Пол-специфические особенности ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с формированием язвенной болезни у жителей Центрального Черноземья России
Автор: Рашина О.В., Чурносов М.И., Сорокина И.Н., Ефремова О.А., Батлуцкая И.В.
Журнал: Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины @cardiotomsk
Рубрика: Клинические исследования
Статья в выпуске: 1 т.39, 2024 года.
Бесплатный доступ
Введение. Язвенная болезнь (ЯБ) желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) – это хроническое рецидивирующее мультифакториальное заболевание, в этиопатогенез которого вносит значительный вклад наследственная предрасположенность. При данном заболевании развивается хронический воспалительный процесс, в котором принимают участие молекулы клеточной адгезии. Заболеваемость ЯБ зависит от пола: мужчины болеют в 2–7 раз чаще по сравнению с женщинами. Работы по анализу пол-специфических особенностей ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов ЯБ немногочисленны, поэтому необходимо дальнейшее изучение данного вопроса. Цель и масштаб исследования. Цель настоящей работы: изучение роли специально отобранных для исследования 9 полиморфных локусов (SNPs) генов-кандидатов ЯБ двух групп: первая – GWAS-значимые для ЯБ (rs2294008 PSCA, rs505922 ABO), вторая – гены молекул клеточной адгезии, патогенетически значимых для развития ЯБ (rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019), в формировании ЯБ у мужчин и женщин Центрального Черноземья России. Выборка состояла из 305 мужчин (188 – больные, 117 – контроль) и 441 женщины (211 – больные, 230 – контроль). Материал и методы. Регуляторный потенциал SNPs оценивался с помощью интернет-реcурсов (HaploReg v4.1, PolyPhen-2, GTEx Portal), анализ ассоциаций проводился методом логистической регрессии в рамках аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей. Результаты. Аллель Т rs2294008 гена PSCA в группе мужчин является протективным фактором в развитии ЯБ (OR = 0,39–0,64). У женщин данной закономерности не выявлено. Полиморфизм rs2294008 гена PSCA расположен в регионах гистоновых белков, маркирующих промоторы и энхансеры в слизистой оболочке желудка и пищевода, в области гиперчувствительности к ДНКазе в желудке, сайтах связывания с белком-регулятором POL2 и регуляторного мотива CTCF; влияет на экспрессию 10 генов, в т. ч. 4 (LY6K, LYNX1, PSCA, THEM6) в органе-мишени (желудок), альтернативный сплайсинг 3 генов, в т. ч. 2 генов (JRK, LYNX1) в тканях желудка и пищевода.
Язвенная болезнь, язвенная болезнь желудка, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, PSCA, полиморфные варианты, мужчины, женщины
Короткий адрес: https://sciup.org/149144775
IDR: 149144775 | DOI: 10.29001/2073-8552-2022-501
Текст научной статьи Пол-специфические особенности ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с формированием язвенной болезни у жителей Центрального Черноземья России
Существенная роль в этиопатогенезе ЯБ принадлежит наследственной предрасположенности, т. к. она определяет индивидуальные особенности как строения, так и функционирования пищеварительной, нервной, эндокринной, иммунной и других систем, тем самым повышая чувствительность организма к действию внешних факторов риска [3,4].
До настоящего времени полногеномный поиск ассоциаций с ЯБ (GWAS – genome-wide association studies [5]) осуществлен лишь двумя группами ученых [6,7]. В результате проведенных ими исследований установлена значимая связь с развитием ЯБ 10 локусов 8 генов: PSCA (rs2294008, rs2976388), АВО (rs505922, rs687621), MUC6 (rs78459074), FUT2 (rs681343), CCKBR (rs10500661), MUC1 (rs147048677), GAST (rs34074411), CDX2 (rs9581957), причем роль полиморфных вариантов rs2294008 и rs505922 была изучена в Японии только при развитии ЯБ ДПК. Также имеется ограниченное количество репликативных исследований, проведенных только для локусов rs2294008 и rs505922 [8-10]. В немногочисленных ассоциативных исследованиях широкого спектра генов-кандидатов ЯБ зачастую представлены неоднозначные и противоречивые результаты.
Молекулы клеточной адгезии (CAM) принимают активное участие в развитии хронического воспаления, активно развивающегося в том числе и при ЯБ. При воспалении действие белков адгезии – селектинов, экспрессируемых как на клетках эндотелия (E-endotelial-селектин, P-platelet-селектин), так и на самих лейкоцитах (L-leukocyte-селектин), приводит к активации эндотелия и снижению скорости движения лейкоцитов в кровеносных сосудах. Растворимая изоформа Р-селектина (sP-селектин) связывается с моноцитами и приводит к экспрессии на их поверхности тканевого фактора, являющегося индуктором свертывания крови. Молекулы клеточной адгезии иммуноглобулинового класса (ICAM – intracellular adhesion molecule), взаимодействуя с β 2 интегринами, способствуют прочному прикреплению лейкоцитов к эндотелию, а с помощью адгезивных молекул семейства иммуноглобулинов PECAM-1 (platelet-endotelial cell adhesion molecule) лейкоциты проходят через эндотелий сосудов к очагу воспалительной реакции [11].
Исходя из этих данных, изучение генетических детерминант CAM во взаимосвязи с ЯБ представляет значительный интерес. Результаты полногеномных исследований свидетельствуют о вовлеченности более 20 SNPs в формирование уровня молекул клеточной адгезии. Во многих работах отмечена значимая связь полиморфизма гена ABO (rs579459, rs8176719, rs651007, 8176746, rs2519093, rs649129, rs507666) с уровнем селектинов и других молекул адгезии в плазме крови [12-16]. Также давно известна связь О(I) группы крови по системе АВО с повышенным риском развития ЯБ, однако генетические исследования, лежащие в основе данной закономерности, не проводились. Следовательно, можно предположить возможную связь между полиморфными вариантами, детерминирующими уровень молекул клеточной адгезии и в том числе расположенными в регионе гена АВО, c риском развития ЯБ. Также необходимо проведение репликативных исследований GWAS-значимых для ЯБ полиморфных локусов в различных популяциях России, так как до настоящего времени эти исследования не проводились. В связи с тем, что ЯБ поражает мужчин в 2–7 раз чаще по сравнению с женщинами [2], а работы по анализу пол-специфических особенностей ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов ЯБ немногочисленны, необходимо дальнейшее изучение данного вопроса.
Цель исследования: изучить роль специально отобранных для исследования 9 полиморфных локусов генов-кандидатов ЯБ двух групп: первая – GWAS-значимые для язвенной болезни (ЯБ) (rs2294008 гена PSCA , rs505922 гена ABO ), вторая – гены молекул клеточной адгезии, патогенетически значимых для развития ЯБ (rs6136 гена SELP , rs8176720, rs2519093, rs507666 гена ABO , rs651007, rs579459, rs649129 гена ABO/RF00019 ), в формировании ЯБ у мужчин и женщин Центрального Черноземья России.
Материал и методы
Для настоящего исследования были отобраны 746 неродственных индивидуумов русской национальности, являющихся коренными жителями Центрального Черноземья РФ. Обследованы 305 мужчин (40,88%) и 441 женщина (59,12%). Среди мужчин контрольная группа состояла из 117 человек
(38,36%, средний возраст - 48,64 ± 13,52 лет), группа больных – 188 человек (61,64%, средний возраст - 48,24 ± 13,63 лет), из которых ЯБЖ имели 68 больных, а ЯБ ДПК – 120. Среди женщин группу контроля составили 230 индивидуумов (52,15%, средний возраст - 49,23 ± 12,75 лет), группу больных – 211 пациенток (47,85%, средний возраст - 49,04 ± 12,53 лет), из которых 149 больных ЯБЖ и 62 больных ЯБ ДПК.
Участникам проводилось клинико-лабораторное и инструментальное обследование (эзофагогастродуоденоскопия с биопсией) на базе гастроэнтерологического отделения ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» после добровольного информированного согласия на включение их в исследование.
Все 9 выбранных для анализа полиморфных вариантов имели выраженный регуляторный потенциал, который оценивался с помощью различных онлайн-баз данных: HaploReg v4.1 (регуляторный потенциал, , GTEx Portal (связь с экспрессией и альтернативным сплайсингом генов в 54 тканях организма, , PolyPhen-2 (оценка предикторного потенциала несинонимичной замены, . Основанием для выбора локусов rs2294008 гена PSCA и rs505922 гена ABO послужили данные полногеномного исследования [4], а полиморфизмов rs6136 гена SELP, rs8176720, rs2519093, rs507666 гена ABО, rs651007, rs579459, rs649129 гена ABO/RF00019 - их связь с уровнем молекул клеточной адгезии в сыворотке крови, по данным GWAS [12-16].
Генотипирование образцов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) было проведено на термоциклере CFX-96 (Bio-Rad), использовались наборы реагентов, подготовленные ООО «ТестГен» (Ульяновск, Россия). В результате популяционно-генетического исследования выбранных SNPs определено соответствие эмпирического распределения генотипов теоретически ожидаемому, согласно закону Харди – Вайнберга, а также рассчитаны частоты минорных аллелей (больше 5%).
Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов ЯБ методом логистической регрессии в рамках аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей был проведен при помощи программного обеспечения gPLINK v2.050 . Характер ассоциаций оценивался с помощью отношения шансов (OR – odds ratio), а также его 95% доверительного интервала (95% CI). При OR > 1 полиморфный вариант определялся как фактор риска развития ЯБ, при OR < 1 – как протективный фактор.
Также был проведен адаптивный пермутационный тест. Достоверными считались результаты при pperm < 0,05. Оценка мощности обнаруженных ассоциаций проведена с помощью программы Quanto (v1.2.4) .
Результаты и обсуждение
При популяционно-генетическом исследовании SNPs генов-кандидатов ЯБ у женщин и мужчин выполняется равновесие Харди – Вайнберга ( p > 0,05) как среди больных, так и в контрольной группе, а частота минорных аллелей по всем изучаемым полиморфным вариантам была больше 5% (таблица 1).
В ходе настоящего исследования выявлены пол-специфические особенности ассоциаций полиморфизма генов-кандидатов с развитием ЯБ у жителей Центрального Черноземья России. В группе мужчин полиморфный локус rs2294008 гена PSCA ассоциирован с ЯБ, причем аллель Т имеет протективную направленность в отношении заболевания согласно аддитивной (OR = 0,64; 95% CI 0,45–0,89; p = 0,009; p perm = 0,010; N perm = 1952; мощность ассоциации = 75,25%) и доминантной моделей (OR = 0,39; 95% CI 0,22–0,69; p = 0,001; p perm = 0,001; N perm = 19080; мощность ассоциации = 96,12%). При обследовании женщин данной закономерности не выявлено (таблица 2).
Следует отметить, что наши данные согласуются как с результатами ранее выполненного в японской популяции полногеномного исследования и установившего рисковое значение аллеля С rs2294008 для ЯБ ДПК (OR = 1,84;
p = 3,92 x 10 " 33) [4], так и с другими репликативными исследованиями, проведенными по этому локусу среди населения Японии для ЯБЖ (аллель С, OR = 1,13; p = 5,85 x 10 7 ) [6] и ЯБ ДПК (аллель С, OR = 1,34; p = 2,28 x 10-6) [8], а также среди жителей Испании для ЯБ ДПК (аллель Т, OR = 0,52; p = 0,005) [7]. При этом следует подчеркнуть, что вышеперечисленные исследования проводились без деления обследуемых лиц по полу.
Таблица 1. Частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных язвенной болезнью и индивидуумов контрольной группы среди женщин и мужчин
Table 1. Frequencies of alleles and genotypes of polymorphic variants of candidate genes in patients with peptic ulcer disease and control group individuals among women and men
|
SNP, ген SNP, gene |
Генотип, минорный аллель, соответствие HWE Genotype, minor allele, HWE compliance |
Женщины ( n = 441) Women ( n = 441) |
Мужчины ( n = 305) Men ( n = 305) |
||
|
Контроль ( n = 230) Control ( n = 230) % ( n ) |
Больные ( n = 211) Patients ( n = 211) % ( n ) |
Контроль ( n = 117) Control ( n = 117) % ( n ) |
Больные ( n = 188) Patients ( n = 188) % ( n ) |
||
|
rs6136 SELP |
AA |
84,35 (194) |
80,09 (165) |
81,90 (95) |
81,52 (150) |
|
AC |
14,78 (34) |
18,45 (38) |
16,38 (19) |
16,85 (31) |
|
|
CC |
0,87 (2) |
1,46 (3) |
1,72 (2) |
1,63 (3) |
|
|
C |
0,08 |
0,11 |
0,10 |
0,10 |
|
|
Р hwe |
0,66 |
0,71 |
0,30 |
0,40 |
|
|
rs2294008 PSCA |
CC |
23,04 (53) |
28,44 (60) |
17,09 (20) |
33,51 (63) |
|
CT |
49,57 (114) |
49,76 (105) |
56,41 (66) |
43,62 (82) |
|
|
TT |
27,39 (63) |
21,80 (46) |
26,50 (31) |
22,87 (43) |
|
|
T |
0,52 |
0,47 |
0,55 |
0,45 |
|
|
Р hwe |
0,90 |
1,00 |
0,19 |
0,11 |
|
|
rs8176720 ABO |
TT |
37,50 (84) |
38,12 (77) |
35,96 (41) |
43,02 (77) |
|
TC |
50,00 (112) |
42,08 (85) |
52,64 (60) |
44,13 (79) |
|
|
CC |
12,50 (28) |
19,80 (40) |
11,40 (13) |
12,85 (23) |
|
|
C |
0,38 |
0,41 |
0,38 |
0,35 |
|
|
Р hwe |
0,39 |
0,08 |
0,24 |
0,74 |
|
|
rs2519093 ABO |
CC |
63,60 (145) |
69,42 (143) |
68,70 (79) |
68,85 (126) |
|
CT |
32,02 (73) |
28,15 (58) |
26,95 (31) |
26,78 (49) |
|
|
TT |
4,38 (10) |
2,43 (5) |
4,35 (5) |
4,37 (8) |
|
|
T |
0,20 |
0,17 |
0,18 |
0,18 |
|
|
Р hwe |
0,84 |
1,00 |
0,35 |
0,31 |
|
|
SNP, ген SNP, gene |
Генотип, минорный аллель, соответствие HWE Genotype, minor allele, HWE compliance |
Женщины ( n = 441) Women ( n = 441) |
Мужчины ( n = 305) Men ( n = 305) |
||
|
Контроль ( n = 230) Control ( n = 230) % ( n ) |
Больные ( n = 211) Patients ( n = 211) % ( n ) |
Контроль ( n = 117) Control ( n = 117) % ( n ) |
Больные ( n = 188) Patients ( n = 188) % ( n ) |
||
|
rs505922 ABO |
TT |
33,93 (76) |
41,79 (84) |
41,82 (46) |
36,87 (66) |
|
TC |
50,45 (113) |
43,28 (87) |
49,09 (54) |
50,28 (90) |
|
|
CC |
15,62 (35) |
14,93 (30) |
9,09 (10) |
12,85 (23) |
|
|
C |
0,41 |
0,37 |
0,34 |
0,38 |
|
|
Р hwe |
0,58 |
0,36 |
0,39 |
0,43 |
|
|
rs507666 ABO |
CC |
87,33 (193) |
88,44 (176) |
94,64 (106) |
91,62 (164) |
|
CT |
12,22 (27) |
11,06 (22) |
4,46 (5) |
7,26 (13) |
|
|
TT |
0,45 (1) |
0,50 (1) |
0,90 (1) |
1,12 (2) |
|
|
T |
0,07 |
0,06 |
0,03 |
0,05 |
|
|
Р hwe |
1,00 |
0,52 |
0,09 |
0,05 |
|
|
rs651007 ABO |
CC |
59,29 (134) |
62,44 (128) |
64,35 (74) |
64,84 (118) |
|
CT |
34,07 (77) |
34,15 (70) |
30,43 (35) |
30,22 (55) |
|
|
TT |
6,64 (15) |
3,41 (7) |
5,22 (6) |
4,94 (9) |
|
|
T |
0,24 |
0,21 |
0,20 |
0,20 |
|
|
Р hwe |
0,36 |
0,67 |
0,56 |
0,49 |
|
|
rs579459 ABO |
TT |
59,56 (134) |
64,39 (132) |
61,74 (71) |
63,74 (116) |
|
TC |
35,11 (79) |
32,68 (67) |
33,91 (39) |
32,42 (59) |
|
|
CC |
5,33 (12) |
2,93 (6) |
4,35 (5) |
3,84 (7) |
|
|
C |
0,23 |
0,19 |
0,21 |
0,20 |
|
|
Р hwe |
1,00 |
0,65 |
1,00 |
1,00 |
|
|
rs649129 ABO |
CC |
59,39 (136) |
64,53 (131) |
62,28 (71) |
65,19 (118) |
|
CT |
34,06 (78) |
33,00 (67) |
33,33 (38) |
30,39 (55) |
|
|
TT |
6,55 (15) |
2,47 (5) |
4,39 (5) |
4,42 (8) |
|
|
T |
0,24 |
0,19 |
0,21 |
0,20 |
|
|
Р hwe |
0,46 |
0,37 |
1,00 |
0,64 |
|
Примечание: SNP – специально отобранные для исследования полиморфные локусы генов-кандидатов язвенной болезни, n – количество индивидуумов (больные и контрольная группа суммарно), включенных в анализ ассоциаций, HWE – равновесие Харди – Вайнберга, Р hwe - уровень значимости для соответствия равновесию Харди – Вайнберга.
Note: SNP – candidate genes of peptic ulcer disease specially selected for the study of polymorphic loci, n is the number of individuals (patients and control group in total) included in the association analysis, HWE – Hardy – Weinberg equilibration, Р hwe – level of statistical significance of Hardy – Weinberg equilibration.
Table 2. Associations of alleles of polymorphic variants of candidate genes with peptic ulcer disease in women and men
(additive, dominant, recessive genetic models)
|
Хр Chr |
SNP |
Ген Gene |
MAF |
n |
Аддитивная модель Additive model |
Доминантная модель Dominant model |
Рецессивная модель Recessive model |
|||||||||
|
OR |
95% CI |
p |
OR |
95% CI |
p |
OR |
95% CI |
p |
||||||||
|
L95 |
U95 |
L95 |
U95 |
L95 |
U95 |
|||||||||||
|
Женщины Women |
||||||||||||||||
|
1 |
rs6136 |
SELP |
С |
436 |
1,31 |
0,83 |
2,06 |
0,248 |
1,34 |
0,82 |
2,20 |
0,249 |
1,49 |
0,24 |
9,26 |
0,671 |
|
8 |
rs2294008 |
PSCA |
T |
441 |
0,79 |
0,61 |
1,04 |
0,089 |
0,75 |
0,49 |
1,16 |
0,200 |
0,71 |
0,46 |
1,11 |
0,132 |
|
9 |
rs8176720 |
ABO |
C |
426 |
1,13 |
0,86 |
1,48 |
0,401 |
0,95 |
0,64 |
1,41 |
0,807 |
1,68 |
0,99 |
2,84 |
0,055 |
|
9 |
rs2519093 |
ABO |
T |
434 |
0,79 |
0,56 |
1,13 |
0,197 |
0,80 |
0,53 |
1,20 |
0,270 |
0,57 |
0,19 |
1,69 |
0,308 |
|
9 |
rs505922 |
ABO |
C |
425 |
0,85 |
0,65 |
1,13 |
0,269 |
0,74 |
0,49 |
1,09 |
0,129 |
0,98 |
0,57 |
1,67 |
0,941 |
|
9 |
rs507666 |
ABO |
T |
420 |
0,96 |
0,55 |
1,68 |
0,876 |
0,95 |
0,52 |
1,72 |
0,867 |
1,02 |
0,06 |
16,43 |
0,99 |
|
9 |
rs651007 |
ABO |
T |
431 |
0,85 |
0,62 |
1,18 |
0,342 |
0,90 |
0,61 |
1,34 |
0,614 |
0,52 |
0,21 |
1,30 |
0,160 |
|
9 |
rs579459 |
ABO |
C |
430 |
0,82 |
0,59 |
1,15 |
0,251 |
0,84 |
0,56 |
1,25 |
0,383 |
0,56 |
0,20 |
1,51 |
0,250 |
|
9 |
rs649129 |
ABO |
T |
432 |
0,77 |
0,56 |
1,08 |
0,131 |
0,83 |
0,56 |
1,23 |
0,349 |
0,34 |
0,13 |
1,01 |
0,052 |
|
Мужчины Men |
||||||||||||||||
|
1 |
rs6136 |
SELP |
С |
300 |
1,04 |
0,60 |
1,78 |
0,902 |
1,05 |
0,57 |
1,94 |
0,876 |
0,95 |
0,15 |
6,08 |
0,959 |
|
8 |
rs2294008 |
PSCA |
T |
305 |
0,64 |
0,45 |
0,89 |
0,009 |
0,39 |
0,22 |
0,69 |
0,001 |
0,75 |
0,44 |
1,03 |
0,308 |
|
9 |
rs8176720 |
ABO |
C |
293 |
0,88 |
0,61 |
1,25 |
0,468 |
0,73 |
0,44 |
1,19 |
0,205 |
1,67 |
0,56 |
2,43 |
0,682 |
|
9 |
rs2519093 |
ABO |
T |
298 |
1,06 |
0,69 |
1,62 |
0,789 |
1,09 |
0,65 |
1,82 |
0,755 |
1,02 |
0,31 |
3,27 |
0,980 |
|
9 |
rs505922 |
ABO |
C |
289 |
1,29 |
0,88 |
1,89 |
0,186 |
1,34 |
0,81 |
2,21 |
0,255 |
1,49 |
0,67 |
3,31 |
0,333 |
|
9 |
rs507666 |
ABO |
T |
291 |
1,53 |
0,66 |
3,53 |
0,319 |
1,73 |
0,64 |
4,69 |
0,278 |
1,46 |
0,13 |
17,08 |
0,763 |
|
9 |
rs651007 |
ABO |
T |
297 |
0,99 |
0,66 |
1,49 |
0,97 |
1,03 |
0,62 |
1,69 |
0,919 |
0,83 |
0,28 |
2,47 |
0,733 |
|
9 |
rs579459 |
ABO |
C |
297 |
0,95 |
0,63 |
1,45 |
0,815 |
0,97 |
0,60 |
1,59 |
0,917 |
0,77 |
0,23 |
2,58 |
0,671 |
|
9 |
rs649129 |
ABO |
T |
295 |
0,96 |
0,63 |
1,45 |
0,843 |
0,95 |
0,58 |
1,56 |
0,827 |
0,98 |
0,30 |
3,16 |
0,969 |
Примечание: Хр – хромосома; MAF – минорный аллель, OR – отношение шансов; 95% CI – 95% доверительный интервал, L95 – нижняя граница 95% доверительного интервала, U95 – верхняя граница 95% доверительного интервала, p – уровень статистической значимости. Жирным шрифтом выделены статистически значимые результаты с учетом адаптивного пермутационного теста. n – количество индивидуумов (больные и контрольная группа суммарно), включенных в анализ ассоциаций. Note: Chr – chromosome, MAF – minor allele; OR – odds ratio, 95% CI – 95% confidence interval, L95 – lower bound of 95% confidence interval; U95 – upper bound of 95% confidence interval, p – level of statistical significance. Statistically significant results are highlighted in bold, taking into account the adaptive permutation test. n is the number of individuals (patients and control group in total) included in the association analysis
Гены LY6K, SLURP1, LYPD2 также вовлечены в клеточную пролиферацию, LYNX1, LY6D, SLURP1, LYPD2 действуют как модуляторы активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, чем можно объяснить их роль в патогенезе ЯБ [19]. Гены PSCA, LY6K, LYPD2, LY6D участвуют в посттрансляционной модификации гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных (GPI) белков, которые играют роль в различных биологических процессах, в том числе в клеточной адгезии и работе иммунной системы [20], что также имеет значение в патогенезе ЯБ.
Выводы
Список литературы Пол-специфические особенности ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с формированием язвенной болезни у жителей Центрального Черноземья России
- Kolotilova M.L., Ivanov L.N. Neurogenic-genetic theory of the etiology and pathogenesis of peptic ulcer disease. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014;7-8:10-16. (In Russ.). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/neyrogenno-geneticheskaya-teoriya-etiologii-i-patogeneza-yazvennoy-bolezni (6.12.2022). DOI: 10.15690/vramn.v69i7-8.1104 EDN: SNHXYT
- Ivashkin V.T., Maev I.V., Tsar'kov P.V., Korolev M.P., Andreev D.N., Baranskaya E.K. et al. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer in Adults (Clinical Guidelines of the Russian Gastroenterological Association, Russian Society of Colorectal Surgeons and the Russian Endoscopic Society). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(1):49-70. (In Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70 EDN: IMFOZP
- Rashina O.V., Churnosov M.I. Multi-Factor etiopathogenesis of gastric and duodenal peptic ulcer disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;(8):154-159. (In Russ.). DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-192-8-154-159 EDN: LOSKNO
- Minyaylo O.N. Allele distribution and haploblock structure of matrix metalloproteinase gene polymorphism in patients with H. pylori-negative gastric ulcer and duodenal ulcer. Research Results in Biomedicine. 2020;6(4):488-502. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5 EDN: JAODCZ
- Polonikov A.V, Klyosova E.Yu, Azarova I.E. Bioinformatic tools and internet resources for functional annotation of polymorphic loci detected by genome wide association studies of multifactorial diseases (review). Research Results in Biomedicine. 2021;7(1):15-31. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2 EDN: NUUDXG
