Полный патоморфологический регресс местнораспространенного трижды негативного рака молочной железы после неоадъювантной химиотерапии: клинический случай

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении многих десятилетий занимает лидирующие позиции в заболеваемости женщин по всему миру и до сих пор остается одной из главных причин смертности от онкологических заболеваний [1]. Столкнувшись с онкологическим диагнозом, многие пациенты впадают в отчаяние и ищут дополнительные методы лечения вместо стандартной терапии рака. Специалисты альтернативной медицины зачастую предлагают полное излечение от болезни и отсутствие побочных эффектов, что подталкивает пациентов отказаться от общепринятых методов лечения. L.M. Kempppainen et al. [2] проанализировали использование комплементарной и альтернативной медицины в Европе за 2018 г. и сделали вывод, что более 25 % населения Европы регулярно прибегают к неофициальной медицине для лечения менее серьезных заболеваний, таких как боль в шее и аллергия, которую некоторые врачи назначают в качестве плацебо с небольшим количеством побочных эффектов.

В большинстве случаев пациенты обращаются к альтернативной медицине в дополнение к стандартному противоопухолевому лечению, например, для коррекции психоэмоционального состояния, депрессии и болевого синдрома, несмотря на слабую доказательную базу и отсутствие стандартизированных подходов в этой области [3]. Однако нередки случаи полного отказа от официального лечения в пользу альтернативных методов, что приводит к местному или системному прогрессированию основного заболевания и представляет угрозу жизни пациента.

Время до лечения (time-to-treatment, TTT) в последние годы все больше привлекает внимание исследователей и становится важным прогностическим фактором в лечении рака молочной железы. Этот показатель определяется как период от постановки диагноза или первичной консультации до начала специфического лечения. Известно, что увеличение времени до лечения достоверно ассоциировано со снижением общей и безрецидивной выживаемости [4]. В ретроспективном исследовании A.C. Polverini et al. (2016), включающем 420 792 пациентки, пролеченных хирургическим путем на первом этапе, показано увеличение времени от постановки диагноза до хирургического лечения в зависимости от стадии РМЖ. Увеличение времени до хирургического лечения >12 нед связано со снижением общей выживаемости (отношение рисков (hazard ratio, HR) 1,14, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,09–1,20). При стратификации по стадиям у пациенток с РМЖ I стадии, получавших лечение в течение 8–12 нед (HR 1,07, 95 % ДИ 1,02–1,13) и >12 нед (HR 1,19, 95 % ДИ 1,11–1,28), а также у пациенток с РМЖ II стадии, получавших лечение через >12 нед (HR 1,16, 95 % ДИ 1,08–1,25), наблюдалось снижение общей выживаемости по сравнению с больными, пролеченными менее чем через 4 нед после постановки диагноза [5].

В настоящее время системному лечению более агрессивных молекулярных подтипов РМЖ, таких как трижды негативный и HER2-позитивный, отводится первостепенная роль, поэтому оптимальная тактика лечения в таких случаях включает в себя проведение неоадъювантной системной терапии. Влияние времени от постановки диагноза до начала неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) изучалось D. Livingston-Rosanoff et al. [6]. В анализ включено 12 806 пациенток с РМЖ I–III стадии; среднее время от первоначального диагноза до начала НАХТ составило 4 нед, более 90 % пациенток начали лечение в течение 8 нед после постановки диагноза, независимо от молекулярного подтипа. Авторы не обнаружили связи между временем начала НАХТ и выживаемостью при HER2-положительном раке (HR 0,91; 95 % ДИ 0,74–1,12) и трижды негативном РМЖ (HR1,10; 95 % ДИ 0,97–1,24), однако отмечается, что исследование имеет определенные ограничения: большинство пациенток начали НАХТ в течение 8 нед после постановки диагноза, поэтому невозможно оценить различия в выживаемости, связанные с более длительными задержками (>8 нед). На данный момент большинство исследователей сходятся во мнении, что оптимальное начало неоадъювантного лечения РМЖ составляет менее 8 нед.

Представленный клинический случай демонстрирует успешное применение НАХТ в лечении распадающейся опухоли молочной железы спустя 15 мес с момента постановки диагноза. Сложность в выборе оптимальной тактики лечения обусловлена запущенностью опухолевого процесса, агрессивностью молекулярного подтипа первичной опухоли, наличием выраженной опухолевой интоксикации и тяжестью общего состояния больной. Клиническая и социальная значимость представленного случая заключается в важности своевременной диагностики и лечения злокачественных опухолей, а также в опасности применения недоказательных методов терапии в отношении РМЖ. Клинический случай публикуется в соответствии с критериями CARE для представления клинических случаев, разработанными D.S. Riley et al. в 2017 г. [7].

Клинический случай

Пациентка О., 32 лет, впервые обратилась в Клинику высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПБГУ в октябре 2021 г. с жалобами на общую слабость, увеличение левой молочной железы в размерах и отделяемое из нее. Из анамнеза: в июле 2020 г. самостоятельно обнаружила образование в левой молочной железе, в связи с чем обратилась к онкологу по месту жительства, выполнено УЗИ молочных желез: в левой молочной железе в верхне-наружном квадранте в 2 см от соска определялось гипоэхогенное очаговое образование с нечеткими неровными контурами, размерами 24×15×16мм, BI-RADS MS 4c. Выполнена core-биопсия этого образования. Гистологическое заключение (№ 20537–2020, 21.08.20): инвазивная карцинома неспецифического типа, G3. Заключение иммуногистохимического исследования № 553.20: ER – 0, PR – 0, HER2 – 0, Ki67 – 90 %. Трижды негативный подтип. Установлен диагноз: Рак левой молочной железы cT2N0M0 G3 (трижды негативный подтип), IIb стадия. Решением онкологического консилиума назначена неоадъювантная химиотерапия по схеме: 4 цикла AC с последующими 4 циклами препаратом Доцетаксел. 28.08.20 проведен 1-й цикл НАХТ по схеме АС. От второго введения и дальнейшего специального лечения пациентка отказалась, выбрав методы альтернативной и гомеопатической медицины. Спустя несколько месяцев альтернативного лечения отмечен продолженный рост опухоли с образованием свищевого отверстия на коже молочной железы. Летом 2021 г. в связи с развившейся опухолевой интоксикацией, кровотечением из язвенного дефекта молочной железы, синдромом нутритивных нарушений и анемией тяжелой степени экстренно доставлена в стационар, где проведена первичная хирургическая обработка язвенного дефекта молочной железы, гемостатическая терапия, а также коррекция нутритивных нарушений и гематологических показателей. В проведении специального противоопухолевого лечения отказано ввиду распространенности процесса и тяжести общего состояния, в связи с чем пациентка обратилась в Клинику высоких медицинских технологий им. Н.И. Пирогова СПБГУ.

При осмотре на момент обращения: состояние средней степени тяжести, обусловленное распространением и осложнениями опухолевого процесса, ECOG – 2, индекс Карновского – 60 %. Локальный статус: левая молочная железа резко увеличена в размерах, отечна, с участками распада, занимающими большую часть железы, поверхность контактно кровоточива (рис. 1). Выполнено УЗИ молочных желез (03.09.20): левая молочная железа асимметрично увеличена в размерах, осмотрена на отдельных фрагментах, где нет язвенных дефектов на коже. Структура молочной железы представлена бесформенной тканью, где не прослеживаются ни жировые дольки, ни железистая ткань. В структуре этой ткани, особенно в глубоких отделах, множественные кальцинаты в виде россыпи. Отдельного узла как такого нет. На всю толщу выполнить УЗ-исследование не представляется возможным из-за больших размеров увеличенной железы. Кожа изменена за счет язвенных дефектов. В подмышечной впадине слева лоцируются множественные лимфоузлы, сливающиеся друг с другом, округлой формы, размерами до 2,0 см, кора узлов утолщена до 6,3 мм, кровоток усилен в области ворот и в коре. Отдельные лимфоузлы представлены гипоэхогенными образованиями, без сердцевины. КТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием (22.09.21): образование левой молочной железы с ровными, четкими контурами, размерами 12,5×17,8 см, неоднородного характера за счет разнокалиберных фрагментов газа. Отмечается выпот в подкожно-жировой клетчатке левой молочной железы толщиной слоя до 11 мм. Подмышечные лимфоузлы слева представлены в большом количестве, увеличены до 16 мм. По данным комплексного обследования отдаленных метастазов не выявлено. Молекулярно-генетическое исследование на наличие наследственных мутаций, ассоциированных с риском развития рака молочной железы, методом NGS (15.11.21): мутаций не обнаружено. Заключение онкологической комиссия (21.10.21): с учетом гистологического подтипа опухоли (инвазивная карцинома неспецифического типа G3, трижды негативный молекулярный подтип, Ki67 – 90 %), незавершенной полихимиотерапии (ПХТ) принято решение о проведении химиотерапии по схеме паклитаксел + карбоплатин.

21.10.21 пациентка госпитализирована для проведения химиотерапии по схеме паклитаксел + карбоплатин. С учетом язвенного дефекта, распада опухоли и инфицирования раны выполнялись ежедневные перевязки, сделан бактериологический посев с раневой поверхности для подбора антибактериальной терапии, по данным которого (1.11.21) выявлен обильный рост условно-патогенной микрофлоры (Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Corynebacterium striatum). На основании антибиотикограммы, учитывая последующую цитостатическую терапию, подобрана антибиотикотерапия: линезолид + меропенем. C 21.10.21 по 20.01.22 проведено 12 циклов ПХТ по схеме паклитаксел + карбоплатин в еженедельном режиме: паклитаксел 80 мг/м2 + карбоплатин AUC 2, цикл – 7 дней. При оценке эффекта химиотерапии отмечается выраженная положительная динамика в виде значительного уменьшения размера опухоли (рис. 2), улучшения общего состояния больной.

На фоне проводимой химиотерапии клинически значимых побочных эффектов, потребовавших госпитализации или редукции дозы препарата, не наблюдалось. С 7.02.22 по 28.03.22 проведено 4 цикла ПХТ по схеме АС в дозоуплотненном режиме: доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2, цикл 14 дней. В качестве профилактики фебрильной нейтропении и гематологической токсичности III и IV степени использован рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – эмпэгфилграстим 7,5 мг через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов. По окончании запланированных циклов химиотерапии отмечалась выраженная клиническая регрессия первичной опухоли (рис. 3). При контрольной КТ

Рис. 1. Локальный статус на момент обращения. Примечание: фотография выполнена авторами Fig. 1. First visit examination.

Note: created by the authors

Рис. 2. Локальный статус после 12 введений 1-го блока химиотерапии по схеме паклитаксел + карбоплатин.

Примечание: фотография выполнена авторами

Fig. 2. Examination after 12 cycles of weekly paclitaxel-carbopla-tine chemotherapy. Note: created by the authors

Рис. 3. Локальный статус по завершении последнего цикла химиотерапии. Примечание: фотография выполнена авторами

Fig. 3. Examination after completion of neoadjuvant chemotherapy. Note: created by the authors

Рис. 4. Компьютерная томография органов грудной клетки после завершения всех запланированных циклов химиотерапии. Примечание: снимок выполнен авторами

Fig. 4. Computed tomography scan after completion of neoadjuvant chemotherapy. Note: created by the authors органов грудной клетки с внутривенным контрастированием по окончании НАХТ (25.04.23): в левой молочной железе, преимущественно в верхних квадрантах, определяется патологическое образование с втяжением и дефектом кожи, размерами 44×14 мм с неравномерным накоплением контрастного вещества. Частичная регрессия аксиллярной лимфаденопатии слева (рис. 4).

27.04.22 выполнена радикальная мастэктомия по Madden слева. По данным гистологического исследования послеоперационного материала (№ 44468 от 5.05.22): в левой молочной железе в проекции предсуществующей опухоли определяется лимфогистиоцитарная инфильтрация с обилием ксантомных клеток, гемосидерофагов, микрокальцинозом, гранулемами по типу инородных тел, фиброзом и гиалинозом стромы. Морфологическая картина может соответствовать V степени лечебного патоморфоза по Miller–

Payne. В 16 лимфатических узлах (0,1–1,5 см) реактивные изменения, очаговый липоматоз, без признаков метастатического поражения. С учетом полного патоморфологического ответа по первичной опухоли и регионарным лимфатическим узлам адъювантная химиотерапия не показана, рекомендована дистанционная лучевая терапия на область удаленной молочной железы и зоны регионарного лимфооттока. С июня 2022 г. по июль 2022 г. проведено 25 сеансов дистанционной лучевой терапии, клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось. По данным контрольного обследования в сентябре 2023 г. не выявлено признаков местного или отдаленного прогрессирования. Спустя 3 года с момента постановки диагноза и 1,5 года после радикального лечения пациентка продолжает жить полноценной жизнью и планирует отсроченную реконструкцию удаленной левой молочной железы с аугментаци-онной маммопластикой справа.

Обсуждение

Трижды негативный РМЖ составляет 10–20 % всех случаев рака молочной железы и является наиболее агрессивным молекулярным подтипом, характеризующимся стремительным ростом, частым прогрессированием и отсутствием мишеней для таргетной терапии [8]. Современный стандарт лечения больных трижды негативным РМЖ включает неоадъювантную химиотерапию, хирургическое вмешательство и лучевую терапию, из которых системное лечение является основным. Ввиду высокой гетерогенности и агрессивности трижды негативного РМЖ неоадъювантная химиотерапия позволяет добиться полного патоморфологическо-го регресса (pCR) примерно у 30–40 % пациенток [9]. Больные, достигшие pCR после НАХТ, демонстрируют улучшение долгосрочных показателей выживаемости, что соответствует снижению относительного риска рецидива более чем на 70 % по сравнению с пациентками с частичным регрессом [10]. Подобно стандартному адъювантному режиму лечения, традиционная неоадъювантная химиотерапия основана на антрациклинах и таксанах [11]. Исторически сложилось так, что блок химиотерапии, включающий антрациклины, обычно назначают до введения таксанов, поскольку лечение антрациклиновыми антибиотиками было введено в клиническую практику раньше. В исследовании M. Zaheed et al. [12] значимых различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости, а также в частоте полного патоморфологического регресса в зависимости от очередности введения таксанов до или после лечения антрациклинами не выявлено. В представленном клиническом случае мы выбрали нестандартную очередность введения химиопрепаратов, ожидая более выраженный клинический эффект от таксан-содержащей схемы перед антрациклинами на основании исследования

NeoSAMBA, опубликованного в 2020 г. [13]. В исследовании изучалось влияние очередности введения таксанов и антрациклинов на частоту полного патоморфологического регресса, а также общую и безрецидивную выживаемость у пациенток с местнораспространенным РМЖ (IIB–IIIB ст.). Полученные результаты продемонстрировали улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости при проведении таксан-содержащей схемы первым этапом (75,7 vs 48,2 % и 89,7 vs 64,7 % соответственно), а также небольшое увеличение частоты полного патоморфологического ответа (7 vs 3 %) при трижды негативном молекулярном подтипе. Профиль токсичности и степень тяжести побочных эффектов в исследуемых группах были сопоставимы.

Режим введения паклитаксела (еженедельный или 1 раз в 3 нед) значимо не влияет на общую и безрецидивную выживаемость, однако ввиду лучшей переносимости еженедельного режима и, следовательно, меньшей вероятности редукции дозы препарата у ослабленных пациентов такой режим введения предпочтителен [14]. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO), добавление карбоплатина в схему неоадъювантной химиотерапии при трижды негативном РМЖ должно рассматриваться индивидуально [15]. Метаанализ, проведенный J.G.P Pandy et al. [16], показал, что комбинация паклитаксела с карбоплатином в неоадъювантном режиме увеличивает частоту полного пато-морфологического регресса у больных трижды негативным РМЖ (44,6 vs 27,8 %, p<0,0001) вне зависимости от наличия мутаций в генах BRCA . Опубликованные данные позволили предположить более значимый клинический эффект от химиотерапии при добавлении карбоплатина.

С учетом массивного распространения опухоли, агрессивности молекулярного подтипа, а также наличия пораженных регионарных лимфатических узлов было решено неоадъювантную химиотерапию проводить в дозоуплотненном режиме. По данным метаанализа Y. Ding et al. [17], дозоуплотненный режим введения химиопрепаратов в неоадъювантном режиме значимо увеличивает частоту полного патоморфологического регресса (на 35 % по сравнению со стандартным режимом