотя и может быть обусловлено некоторыми ошибками в проведении исследования, проливает новый свет на этот старый класс препаратов и может обнадежить тех, кто опасается назначения АВК. В целом, не следует отказываться от АВК в качестве альтернативного лечения даже у ослабленных пожилых людей с ФП, при условии достижения оптимальных терапевтических доз. Предпочтение следует отдавать фенпрокумону, но, к сожалению, этот препарат доступен не во всех странах. Следует выполнить более крупное многоцентровое рандомизиован-ное исследование и мета-анализ для оценки преимуществ фенпрокумона по сравнению с ОАК [31].

Место для новых антикоагулянтов

Наконец, после первоначального энтузиазма по поводу ОАК, мы вступаем в период большей реалистичности в отношении ограничений безопасности ОАК и АВК, с сохраняющимся ежегодным риском больших кровотечений на уровне 2–3% и существенными различиями между отдельными пациентами, которые трудно предсказать при нынешних шкалах оценки рисков.

Фармацевтические компании надеются, что безопасность может быть повышена за счет использования ингибиторов фактора XIa. Это вытекает из данных наблюдений за пациентами с врожденным дефицитом фактора XI, показывающих, что он связан с низким риском спонтанного кровотечения, в отличие от других видов гемофилии. Также эпидемиологические, генетические и экспериментальные данные указывают на то, что фактор XI связан с ВТЭО и кардиоэмболическим инсультом [32–34].

Подавление гена фактора XI с помощью siRNA заметно снижает уровень фактора Xа в крови, а также приводит к существенному снижению частоты послеоперационных венозных тромбозов при эндопротезировании коленного сустава [35]. Сопоставимая эффективность была продемонстрирована при применении других подходов, включая моноклональные антитела и небольшую молекулу милвексана (ингибитор фактора XIa) [36]. На основании этого были разработаны исследования второй фазы с участием пациентов с ВТЭО, заболеваниями артерий, ФП, острым инсультом и острым коронарным синдром. Полученные данные свидетельствуют о снижении риска кровотечений по сравнению с апиксабаном и ривароксабаном [37–39].

Однако ни одно из этих исследований не дало четкого заключения об эффективности, которое, хотя и не было учтено во второй фазе, представляет большой интерес. Движимый оптимизмом, третий этап был начат исследованиях OCEANIC и LIBREXIA с участием асундексана и милвексана, соответственно [40; 41]. В то время как исследование LIBREXIA еще продолжается, исследование OCEANIC было остановлено после большого количества ишемических инсультов в группе асундексана. Таким образом, отрицательный результат этого исследования может привести к скептицизму в отношении концепции ингибирования фактора XIа в клинической практике.

Заключение

Хотя с практической точки зрения эффективность антикоагулянтной терапии заметно улучшилась, ее безопасность остается под вопросом, поскольку наблюдение за пациентами, получающими антикоагулянтную терапию, является недостаточным. Это, безусловно, касается людей старческого возраста с ФП, у которых антикоагулянтная терапия АВК может быть даже безопаснее, чем ОАК, при условии правильного ведения пациентов. Необходимо уделять внимание повышению качества лечения ОАК, что может потребовать периодической лабораторной оценки. При разработке новых антикоагулянтов, например ингибиторов фактора XIа, следует тщательно учитывать все возможные причины тромбоза, чтобы лучше подготовиться к исследованию и избежать серьезных неудач.