Поражение периферической нервной системы в структуре постхимиотерапевтических осложнений. Обзор литературы

Современные схемы медикаментозной терапии онкогематологических заболеваний включают в себя применение высоких доз химиотерапевтических препаратов, прямо коррелирущих с неврологическими осложнениям, в частности со стороны периферической нервной системы. Тяжесть данных осложнений зависит от ряда факторов, в том числе используемого препарата, его дозировки и длительности применения, использования различных методик комбинированной терапии и/или лучевых методов, а также наличия у пациента коморбидной патологии.

Некоторая часть осложнений со стороны нервной системы характеризуются обратимостью процесса, прекращаясь после отмены препарата, однако в большинстве случаев клиническая картина неврологических осложнений может длиться от месяца вплоть до нескольких лет, значительно ухудшая качество жизни, снижая трудоспособность пациентов и ограничивая терапевтические возможности ведения па- циентов с онкогематологическими процессами.

Одними из наиболее частых неврологических нарушений, встречающихся при онкогематологических процессах, является поражение периферической нервной системы, индуцированное различными факторами.

Результаты исследования . По данным ряда литературных источников именно химиоиндуцированная полинейропатия занимает первое место в структуре поражения периферической нервной системы, которая возникает при терапии онкогема-тологических заболеваний, и составляет в среднем 40% [1, 2]. Полинейропатии - это обширная группа заболеваний с различной этиологией и механизмом развития, общим признаком которых является множественное диффузное поражение нервных волокон периферических нервов [3].

Обращает на себя внимание, что в отечественной литературе нейротоксическое воздействие химиотерапевтических препаратов на периферическую нервную систему подразумевается под термином токсическая лекарственная полинейропатия. В зарубежной литературе действие химиотерапии на периферическую нервную систему определяется как лекарственно -индуцированная полинейропатия [4], а нейротоксичность химиопрепаратов в отношении периферической нервной систе- мы носит название химиоиндуцированной полинейропатии — диффузное поражение нервных волокон периферических нервов с различным патогенезом при применении химиотерапевтического препарата [5,6].

Токсичность цитостатических препаратов и других стандартизированных методов терапии различных онкогематологиче-ских заболеваний достаточно изучена и представляет собой патогенетическую основу манифестации клиники химиоинду-цированных полинейропатий [7].

Наиболее часто полинейропатии развиваются при применении винкаалкалоидов, бортезомиба, препаратов платины, реже – этопозида, пуриновых аналогов и ингибиторов кальцинейрина [7, 8]. Большинство химиоиндуцированных полинейропатий имеют прямой дозозависимый эффект и возникают индивидуально после 1-3 циклов противоопухолевой терапии, в отдельных случаях – через несколько месяцев или лет. Так, кумулятивная доза для цисплатина составляет 300–400 мг/м2, карбоплатина – 300-400 мг/м2 , оксалиплатина – 800 мг/м2, бортезомиба – 1-1,3 мг/м2 [8]. Токсические полинейропатии, вызванные применением цитостатиков, являются преимущественно аксональными. Их особенностью является сохранность на ранних стадиях сухожильных рефлексов [9].

Обращает на себя внимание, что нейротоксичность винкристина проявляется практически у 100% больных и значительно ухудшает терапевтические возможности, требующие коррекции стандартизированного курса терапии. Более того, отмечается связь ранней манифестации лекарственно индуцированной полинейропатии с кумулятивной дозой, так для винкристи-на она может составлять 5-15 мг/м2. У 60% пациентов развивается сенсорная или сенсомоторная полинейропатия при накоплении кумулятивной дозы в диапозоне 3050 мг [10].

Механизмы, лежащие в основе возникновения токсической лекарственной полинейропатии, являются специфичными для каждого отдельного препарата. Многочисленные исследования продемонстрировали специфичность патогенетических механизмов развития токсического эффекта каждого отдельного химиотерапевтического препарата. Правильное понимание того, каким образом эти препараты индуцируют периферическую нервную систему, необходимо, прежде всего, для своевременной диагностики нейротоксических осложнений, разработки более эффективных методов лечения, а также минимизирования краткосрочных и/или отдаленных побочных эффектов.

Спинальный ганглий не защищен гематоэнцефалическим барьером, что делает его восприимчивым к действию препарата, и таким образом цитостатический эффект оказывается не только на злокачественные клетки, но непосредственно на клетки спинномозгового узла [11]. Поэтому нейротоксичность, вызванная химиопрепаратами, представляет собой преимущественное поражение сенсорных волокон с антероградной дегенерацией аксонов.

Так, например, препараты платины – карбоплатин и оксалиплатин, оказывают противоопухолевое действие путем образования аддуктов платиновой ДНК, которые в конечном итоге приводят к остановке клеточного цикла и апоптозу. Причем оксалиплатин приводит к быстрому возникновению сенсорной нейропатии, которая, по некоторым данным, возникает у более чем 90% пациентов. К тому же примерно у 10% пациентов данный патологический процесс сохраняется через два года после отмены препарата. Долгое время считалось, что препараты платины оказывают не только разрушительное действие на ДНК, но и оказывает нейротоксическое действие путем изменения трансмембранных рецепторов и каналов. Современные исследования направлены на дальнейшее изучение данного процесса. В частности, известно, что оксалат, метаболит оксалиплатина, продлевает открытую фазу каналов Na+, что ведет к длительной деполяризации и гипервозбудимости нервов [12].

Ряд исследований рассматривают связь развития химиоиндуцированных полинейропатий с функционированием каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP), на которые также влияют препараты платины [13]. Каналы TRP являются неизбирательными катионными каналами, которые активируются кислой рН и капсаицином, а также воздействием высоких температур [14]. Препараты платины могут вовлекать в процесс определенные мембранные транспортеры. Доказано, что переносчики катионов меди и органических катионов облегчают перенос карбоплатина в дорсальные корешки сенсорных нервов. В клеточных линиях, гиперэкс-прессирующих ген CTR1, поглощение карбоплатина выше и предпочтительно локализуется в ганглии дорсального корня, а не в связанном аксоне, что подтверждает клинический фенотип сенсорной нейропатии [15]. Исследования также показали, что класс органических катионных переносчиков (OCT), в частности подтипы OCT1 и OCT2, ассоциированы с ганглием дорсальных корешков [16, 17].

Что касается таксанов – их противоопухолевое действие оказывается путем деполимеризации микротрубочек во время клеточного цикла. Нарушение процессов полимеризации микротрубочек приводит к остановке митоза [18]. Микротрубочки имеют ключевое значение в реализации функций аксонов, таким образов их повреждение непосредственно оказывает влияние на работу нервной системы. У пациентов, принимающих таксаны, развиваются дегенерация аксонов и вторичная демиелинизация, степень которых коррелирует с длительностью противоопухолевой терапии [19]. Помимо этого, некоторые исследования показали повреждение митохондрий у пациентов, получавших паклитаксел.

Класс винкаалкалоидов, представителем которого является винкристин, также приводит к развитию токсической лекарственной полинейропатии. Подобно классу таксанов, алкалоиды барвинка оказывают свое противоопухолевое действие путем нарушения сборки микротрубочек во время клеточного цикла, в конечном счете, приводя к гибели клетки. Периферические нейропатии, вызываемые алкалоидами барвинка, часто манифестируют как сенсорными так и моторными нарушениями [20]. Последние исследования показали снижение уровня эндоморфина-2, который, в основном, обнаруживается в спинном мозге и оказывает анальгези-рующее действие на мю-опиоидные рецепторы. Предполагается, что такие изменения могут приводить к гиперчувствительности и аллодинии, наблюдаемой у пациентов [21]. Более того, в спинном мозге также была обнаружена повышенная активность сериновой протеазы, которая инактивирует эндоморфины.

Обращает на себя внимание, что Борте-зомиб является более современным препаратом, одобренным FDA в 2003 году для лечения миеломы. Бортезомиб подавляет субъединицу 26S рибосом, приводя к остановке клеточного цикла и апоптозу [22]. Однако, у пациентов, получавших борте-зомиб, как правило, развивается тяжелая, преимущественно сенсорная нейропатия [23, 24]. Доказано, что бортезомиб влияет на полимеризацию α-тубулина, приводя к стабилизации микротрубочек. Воспаление и окислительный стресс также участвуют в развитии нейропатической боли, связанной с введением бортезомиба. Ингибирование NFκB бортезомибом приводит к увеличению ФНО-α и продукции активных форм кислорода [25, 26]. Другой механизм нейропатической боли у пациентов, получавших бортезомиб, – активация TRP-каналов.

Клиническая манифестация химиоин-дуцированных полинейропатий проявляется, прежде всего, гипестезией, онемением и парестезиями дистальных отделов конечностей, болевым синдромом. Для полинейропатий, вызванных циспласти-ном, патогномоничен симптом Лермитта. В ряде случаев нарушается глубокая чувствительность, значительно позже, угнетаются сухожильные рефлексы. В тяжелых случаях могут развиться моторные нарушения в виде парезов, чаще в дистальных отделах нижних конечностей. Для таких препаратов, как кладрибин, характерно преимущественно проксимальное поражение с развитием мышечной слабости в мускулатуре бедер.

Ожидаемое время исчезновения клинических проявлений полинейропатии – от момента прекращения введения цитостатика до 6 месяцев с момента окончания лечения [27]. Однако существует научное мнение, указывающее на сохранность моторных и сенсорных нарушений, верифицированных электронейромиографически-ми изменениями, характерных как для аксонального, так и для демиелинизирующего процессов в периферических нервах у пациентов на протяжении более 10 лет после прекращения введения винкристина [5, 28]. Ряд авторов указывает на зависимость восстановления утраченных функций от степени аксональных нарушений. Так, при незначительных аксональных нарушениях возможно полное восстановление функции мышц, однако при снижении амплитуды М-ответа, вероятнее всего, останется определенный сенсорный и/или моторный дефект. [28, 29, 30].

Помимо химиоиндуцированных полинейропатий в редких случаях могут развиваться аутоиммунные полинейропатии, хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии, мультифокальные моторные нейропатии, а также паранеопластические сенсорные полиневропатии, дистальные сенсорные полинев- ропатии со жгучими парастезиями, хронические сенсорные полиневропатии с микроваскулитом периферических нервов (индуцированные аутоантителами), множественные мононейропатии и паране-опластические нейромиопатии.

Так некоторые цитостатики и иммуно-супрессанты вызывают нарушение регуляции иммунных процессов в виде снижения числа Т-клеток (пуриновые аналоги, алем-тузумаб, ингибиторы кальцинейрина), активации CD4+ лимфоцитов (этанерцепт), нарушения транскрипции генов MHC–I

(ИФН-α), образования антител к фрагментам лизированных злокачественных клеток (этанерцепт), продукции провоспали-тельных цитокинов (ИФН-α, ингибиторы ФНО-α). Запускать аутоиммунный процесс могут сопутствующие иммунодефициту инфекционные агенты. Винкристин, по-видимому, служит триггером аутоиммунных полинейропатий на фоне нарушения регуляции супрессорных и аутореактивных Т-клеток на фоне основного заболевания. Аутоиммунные полинейропатии развиваются в течение нескольких недель или месяцев, чаще через 3-8 мес. от начала лечения. В редких случаях описан дебют симптомов на 1-2-е сутки, редко – в течение нескольких суток. Чаще развиваются преимущественно тяжелые мотосенсорные полирадикулонейропатии с развитием восходящих парезов, поражением краниальных нервов, автономной дисфункцией и тазовыми нарушениями. При вовлечении диафрагмальных мышц возможен летальный исход.

Заключение. Таким образом, совре- менные схемы терапии онкогематологиче-ских заболеваний обуславливают высокий риск развития множества вариантов неврологических осложнений, в частности полинейропатий различного генеза.

Как можно более ранняя диагностика, динамическое наблюдение и комплексный междисциплинарный подход к терапии полинейропатий с учетом особенностей механизмов действия химиотерапевтического средства может существенно улучшить качество жизни пациентов и повысить эффективность проводимой терапии.