Полезная сераорганическая химия

Серосодержащие соединения содержатся практически во всех организмах: растениях, животных, микроорганизмах. В органических соединениях атом серы может быть в нескольких валентных состояниях: сульфидном, сульфоксидном, сульфон-ном, сульфониевом. Сульфидная сера в живой природе образует три основные группы соединений: меркаптаны, сульфиды и полисульфиды. Меркаптаны немногочисленны, однако занимают главенствующее положение во всех живых организмах: например, аминокислота цистеин (рис.1а), кофермент А, кофермент М. 8-меркаптоментан содержится в грейпфруте (рис.1б). 2-фурфурилтиол, содержащийся в кофе, придает ему запах (рис.1в). Сульфиды – наиболее распространенные природ- ные соединения. Во всех живых организмах находится аминокислота метионин. S-метилметионин (рис. 1г) содержится во многих овощах: в листьях кочанной капусты, в кольраби, сельдерее, томатах. В настоящее время в Японии и России он исследуется в связи с широким спектром его медицинских свойств [1]. S-аденозил-L-метионин – кофермент, участвующий в реакциях биосинтеза, связанных с переносом метильной группы. Следует отметить, что природный изомер представлен только (-)-изоме-ром. Второй изомер, полученный синтетически, не обладает ферментативной активностью.

В чесноке содержится диаллилсульфид (рис.2а) с антиканцерогенной активностью (показана его способность к понижению уровня каталазы в

SH

H

O

H 2 N

OH

а

NH 3

O    CH2SH   Xэ   S        COOэ вг

Рис. 1.

тканях печени). Циклические сульфиды в природе нильных групп

ные функциональные серосодержащие соединения, такие как антибиотик спарсомицин (рис. 4б) или ядовитая лентиловая кислота (рис. 4в) [5].

Природные сульфоксиды участвуют в биологически важных трансформациях, поэтому изучение этих процессов может привести к новым интересным результатам. Так, на основании легкости протекания 1,7-миграции сульфи-по полиеновой системе высказано

представлены как насыщенными, так и ароматическими системами, например витамины-коферменты

биотин (рис.2б) и тиамин (рис.2в) и др.

предположение о роли такого процесса в биологической дезактивации ( SR - и SS )-лейкотриенов (схе-

ма 1) [6] .

O

Рис. 2.

Приводятся данные о легком окислении метиониновых звеньев пептидов и белков с образованием сульфи-

аб

Сульфоксиды содержатся в таких растениях, как лук, чеснок, горчица, редис. В частности, из репчатого лука выделены (+)-S-метил- L -цистеин-сульфоксид (рис. 3а), (+)-S-пропил- L -цистеинсуль-фоксид (рис. 3б), из чеснока – S-аллил- L -цистеин-сульфоксид (рис. 3в) [2]. По-видимому, они обра-

зуются в результате окисления содержащихся в

в               нильных группи ровок как in vitrо, так и in vivo, а также о сравнительно медленной регенерации неокисленной серы [4,7]. Накопление сульфинильных группировок блокирует ряд биологически важных процессов. Это наблюдается при старении организма или развитии некоторых заболеваний.

Сульфоксиды в оптически активной форме

растениях сульфидов. Показано, что при действии ферментов типа аллиназы (содержащихся в природных препаратах), 2-пропенилсульфоксид (производное (+)-( S )-цистеин-сульфоксида) превращается в айоен, ответственный за антитромбозное действие чесночных экстрактов [3]. Полагают, что выделенные из лука цвибелины образуются в его соке из 1-пропенилцистеинсульфоксида по сходно-

выделены из некоторых природных источников.

му механизму [4].

Так, редко встречающееся растение Dipthychjcarpus strictus (двоякоплодник прямой) продуцирует 10 алкалоидов с хиральньным атомом серы в метилсульфинильном фрагменте [8,9]. Аналогичную хиральную сульфоксидную группу содержит поли-функциональный антибиотик спарсомицин – продукт жизнедеятельности стрептомицетов Strepto-myces sparsogenes [10].

\ HSO

H 2 N   COOH

а

Pr

HSO

H 2 N   COOH

б

Allyl

HSO

H 2 N   COOH

в

Многообразны по своей структуре и распространению в природе и биологической активности ди- и полисульфиды: аминокислота цистин (рис 5а), липоевая кислота (кофермент) (рис.5б), антибиотик эсперамицин А (рис.5в), диаллилдисульфид (рис.5г), выделенный из чеснока, лентионин – главный одорант съедобных грибов Shiitake Lentinus edodes , издавна культивируемый в Японии (рис.5д) [1]. Ва-рацины из дальневосточной асцидии Polycitor sp.

Диметилсульфон (рис. 4а) и другие сульфоны были выделены из морских организмов. В различных грибковых штаммах содержатся более слож-

тормозят деление опухолевых клеток, причем наиболее перспективным в этом отношении является варацин С (рис. 5д), превосходящий в 100 раз по своему цитотоксическому эффекту применяемые в медицине противоопухолевые препараты [11].

Одним из основных источников сераорганических соединений является нефть. Сера является важнейшим из гетероэлементов, присутствующих в

нефтях, концентрация ее изменяется от сотых долей до 6-8%, в редких случаях достигая 9,6%, а иногда даже 14% [12, 13]. Основная часть серы в

Схема 1.

н

CH3SCH2—c—NH--

О соон

HOOC

S - S

NH 2

H

H COOH

H₂N а

Рис. 5.

нефти представлена в виде ее сераорганических соединений: меркаптанов (RSH), сульфидов (RSR'), дисульфидов (RSSR'), циклических сульфидов (C n H 2n S). Доля сернистых и высокосернистых нефтей России в общем балансе добычи составляет две трети. Кроме того, сернистые соединения, присутствующие в нефтепродуктах, резко ухудшают эксплуатационные качества топлив и масел, вызывают коррозию аппаратуры, снижают активность антидетонаторов и антиокислительную стабильность топлива, повышают склонность к смолообразованию крекинг-бензинов. Между тем органические соединения серы можно извлечь из нефтепродуктов в виде концентратов, а также нефтяных сульфоксидов и сульфонов и использовать в различных отраслях народного хозяйства. Сульфоксиды являются высокоэффективными экстрагентами солей металлов, органических и неорганических кислот, фенолов, флотореагентами полиметаллических руд, пластификаторами полимерных материалов [12,14]. Технические смеси, главным образом циклоалифатические сульфоксиды, получаемые окислением высокосернистых нефтей, могут быть использованы в качестве дешевого экстрагента в гидрометаллургии для выделения солей благородных металлов [15]. Сульфоны являются препаратами для лечения грибковых заболеваний животных, а также используются как высокоэффективные репелленты. Среди сульфонов наиболее широкое применение находит сульфолан, получаемый в промышленном масштабе каталитическим дегидрированием 2,5-дигидротиофендиоксида (сульфолена-3). Сульфолан – прекрасный избирательный растворитель и экстрагент, позволяющий извлекать ароматические соединения из нефтяных фракций, производить очистку промышленных газов и др. Смеси нефтяных сульфонов предложено использовать в качестве гербицида ряда культур, репеллентов для защиты крупного рогатого скота от сосущих насекомых [4].

Широкое развитие получают исследования, посвященные серосодержащим модификациям для разработки лекарственных препаратов. При наличии биологически активного сульфида (например, цефалоспорина) или сульфона (различные сульфонамиды) предпринимаются попытки получения соединений с сульфоксидной функцией. При этом отмечается существенное изменение активности веществ в лучшую сторону. Например, при сравнении биологической активности сульфидов, сульфонов и сульфоксидов, цефалоспоринов третьего поколения установлено, что биоактивность сульфоксида выше прочих в несколько раз [17]. Синтезированные или выделенные из природного сырья сульфоксиды обладают ценными практическими свойствами. Они способны выступать в роли антиоксидантов и антидепрессантов [18], являются эффективными препаратами при лечении язвенной болезни [19], ингибиторами индуцированного тромбином биосинтеза [20]. Исследователи связывают повышение биологической активности в сульфоксидах с увеличением мембранотропных свойств молекулы. Кроме того, во многих случаях подчеркивается чрезвычайно большая гидрофильность молекулы сульфоксида при сохранении высокой липофильности [21]. Это качество крайне ценно, так как решает проблему поиска нетоксичного растворителя при биоиспытаниях и внедрении в медицинскую практику.

Успешно осуществлено селективное окисление сульфида (схема 2) с помощью штамма С. ech-inulata МК40 в присутствии глюкозы в соответствующий ( S )-сульфоксид с высоким химическим вы-ходом(92%) и ее >99 %, без образования побочных продуктов. Полученная в препаративных количествах натриевая соль 2-{[4-(3-метоксипропилок-си)-3-метилпиридил-2-ил]метилсульфинил}-1Н-бен-зимидазола составляет активное начало фармакологического противоязвенного препарата рабепра-зола [22] (схема 2).

Препаративный интерес представляет реакция окисления сульфидов (рис. 6) культурой Fusarium oxysporum СВS 24801 с целью получения хиральных винильных сульфоксидов, проявляющих антигипоксическую активность [23].

Холландом с соавторами [24] установлено, что такие штаммы, как В.Bassiana АТСС 7159 и B. Cale-donica АТСС 64970 осуществляют селективное прев-

f-BuOOH, DET

Ti(/-OPr)4

Схема 2.

R —o l-l P —Г' l-l 1-идП5, К₂-Ь₆П5

R^CeHs Р2=3/-пиридил

R^CeHs Р2=4/-пиридил

Рис.6.

ращение сульфида 7а (рис. 7) в соответствующий ( S S )-сульфоксид 7б (химический выход >90%, >95% ее ). В результате химического гидролиза хирального сульфоксида 7б был синтезирован хондрин 7в – практически значимое соединение, являющееся предшественником душистых веществ лука и продуцируемое красной водорослью Chondria crassi-caulis [24].

Рис. 7.

Одной из ключевых стадий в синтезе нестероидного жаропонижающего препарата сулиндак 8в (рис.8) стало асимметрическое окисление сульфида 8а в сульфоксид 8б [25]. Сулиндак 8в – эффективный препарат, главным образом, используемый тивоязвенной активностью, было получено с выходом 77% (95% ее) в промышленных масштабах окислением соответствующего сульфида гидроперекисью кумола в присутствии Ti(i-OPr)4, (-)-DET, молекулярных сит (4Ǻ) и N,N-диизопропилэтилами-на [50,127]. Коммерциализирован как LosecTM, он является всемирным препаратом в продаже с 1997 г., хотя препарат в течение долгого времени был продаваем как рацемат. В настоящее время доступен (S)-энантиомер омепразола – эзомепразол, в продаже под названием NexiumTM. В 2003 г. NexiumTM был седьмым, наиболее востребованным по продаже препаратом [25, 28].

В лаборатории химии окислительных процессов Института химии Коми НЦ УрО РАН разработаны методы асимметрического окисления азотсодержащих полифунциональных сульфидов (рис. 10). Получены энантиомерно обогащенные сульфоксиды с энантиомерным избытком до 97%. Синтезированные соединения переданы для испытаний на противовоспалительную и противовирусную активность. Осуществлен синтез новых терпеновых тиоланов и проведено их асимметрическое окисление [48-51] (рис. 1112). Некоторые полученные впервые сульфинил- и сульфонилпроизводные терпеновых тиоланов продемонстрировали противогрибковую активность.

В Институте химии Коми НЦ УрО РАН разработан новый метод селективного окисления сульфидов в сульфоксиды диоксидом хлора (рис. 13).

в лечении ревматического артрита, артрозов, острого подагрического артрита. За прошлые десять лет применение сулинда-ка 8в в лечении рака стала областью большого интереса. До настоящего времени сулиндак 8в использовался терапевтически как рацемическая смесь. Первый асимметрический синтез энан-тиочистого сулиндака 8в был описан Р.Магьюре [26].

Сульфоксид 9а (рис. 9), апробированный в качестве лекарственного средства против шизофрении, был синтезирован асимметрическим окислением соответствующего сульфида с 93% ее и образованием менее чем 1% сульфона [25]. Позднее он был назван как препарат ZD3638 – энантиомерно чистый сульфоксид 9а S конфигурации, антипсихотический агент [26].

Соединение 9б, получившее название «омепразол» и обладающее выдающейся про-

Рис. 8.

N

N

S

N

Реагент Шарплесса

N   SO

97-98% ee

N

N

N

S

Реагент Шарплесса

N

S

W

O

97-98% ee

N

N

S

Реагент Шарплесса

S \\

O

97-98% ee

NN

NN

Ph

NS

Реагент Шарплесса

Ph

N

S

Ph

Ph

O

80% ee

Рис. 10.

субстрат:окислитель '       1:1,1:2

смесь стереоизомеров

субстрат: окислитель '         1:4

Рис.

О

Рис. 12.

Для проведения реакции окисления сульфидов, меркаптанов, дисульфидов предлагается использовать диоксид хлора (ClO 2 ). Нами установлено, что ClO 2 является хемосе-лективным окислителем, позволяющий получить сульфоксиды с высоким выходом (9599%) [35-36, 43-47].

Нами предложена новая реакция получения сульфонилхлори-дов взаимодействием меркаптанов и дисульфидов с диоксидом хлора (рис. 14) [41].

Одним из источников сераорганичес-ких соединений является сульфатный скипидар – побочный продукт сульфатно-целлю-лозного производства. Сульфатный скипидар содержит легкокипя-щие имеющие неприятный запах сернистые соединения – ме-тилмеркаптан, диме-тилсульфид и диметилдисульфид. Соединения серы придают скипидару неприятный запах, снижают его ценность; их присутствие является основной причиной того, что сульфатный скипидар в сыром виде не применяется в промышленности без дополнительной очистки [29,

30]. В то же время, смесь сернистых соединений сульфатного скипидара применяется для получения одоранта сульфана – одоранта природного и сжиженного газа (добавляют в природный газ для придания ему характерного предупреждающего запаха). В результате окисления диметилсульфида получают диметилсульфоксид, являющийся универсальным растворителем, экстрагентом ароматических углеводородов из нефтепродуктов, лекарственного препарата «димексид» с широким спектром физиологического действия [31] .

В Институте химии Коми НЦ УрО РАН разработана технология комплексной переработки сульфатного скипидара, включающая его очистку от сернистых соеди-

O

ClO               ClO

R 1 S R 2       ²      R 1 S R 2      ²      R 1 S R 2

OO

• (1)    R i = R 2 = Pr     (7) R i = R 2 = п -ВгС б Н 4 (10) R i = Me; R 2 = Bu

• (2)    R 1 = R 2 = i-Bu    (8) R 1 = R 2 = Me       (11) R 1 = Me; R 2 = Et

• (3)    R 1 = R 2 = Bu     (9) R 1 = R 2 = Bn       (12) R 1 = Me; R 2 = Ph

• (4)    R 1 = R 2 = С 8 Н 17                            (13) R 1 = Ph; R 2 = C 6 H 13

• (5)    R i = R 2 = p- Tol                           (14) R i = C 6 H 13 ; R 2 = Pr

Рис. 13.

смолы, эластомеры, красители, гербициды [32-42]. Технология переработки сульфатного скипидара представлена на рис. 15.

Диметилсульфоксид – продукт селективного окисления диметилсульфида, полученного после отделения от метилмеркаптана и диметилдисульфида головной фракции ректификации сульфатного скипидара. Область применения диметилсульфоксида : селективный растворитель, компонент косметических и лекарственных средств, медицинский препарат "ди-мексид".

Последнее десятилетие отмеча-

RSH

ClO2

RSSR

ClO2

O

RSSR

ClO2

II

RSSR

II

ClO2

R S Cl

ClO2

O

ется интенсивным развитием производства различных органических соединений серы. На мировом рынке химических товаров появились в больших количествах меркаптаны, сульфиды, тиофены, сульфоксиды и сульфоны. Они находят свое применение в качестве экстрагентов, растворителей,

R = n-CH 3 C 6 H 4 , C 6 H 5 CH 2 , C 6 H 13 , C 16 H 33 , C 2 H 5 OH, C 2 H 5 , C 4 H 9 , n-NO 2 C 6 H 4

флотореагентов и исходных соединений для синтеза различных биологиче-

Рис. 14.

ски активных веществ, в частности нений и получения на основе компонентов скипидара продуктов, применяемых в различных областях жизнедеятельности человека: репелленты, феромоны насекомых, полупродукты для синтеза ценных душистых и лекарственных веществ; экстрагенты металлов; моющие средства, ионообменные пестицидов, лекарственных препаратов, специфических пластификаторов. Отдельно необходимо отметить, что окисление атома серы, в том числе асимметрическое, – наиболее распространенная реакция окисления в синтезе потенциальных лекарственных препаратов. Таким образом, исследования, проводимые в Институте химии Коми НЦ УрО РАН по разработке методов

Патент РФ № 2061722 (1992). Способ очистки сульфатного скипидара. Кучин А.В. и др        7.

Патент РФ № 2126433 (1999). Способ очистки высокосернистого скипидара. Кучин А.В. и др. 8.

Патент РФ № 2084148 (1994). Репеллент. Кучин А.В. и др                                   9.

Патент РФ № 2127258 (1999). Способ получения сульфоксидов. Рубцова С.А. и др            10.

Патент РФ № 2139275 (1999). Способ получения сульфоксидов Кучин А.В. и др.               11.

Патент РФ № 2289574 (2005). Способ получения сульфонилхлоридов. Лсзина О.М. и др

Патент РФ № 2176994 (2001). Способ получения миртенола. Кучин А.В. и др.

Патент РФ № 2189967 (2002). Способ получения цис-вербенола. Фролова Л.Л. и др.

Патент РФ № 2233262 (2004). Способ получения орто-терпенофенолов. Чукичева И.Ю. и др.

Патент РФ №2250208 (2005). Способ получения вербенона. Фролова Л.Л. и др.

Патент РФ № 2260580 (2005). Способ получения миртеновой кислоты или миртеновой кислоты и ее сложного эфира. Фролова Л.Л. и др.

Положительное решение на выдачу патента. Способ получения сульфидов из цис-вербснола. Никитина Л.Е. и др.

Рис. 15.

синтеза новых сераорганических соединений (меркаптанов, сульфидов) и их успешного хемо- и энан-тиоселективного окисления в соответствующие сульфоксиды и сульфоны, являются актуальными.