Полиморфизм генов интерлейкина-4, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли- у пациентов с множественной миеломой

В патогенезе множественной миеломы (ММ) задействован широкий спектр полиморфных генов цитокинов, которые играют значительную роль в процессе развития опухолевого клона.

Известно, что фактор некроза опухоли-α (TNF-α) вызывает пролиферацию миеломных клеток, а совместно с интерлейкином-6 (IL-6) является остеокласт-активирующим фактором. Интер- лейкин-4 (IL-4), напротив, блокирует рост и развитие опухолевого клона за счет ингибирования активности IL-6.

Целью данной работы явилось определение одиночных нуклеотидных вариантов (SNP) в регуляторных областях генов цитокинов TNF-α –238 G/A, IL-6 nt565 G/A и IL-4–590 T/C, которые могут в значительной мере определять продукцию цитокинов, что в свою очередь может повлиять на развитие заболевания.

Материалы и методы. Обследовано 50 пациентов с множественной миеломой; средний возраст 69,6 ± 8,6 лет. Диагноз симптоматической ММ был верифицирован на основании критериев Международной рабочей группы по изучению миеломы. У подавляющего большинства больных (75 %) наблюдалась миелома G. Пациенты были разделены на две группы: 1-я группа — 26 больных с III стадией по классификации Durie-Salmon; 2-я группа — 24 пациента со II стадией по классификации Durie-Salmon. Контрольную группу составили 50 здоровых волонтеров, средний возраст 51,2 ± 6,9 лет. Все обследованные лица являлись жителями Санкт-Петербурга. Геномную ДНК выделяли из периферической крови. Определение SNP генов TNF-α, IL-6, IL-4 проводили с помощью PCR-SSP. Сравнение частот генотипов оценивали методом χ², при p≤0,05 различия считали достоверными.

Результаты. На основании результатов анализа SNP генов цитокинов, генотип TNF-α –238 AA был обнаружен только в группе больных (0,02), но не был обнаружен в контрольной группе. Частота генотипа IL-4–590 TC у пациентов была ниже, чем в группе здоровых лиц (0,37 против 0,53; р≥0,05). Частота встречаемости гомо- и ге- терозигот гена IL-6 nt565 G/A отличалась у пациентов и здоровых лиц: гомозиготы достоверно чаще выявлялись у пациентов (0,13 к 0,49 для GG и 0,08 к 0,14 для AA; p≤0,05), а гетерозигота GA была более распространена у здоровых людей в сравнении с пациентами (0,80 к 0,37 соответственно; p≤0,05). Частота TNF-α –238 GA была несколько выше у пациентов с III стадией болезни (1-я группа), чем у больных со II стадией заболевания (2-я группа): 0,11 против 0,04 соответственно, р≥0,05. Генотип TNF-α –238 АА был обнаружен только в 1-й группе пациентов. В группе здоровых жителей Санкт-Петербурга генотип IL-6 nt565 GA встречался чаще (0,80), чем в двух группах пациентов: 0,26 для больных с III стадией ММ и 0,42 — для пациентов с II стадией ММ (p≤0,05). Частота встречаемости генотипа IL-6 nt565 GG была достоверно выше в 1-й группе пациентов по сравнению со 2-й и контрольной группами (0,53 против 0,46 и 0,13 соответственно, p≤0,05). В 1-й группе пациентов частота встречаемости IL-4–590 TC была сходной со здоровыми лицами (0,53) и отличалась от 2-й группы больных (0,25; p≤0,05). Тогда как генотип IL-4–590 TT вообще не был обнаружен у пациентов с III стадией болезни по классификации Durie-Salmon, но был представлен во 2-й группе больных со II стадией заболевания (0,17; p≤0,05).

Выводы. Полученные результаты позволяют расценивать генотипы IL-6 nt565 GG и IL-6 nt565 AA как маркеры, предрасполагающие к развитию ММ, тогда как генотипы IL-6 nt565 GA, IL-4–590TC, вероятно, можно рассматривать как протектор развития заболевания, кроме того, генотип IL-6 nt565 GG ассоциирован с более тяжелым течением ММ.