Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной NO-синтетазы при контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензии

Введение. Наследственные факторы риска являются наиболее значимыми среди предикторов артериальной гипертонии (АГ), они определяют развитие, течение и прогноз заболевания. Более того, во многих исследованиях [22, 26, 28, 41] установлено, что полиморфизм ряда генов оказывает влияние на течение и осложнения АГ в большей степени, чем на ее развитие. Изучению генетического полиморфизма ключевых компонентов ре-нин-ангиотензиновой системы (РАС) (ренина, АGТ, АСЕ) посвящено значительное количество исследований [13–15, 26, 29, 36, 38].

Известно, что полиморфизм гена ACE обусловлен наличием или отсутствием Alu-повтора – вставки длиной в 278 пар нуклеотидов, локализованной в 16-м интроне [21]. Лиц, имеющих этот повтор, обозначают как носителей инсерции (І-аллель); при отсутствии этого повтора – как имеющих деле-цию (D-аллель). В популяции гомозиготы по І-аллелю (генотип II) и гомозиготы по D-аллелю (генотип DD) распределены поровну – по 25 %, а гетерозиготы (генотип ID) состав- ляют 50 %. Установлено, что активность ACE у носителей генотипа II – наименьшая, у носителей генотипа DD – в два раза выше, а носители гетерозиготы (генотип ID) имеют промежуточную активность этого фермента [10, 11, 32, 37]. Во Фремингемском исследовании [19] было показано, что у мужчин генетический полиморфизм ACE достоверно влияет на вариабельность АД, а у лиц с генотипом DD уровень диастолического АД несколько выше по сравнению с носителями генотипа ІІ, тогда как у женщин подобных зависимостей выявлено не было [12, 42, 43].

В генетических исследованиях [18, 36, 40] была обнаружена связь D-аллеля гена ACE с ГЛЖ у больных с АГ. Вне зависимости от пола пациента гомозиготное (DD) и гетерозиготное (ID) состояния сочетаются с эхокардиографическими показателями ГЛЖ. При этом частота D-аллеля у этих больных была выше, чем у лиц без ГЛЖ – D-аллель является маркером ГЛЖ независимо от пола. Высказано предположение, что D-аллель гена коррелирует с содержанием ACE и А ІІ и, контролируя рост гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, определяет степень ГЛЖ. Следовательно, D-аллель гена АСЕ обусловливает не только функциональное состояние РАС, обеспечивающее высокий уровень АД, но и развитие ГЛЖ [30]. По некоторым наблюдениям [27], ГЛЖ связана и с гиперактивностью симпатической нервной системы, а симпатикотония является независимым от уровня АД патогенетическим и, возможно, генетическим фактором развития ГЛЖ [9]. В последнее десятилетие появились исследования, в которых отрицается вклад I/D-по-лиморфизма гена АСЕ в развитие АГ [25, 35]. Одновременно с этим доказана связь D-аллелей с риском злокачественной формы АГ, при которой DD-генотип АСЕ встречался более чем в 2 раза чаще, чем при доброкачественной форме [39]. Интерес представляют данные о взаимовлиянии генотипа DD, избыточной массы тела (МТ) и возникновения АГ. У носителей генотипа DD отмечено значительно большее снижение АД после уменьшения МТ [31]. Ранее сообщалось, что I/D-полиморфизм гена АСЕ ассоциирован с АГ, ИМ и гипертрофией левого желудочка: существенное повышение частоты встречаемости генотипа DD и снижение доли генотипа II у больных по сравнению с контролем в ряде популяций, включая и русскую [5, 39]. Получены данные о наличии ассоциации между полиморфизмом гена AGTR1 и АГ в московской популяции, причем аллель А и генотип АА ослабляют риск раннего развития АГ, а аллель С и остальные варианты генотипов, напротив, способствуют этому [6].

Оксид азота (NO) – эндотелиальный фактор релаксации [33] – играет важную роль в регуляции тонуса кровеносных сосудов (вазодилатация) и тромбогенеза [34]. Снижение содержания NO ведет к нарушению нормальной деятельности сосудов и вазомоторики, усилению процессов тромбообразования и атерогенеза [17]. Эндотелиальная NO-синтетаза является продуктом гена NOS3, расположенного на хромосоме 7q36 [23]. Среди генов, кодирующих NO-синтетазу, наиболее вероятным кандидатом на участие в развитии сердечно-сосудистых заболеваний является именно ген NOS3. В интроне 4 данного гена расположен минисателлит ecNOS 4a/4b, насчитывающий два аллеля, которые состоят из 4 (аллель 4а) или 5 (аллель 4b) тандемных повторов [24]. У лиц, гомозиготных по редкому аллелю, повышен уровень нитратов и нитритов в крови, напрямую связанный со скоростью выработки NO эндотелием сосудов, что свидетельствует о потенциальной генетической роли генотипа 4а/4а как фактора риска развития атеросклероза и заболеваний, приводящих к нарушению нормальной выработки NO [8, 20, 24].

Изучение суточного профиля АД представляет значительный интерес, так как, с одной стороны, недостаточное ночное снижение АД (суточный профиль типа nondipper) является предиктором формирования поражений органов-мишеней больных ГБ [1–4], повышения риска осложнений ГБ: инфаркта миокарда и мозгового инсульта [16], аритмий, развития хронической сердечной недостаточности и повышения смертности [7, 30]. С другой стороны, знание колебаний АД в течение суток важно для подбора адекватной гипотензивной терапии.

Цель исследования. Изучение частоты встречаемости и полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной NO-синтетазы у пациентов с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией.

Материалы и методы. В исследование включено 100 больных (50 женщин, средний возраст 52±7 лет, и 50 мужчин, средний возраст 49±9 лет). Критерии включения: 1) больные ГБ I–II стадий; 2) больные, не принимавшие регулярно гипотензивные препараты. Критерием исключения больных являлось наличие у них: 1) симптоматической артериальной гипертензии; 2) аритмий; 3) бронхиальной астмы; 4) сахарного диабета. Группу контроля составили 50 здоровых добровольцев (средний возраст 42±1 год).

После отмывочного периода, равного 5 периодам полураспада гипотензивного препарата, больным проводилось суточное мониторирование АД с использованием мониторов CardioTens (НПО «Петр Телегин», Россия). Регистрацию АД выполняли по стандартной методике с интервалами 15 мин в дневное время и 30 мин в ночное. Для определения суточного профиля АД рассчитывали показатель степени ночного снижения АД (СНС АД). Идентификацию аллелей и генотипов генов-кандидатов осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе PolyChainll (Polygen, ФРГ) с последующим рестрикционным анализом. В качестве генов-кандидатов были выбраны: ген ангиотензиногена AGT, ген ангиотензин-превращающего фермента ACE и минисателлит eNOS4a/b гена NO-cинтетазы NOS3.

Статистическую обработку проводили на персональном компьютере при помощи программы Microsoft Exсel 7.0 и пакета прикладных программ Statistika 6.0. Наблюдаемые частоты встречаемости генотипов исследованных локусов проверяли на отклонение от равновесия Харди–Вейнберга по критериям c2 и G-статистики с помощью программы R×С (Rows × Columns). Сравнение распределения частот аллелей и генотипов в группах обследованных проводили с использованием точного критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при р<0,05. Относительный риск (RR – Relative Risk) вычисляли по формуле

RR=(a+0,5)×(d+0,5)/(b+0,5)×(c+0,5), где а – число больных с наличием и b – с отсутствием данного аллеля среди больных; с и е – число здоровых с наличием и отсутствием данного аллеля соответственно; параметр 0,5 в этой формуле используется как поправка на малочисленность выборки. При RR=1 – нет ассоциации, RR>1 рассматривали как положительную ассоциацию заболевания с аллелем или генотипом («фактор риска») и RR<1 – как отрицательную ассоциацию («фактор устойчивости»). Для оценки достоверности различий использовали критерий Стьюдента для независимых выборок. При p<0,05 различия считались статистически значимыми.

Результаты и обсуждение. В зависимости от контролируемости АГ все пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу вошли 49 больных, достигших целевого уровня АД (контролируемая АГ (КАГ)), во вторую – 51 больной, не достигший целевого уровня при антигипертензивной терапии 3 препаратами продолжительностью 6 нед. (неконтролируемая АГ (НКАГ)). По СНС АД выделили 3 подгруппы: dipper (СНС АД 10–22 %) – 58 чел., non-dipper (СНС АД < 10 %) – 23 чел., over-dipper (СНС АД > 22 %) – 19 чел. Среди обследуемых не было пациентов с типом суточного профиля АД night-peaker (СНС АД < 0 %) (табл. 1).

Таблица 1

Частота встречаемости типов суточного профиля АД у больных с АГ, чел. (%)

Тип суточного профиля АД	КАГ, n=49	НКАГ, n=51	Fisher exact p
Dipper	35 (71,4)	23 (45,1)	0,007
Non-dipper	5 (10,2)	18 (35,3)	0,003
Over-dipper	9 (18,4)	10 (19,6)	0,539

Достоверных различий по полу, возрасту, длительности АГ не отмечено. Различия заключались в частоте встречаемости типов суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ: меньшая частота встречаемости (p=0,007) нормального суточного профиля (dipper) и преобладание (p=0,003) прогностически неблагоприятного суточного профиля non-dipper среди пациентов с неконтролируемой АГ. Статистически значимых различий по частоте распределения типа суточного профиля over-dipper в исследуемых группах пациентов не наблюдалось (p=0,539).

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов I/D-полимор-физма гена АСЕ у пациентов с АГ (табл. 2) показал наличие некоторых особенностей, имеющих характер тенденции: частота встречаемости генотипа DD и аллеля D у пациен- тов с НКАГ вдвое превышала частоту их у пациентов как с контролируемой, так и с встречаемости у пациентов с КАГ. Генотип II неконтролируемой АГ.

и аллель I с одинаковой частотой встречались

Частота встречаемости генотипов и аллелей генов-кандидатов у больных артериальной гипертонией

Таблица 2

Ген	Маркер	Контрольная группа (n=50), ед. (%)	Контролируемая АГ (n=49), ед. (%)	RR	p	Неконтролируемая АГ (n=51), ед. (%)	RR	p
ACE I/D	Генотип II	14 (28)	20 (40,8)	1,74	0,129	21 (41,2)	1,77	0,119
	Генотип DD	12 (24)	6 (12,2)	0,46	0,104	11 (21,6)	0,87	0,478
	Генотип ID	24 (48)	23 (47)	0,92	0,538	19 (37,2)	0,64	0,187
	Аллель I	52 (52)	63 (64,3)	1,65	0,054	61 (59,8)	1,36	0,165
	Аллель D	48 (48)	35 (35,7)	0,6	0,054	41 (40,2)	0,73	0,165
AGTR1 A/C	Генотип AA	27 (54)	26 (53)	0,96	0,543	20 (39,2)	0,55	0,099
	Генотип AC	18 (36)	19 (38,8)	1,12	0,469	26 (51)	1,82	0,094
	Генотип CC	5 (10)	4 (8,2)	0,8	0,513	5 (9,8)	0,97	0,617
	Аллель A	72 (72)	71 (72,5)	1,02	0,535	66 (64,7)	0,71	0,168
	Аллель C	28 (28)	27 (27,5)	0,97	0,535	36 (35,3)	1,36	0,168
4a/4b eNOS	Генотип 4a/4a	5 (10)	3 (6,1)	0,62	0,369	2 (3,9)	0,41	0,21
	Генотип 4b/4b	22 (44)	31 (63,3)	2,91	0,042*	28 (54,9)	1,53	0,185
	Генотип 4a/4b	23 (46)	15 (30,6)	0,52	0,086	21 (41,2)	0,82	0,387
	Аллель 4a	33 (33)	21 (21,4)	0,55	0,047*	25 (24,5)	0,66	0,119
	Аллель 4b	67 (67)	77 (78,6)	1,78	0,047*	77 (75,5)	1,5	0,119

Примечание. * – достоверные различия с группой контроля (p<0,05).

Известно, что генотип DD ассоциируется с высоким уровнем АД, обусловливает прогрессирование АГ, инициирует гипертрофию миокарда. Ген АСЕ (D-аллель) оказывает негативное влияние на суточный профиль АД и играет определенную роль в формировании типа центральной гемодинамики и ремоделировании сердца [7].

Оценка частоты распространения аллелей и генотипов гена AGTR1 показала снижение частоты встречаемости генотипа AA, аллелей A, C и высокий процент аллеля С у пациентов с неконтролируемой АГ. Известно, что ген сосудистого рецептора ангиотензина II определяет не только констриктивное действие, но и экспрессию фактора рос- та и пролиферацию гладкой мускулатуры. Аллель А, генотип АА, наоборот, ослабляют риск, а аллель C ассоциируется с формированием сосудодвигательной дисфункции эндотелия и повышением риска сердечно-сосудистых осложнений [12]. У пациентов с АГ, несущих генотип СС, обнаружено утолщение стенки аорты и повышенное содержание холестерина в крови – факторы риска АГ и атеросклероза [12, 17].

При изучении частоты встречаемости аллелей 4а, 4b гена eNOS3 отмечено некоторое преобладание среди пациентов с неконтролируемой АГ генотипа 4a/4b и меньшую частоту генотипов 4a/4a и 4b/4b. Аллели 4a и 4b встречались практически с одинаковой час- тотой у пациентов как с контролируемой, так и неконтролируемой АГ. К маркерам гипертонического сердца относят генотип 4a/4b гена NO-синтетазы; генотип 4a/4b и аллель 4a относятся к предрасполагающим, а генотип 4b/4b NO-синтетазы, аллель A и генотип AA гена АGTR1 – к защищающим предикторам АГ. Распределение полиморфизма генов-кандидатов ACE в зависимости от типа суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ представлено в табл. 3.

Таблица 3

Генетический маркер	КАГ (n=49)			НКАГ (n=51)
	Dipper (n=35)	Non-dipper (n=5)	Over-dipper (n=9)	Dipper (n=23)	Non-dipper (n=18)	Over-dipper (n=10)
Генотип II	16 (45,7)	2 (40)	2 (22,2)	12 (52,2)	4 (22,2)	5 (50)
Генотип DD	4 (11,4)	1 (20)	1 (11,1)	2 (8,7)	9 (50)	0
Генотип ID	15 (42,9)	2 (40)	6 (66,7)	9 (39,1)	5 (27,8)	5 (50)
Аллель I	47 (67,1)	6 (60)	10 (55,6)	33 (71,7)	13 (36,1)	15 (75)
Аллель D	23 (32,9)	4 (40)	8 (44,4)	13 (28,3)	23 (63,9)	5 (25)

Частота встречаемости аллелей и генотипов гена АСЕ в зависимости от типа суточного профиля АД, ед. (%)

Анализ распределения аллелей и генотипов по полиморфизму I/D гена ACE показал одинаковую встречаемость аллеля I и генотипа II у пациентов с КАГ и НКАГ при суточном профиле dipper. Следует отметить, что генотип DD у пациентов с суточным профилем dipper встречался реже как в группе пациентов с контролируемой, так и в группе с неконтролируемой АГ. В то же время, в отличие от данных других исследователей, у пациентов non-dipper с НКАГ нами выявлено преобладание аллеля D и генотипа DD.

Сравнительная оценка распределе-ния аллелей и генотипов гена AGTR1 (табл. 4) показала отсутствие различий по частоте их встречаемости у пациентов dipper с контролируемой и неконтролируемой АГ.

У пациентов over-dipper с КАГ отмечено преобладание генотипа АА и алле-ля А. Аллель С и генотип АС при суточном профиле over-dipper у пациентов с НКАГ встречались в 2 раза чаще, чем у пациентов с КАГ и аналогичным типом суточного профиля.

Таблица 4

Генетический маркер	КАГ (n=49)			НКАГ (n=51)
	Dipper (n=35)	Non-dipper (n=5)	Over-dipper (n=9)	Dipper (n=23)	Non-dipper (n=18)	Over-dipper (n=10)
Генотип AA	17 (48,6)	3 (60)	6 (66,7)	14 (60,9)	4 (22,2)	2 (20)*
Генотип AC	17 (48,6)	2 (40)	0	8 (34,8)	14 (77,8)	4 (40)*
Генотип CC	1 (2,8)	0	3 (33,3)	1 (4,3)	0	4 (40)
Аллель A	51 (72,9)	8 (80)	12 (66,7)	36 (78,3)	22 (61,1)	8 (40)
Аллель C	19 (27,1)	2 (20)	6 (33,3)	10 (21,7)	14 (38,9)	12 (60)

Примечание. * – достоверные различия с группой over-dipper c КАГ (p<0,05).

Частота встречаемости аллелей и генотипов гена AGTR1 в зависимости от типа суточного профиля АД, ед. (%)

Сравнительная оценка распределения аллелей 4a и 4b полиморфизма гена eNOS (табл. 5) показала редкую частоту встречаемости генотипа 4a/4a при всех типах суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ. У пациентов dipper, non-dipper и over-dipper с КАГ преобладали аллель 4b и генотип 4b/4b. У пациентов dipper и non-dipper с НКАГ выявлена аналогичная по частоте встречаемость аллеля 4b и генотипа 4b/4b, у over-dipper – генотипа 4a/4b и аллеля 4b.

Таблица 5

Генетический маркер	КАГ (n=49)			НКАГ (n=51)
	Dipper (n=35)	Non-dipper (n=5)	Over-dipper (n=9)	Dipper (n=23)	Non-dipper (n=18)	Over-dipper (n=10)
Генотип 4a/4a	1 (2,8)	0	2 (22,2)	2 (8,7)	0	0
Генотип 4b/4b	24 (68,6)	3 (60)	4 (44,5)	12 (52,2)	14 (77,8)	2 (20)
Генотип 4a/4b	10 (28,6)	2 (40)	3 (33,3)	9 (39,1)	4 (22,2)	8 (80)*
Аллель 4a	12 (17,1)	2 (20)	7 (38,9)	13 (28,3)	4 (11,1)	8 (40)
Аллель 4b	58 (82,9)	8 (80)	11 (61,1)	33 (71,7)	32 (88,9)	12 (60)

Примечание. * – достоверные различия с группой over-dipper c КАГ (p<0,05).

Частота встречаемости аллелей и генотипов гена eNOS в зависимости от типа суточного профиля АД, ед. (%)

Выводы:

• 1.    Тип суточного профиля АД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ является генетически детерминированным.

• 2.    Выявлена ассоциация аллеля I, генотипа II гена ACE, аллеля 4b и генотипа 4b/4b гена NO-синтетазы у пациентов dipper и nondipper независимо от контролируемости АД.

• 3.    Суточный профиль АД non-dipper у пациентов с НКАГ ассоциирован с аллелем D, генотипом DD гена АСЕ и генотипом 4a/4b гена NO-синтетазы.

• 4.    Суточный профиль АД у пациентов over-dipper с НКАГ ассоциирован с аллелем С генотипа AC гена AGTR1, а у пациентов с КАГ – с аллелем A генотипа AA гена AGTR1.

• 1.    Алмазов В. А., Арабидзе Г. Г., Белоусов Ю. Б. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертензии в Российской Федерации // Клиническая фармакология и терапия. 2000. Т. 9, № 5. С. 5–30.

• 2.    Бойцов С. А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности

  и перспективы // Артериальная гипертензия. 2002. Т. 8, № 5. С. 22–30.

• 3.    Волков В. С., Мазур Е. С. Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 2000. № 3. С. 27–30.

• 4.    Горбаченков А. А., Поздняков Ю. М., Цветков В. В. Артериальная гипертония. М., 1999. 50 с.

• 5.    Полиморфизм гена ангиотензинпревра-щающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте / Л. М. Демуров [и др.] // Молекулярная биология. 1997. № 31(1). С. 59–62.

• 6.    Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина и сердечно-сосудистые заболевания / Д. А. Чистяков [и др.] // Тер. архив. 2000. № 76(4). С. 30–35.

• 7.    Целуйко В. И., Карлов С. М. Влияние вариабельности артериального давления на течение и прогноз инфаркта миокарда // Материалы науч.-практич. конф. «Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клиника лечение». Харьков, 2003. 49 с.

• 8.    A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene / X. L. Wang [et al.] // Nat. Med. 1996. Vol. 2. P. 41–50.

• 9.    Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular mass / K. Lindpaintner [et al.] // New Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 1023–1028.

• 10.    Anderson J., Sylven C. The DD genotype of the ACE-gene // Eur. Heart J. 1995. Vol. 16. P. 705–713.

• 11.    Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism in essential hypertension and nephro-angiosclerosis / P. Fernandez-Lama [et al.] // Kidn. Int. 1998. Vol. 53. P. 1743–1747.

• 12.    Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism / S. Ahnve [et al.] // Eur. Heart J. 1995. Vol. 16. P. 470–476.

• 13.    Association of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor genotypes with left ventricular function and mass in patients with angiographically normal coronary arteries / M. Hamon [et al.] // Heart. 1997. Vol. 77, № 6. P. 502–505.

• 14.    Assotiation of candidate loci angiotensino-gen and angiotensin-converting enzyme with severe hypertension: The family Heart Study / I. B. Boreki [et al.] // Amer. Epidemiology. 1997. Vol. 7. P. 13–21.

• 15.    Brown M. Association of essential hypertension with genes in the rennin-angiotensin and endotethelin systems (16 Sc. Meeting ISH). Glasgow : Prelim. Progr., 1996. Vol. 22. Р. 5–12.

• 16.    Circadian blood pressure variation related to morbidity and mortality from cerebrovascular and cardiovascular diseases / Y. Imai [et al.] // Ann. NY Асаd. Sci. 1996. Vol. 783. P. 172–185.

• 17.    Davis G. K., Roberts D. H. Molecular genetics of the renin-angiotensin system: implications for angiotensin II receptor blockade // Pharmacol. Ther. 1997. Vol. 75. P. 43–50.

• 18.    DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy / N. Iwai [et al.] // Circulation. 1994. Vol. 90, № 6. P. 2622–2628.

• 19.    Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood in men but women in the Framyngham Heart Study / J. O’Donnel [et al.] // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1772–1776.

• 20.    Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / Т. Tsukada [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 245. P. 190–193.

• 21.    Familial resemblance of plasma angiotensinconverting enzyme level: the nancy study / F. Cambi-en [et al.] // Amer. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 43. P. 774–780.

• 22.    Folkow B. The “Structural Factor”. Hypertension. Pathophysiology. Diagnosis and management / eds. J. Laragh, B. Brenner. N.Y. : Raven Press. Ltd., 1990. P. 565–581.

• 23.    Gene structure, polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene / S. Nadaud [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. Vol. 198. P. 1027–1033.

• 24.    Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X. L. Wang [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. Vol. 17. P. 3147–3153.

• 25.    Genetic polymorphisms of the rennin-angiotensin system and essential hypertension / E. Poch [et al.] // Med. Clin. (Barc). 2002. Vol. 118, № 15. P. 575–579.

• 26.    Guyton A. C., Coleman T. Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension // J. Amer. Soc. Neurology. 1999. Vol. 10. P. 2248–2258.

• 27.    Hypertensive left ventricular remodeling and ACE-gene polymorphism / F. Perticone [et al.] // Cardiovascular. research. 1999. Vol. 23. P. 192–199.

• 28.    Jams G. D., Baker P. T. Human population biology and hypertension. Hypertension: Patophysio-logy, Diagnosis and Managemant / eds. J. H. Laragh, B. M. Brenner. N.Y. : Raven Press, 1990. P. 137–143.

• 29.    Jeunemaitre X. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system // Therapie. 1998. Vol. 58, № 5. P. 271–277.

• 30.    Josef Halámek, Tomá Kára. Variability of Phase Shift Between Blood Pressure and Heart Rate Fluctuations. A Marker of Short-Term Circulation Control // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 292–301.

• 31.    Knowles R. G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals // Biochem. J. 1994. Vol. 298. P. 249–258.

• 32.    Lack of assotiation of the angiotensinconverting enzyme gene polymorphism with essential hypertension in a chainese population / Fu-Tien Chaing [et al.] // Amer. Heart J. 1997. Vol. 10. P. 197–201.

• 33.    L-Arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endotheliumdependent relaxation / R. M. Palmer [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. Vol. 153. P. 1251–1256.

• 34.    Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E. A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991. Vol. 43, № 109. P. 42–49.

• 35.    Petrovic D., Bidovec M., Peterlin B. Gene polymorphisms of the rennin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hyprtension in childhood // Folia Biol. (Krakow). 2002. Vol. 50, № 1–2. P. 53–56.

• 36.    Polymorphism of angiotensin-converting enzyme and plasminogen activator inhibitor-1 genes of hypertension / H. Kimura [et al.] // Kidney Int. 1998. Vol. 54. P. 1659–1669.

• 37.    Polymorphysms in angiotensin-converting enzyme gene / P. Harden [et al.] // Lancet. 1995. Vol. 345. P. 1540–1542.

• 38.    Renin-angiotensin system: genes to bedside/ S. Furrykh [et al.] // Amer. Heart J. 1997. Vol. 134. P. 514–527.

• 39.    Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas F. An insertion-deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the

  variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. Vol. 86. P. 1343–1346.

• 40.    Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patient with hypertension / R. Brugada [еt al.] // J. Invest. Med. 1997. Vol. 45, № 9. P. 542–551.

• 41.    Searching for a better assessment of the individual coronary risk profile / C. Fatini [et al.]

  // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 633–638.

• 42.    The DD genotype of the ACE / N. Imai [et al.] // Circulation. 1994. Vol. 4. P. 263–272.

• 43.    Variation in the region of the angiotensinconverting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males / M. Fornege [et al.] // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1773–1779.