Послеоперационные осложнения: современный взгляд на профилактику и лечение

Профилактика послеоперационных осложнений остается одной из актуальных проблем современной хирургии [1, 3, 6, 18, 22].

Согласно сводной статистике, в стационарах США количество больных с осложненными формами инфекции мягких тканей, среди которых значительное место занимают послеоперационные раневые осложнения, возросло с 1997 по 2009 год на 176% [9].

Послеоперационные осложнения замедляют выздоровление больных, увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, являются в ряде случаев причиной летального исхода [1, 3, 13, 22]. Развитие послеоперационного осложнения увеличивает вероятность летального исхода с 2 до 6%. [18].

По данным отечественных и зарубежных исследований, развитие послеоперационного осложнения удлиняет стационарное лечение, в зависимости от типа операции, от 6,9 до 16,7, в среднем на 10 суток [3, 9, 18].

Кроме того, в связи с ранней выпиской больных из стационара, часть осложнений развивается или диагностируется уже на амбулаторном этапе. Учет этих осложнений практически отсутствует. По данным зарубежных исследований, от 12 до 84% послеоперационных осложнений диагностируется на амбулаторном этапе, после выписки больного из стационара.[18, 22].

Исследователи стран Европы и США отмечают, что проблема инфекций в области хирургического вмешательства в настоящее время недооценена [7, 9, 13, 22]. Значительный разброс показателей (от 1 до 20% – в Европе и от 2 до 8% – в США) указывает на отсутствие правдивой картины. В то время как инфекция области хирургического вмешательства являются актуальной и значимой проблемой как для больных, так и для общества в целом.

Особенно это актуально для России в связи с отсутствием механизмов, стимулирующих достоверную статистику послеоперационных осложнений.

Значительный вклад в недостоверность статистики внесли финансовые карательные меры страховых компаний.

Однако 40–60% инфекций области хирургического вмешательства предотвратимы при условии признания проблемы и необходимости ее решения.

На лечение послеоперационного осложнения в странах Европы тратится в среднем 2000 евро на 1 больного, находящегося в стационаре. При этом не учитываются дальнейшие затраты на амбулаторном этапе лечения и другие параметры, связанные с отсутствием работника на работе (табл. 1).

Растущая во всем мире резистентность к антибактериальным препаратам диктует необходимость поиска новых подходов к профилактике и лечению послеоперационных осложнений.

Возбудители инфекций в области хирургического вмешательства

Основными возбудителями инфекций в области хирургического вмешательства (ИОХВ) являются грамположительные микроорганизмы – S. aureus и S. pyogenes .

По данным мониторинга в нашей клинике, ведущее место в этиологической структуре послеоперационных осложнений

Таблица 1

Стоимость лечения послеоперационных осложнений в разных странах

Авторы	Страна	Вмешательство	Колебания	В среднем
Riose et al.	Испания	аппенлэкто- мия	€1881– 2057
Riosе et al.	Испания	колэктомия	€6406– 8141
Plowman et al.	Великобритания	различные операции		€2370
Reilly et al.	Великобритания	различные операции		€600
Geubbels et al.	Netherlands	различные операции	€900–2700
Garsia and Salto	Испания	различные операции		€2400
Coello et al.	Великобритания	различные операции		€1900
Kappstein et al.	Германия	кардиохирургия		€3010

• ■    Staphylococcus aureus

• ■    Escherichia coli

• ■    Staphylococcus epidermidis

1 Others

Рис. 1. Структура возбудителей послеоперационных осложнений занимают золотистый стафилококк – 35% и кишечная палочка – 15% (рис. 1).

Это согласуется с данными европейских исследований [20] (рис. 2).

По данным SAEI (2012), доля золотистого стафилококка в структуре осложненных инфекций мягких тканей составила 26%, грамотрицательных энтеробактерий – 13% [23] (рис. 3).

По данным исследования REACH, грамположительные микроорганизмы составляют 70%, уровень метициллинрези-

Moet G.J., Jones R.N., Biedenbach D.J. et. al., 2007

Рис. 2.

• ■    Staphylococcus aureus

• ■    Pseudomonas aeruginosa

• ■    Enterococcus

• ■    Escherichia coli

• ■    Enterobacter

• ■    Klebsiella spp

• ■    CN

Staphylococcus

• ■    Serratia

Рис. 3. Наиболее частые возбудители послеоперационных осложнений, по данным SAEI, 2012 г.

стентных стафилококков варьирует от 22,8% в Европе до 59% в США [10, 11].

Проблемы лечения грамположительных инфекций обусловлены глобальным ростом устойчивости этих микроорганизмов к традиционным антибактериальным средствам [2, 8, 22]. Особые сложности возникают при лечении инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками [2, 4, 16, 21, 24, 25].

По данным международного многоцентрового исследования RELIEF, в котором принимала участие и наша клиника, уровень метициллинрезистентных стафилоккоков в структуре возбудителей ИОХВ достигает 14% [17] (рис. 4).

Метициллинрезистентные стафилококки помимо бета-лактамов часто проявляют устойчивость и к другим классам антибактериальных препаратов, в частности к аминогликозидам, макролидам, линкозамидам, фторхинолонам.

Инфекции, вызванные метициллинрезистентными стафилококками, имеют большое медицинское и социальное значение, так как сопровождаются более высокой летальностью и требуют больших материальных затрат на лечение.

Лечение послеоперационных осложнений

Лечение инфекций области хирургического вмешательства обеспечивается комплексом мероприятий, в котором, безусловно, ведущее место занимает адекватная санация и дренирование очага воспаления.

Существенное место занимает адекватная антибактериальная терапия с учетом предполагаемого возбудителя и клинических данных.

Российская Ассоциация Специалистов по Хирургическим Инфекциям в 2009 году предложила схемы выбора режима антибактериальной терапии с учетом уровня поражения, системной воспалительной реакции и предполагаемых возбудителей инфекции [4] (табл. 2).

У больных с глубокой инфекцией области хирургического вмешательства рекомендуется добавление антиMRSA-препаратов при высоком риске или выделении метициллинре-зистентных штаммов стафилококков (табл. 3).

У больных с глубокой инфекцией области хирургического вмешательства на фоне сепсиса рекомендуется назначение карбапенемов II поколения и препаратов с антиMRSA-активностью (табл. 4).

Рис. 4. Наиболее частые возбудители осложненных инфекций кожи и мягких тканей, по данным RELIEF

Таблица 2

Лечение больных с поверхностной инфекцией области хирургического вмешательства

Поверхностные ИОХВ

S. auerus S. pyogenes Реже: Enterobacteri aceae

Снятие швов, дренирование раны. Местное лечение Средства 1-го ряда: Цефазолин (в/в, 1–2 г 3 раза в сут.) Цефуроксим (в/в, 1,5 г 3 раза в сут.) Амоксициллин/клавуланат (в/в, 1–2 г 3 раза в сут.) Альтернативные средства: Клиндамицин (по 0,6 г – 3 р в сут., в/в) ± амикацин (в/в 0,5 г 2 раза в сут.) У пациентов, получавших ранее антибактериальную терапию: Левофлоксацин (в/в или внутрь 0,5– 0,75 г 1 раз в сут.) Моксифлоксацин (в/в или внутрь 0,4 г 1 раз в сут.) Линезолид (в/в или внутрь 0,6 г 2 раза в сут.) ± пиперациллин/тазо-бактам (в/в 2,5 г 3 раза в сут.)

Таблица 3

Антибактериальная терапия больных с глубокой инфекцией области хирургического вмешательства

Глубокие ИОХВ А. Пациенты без сепсиса

S.auerus S.pyogenes Enterobacteri aceae Peptostrepto-coccus spp. Реже: P.aeruginosa

Радикальная хирургическая обработка. Местное лечение Средства 1-го ряда: Пиперациллин/талобактам (в/в, 4,5 г 3 раза в сут) Клиндамицин (в/в, 0,6 г 3 раза в сут.) или Амоксициллин/клавула-нат (в/в, 1,2 г 3–4 раза в сут.) + не-тилмицин (в/в, 0,2 г 2 раза в сут.) или амикацин (в/в, 1 г 1 раз в сут.) Цефоперазон/сульбактам (в/в, 4 г/ сут. 2 раза в сут.) Альтернативные средства: Левофлоксацин (в/в, 0,5–0,75 г 1 раз в сут.) + метронидазол (в/в, 0,5 г 3 раза в сут.) Цефепим (в/в, 2 г 2–3 раза в сут.) + метронидазол (в/в, 0,5 г 3 раза в сут.) Эртапенем (в/в, 1 г 1 раз в сут.) Имипенем (в/в, 0,5–1 г 3–4 раза в сут.) Меропенем (в/в, 0,5–1 г 3 раза в сут.) Тигециклин (в/в, однократно 100 мг, затем 50 мг 2 раза в сут.) При риске или выделении МRSA к любому режиму терапии добавить: Линезолид1 (в/в или внутрь, 0,6 г 2 раза в сут.) или Ванкомицин (в/в, 15 мг/кг 2 раза в сут.)

Таблица 4

Антибактериальная терапия больных с глубокой инфекцией области хирургического вмешательства на фоне сепсиса

Глубокие ИОХВ Б. Пациенты с тяжелым сепсисом (ПОН) или шоком

S. auerus S. pyogenes Enterobacteri aceae Bacteroides spp. Peptostrepto-coccus spp. Реже: P. aeruginosa

Средства 1-го ряда: Имипенем (в/в 1 г 3–4 раза в сут.) + линезолид (в/в 0,6 г в сут.) или ванкомицин (в/в 15 мг/кг 2 раза в сут.) Меропенем (в/в 1 г 3–4 раза в сут.) + линезолид (в/в 0,6 г 2 раза в сут.) или ванкомицин (в/в 15 мг/кг 2 раза в сут.) Альтернативные средства: Цефоперазон/сульбактам (в/в, 4 г 2 раза в сут.) или пиперациллин/та-зобактам (в/в 4,5 г 3–4 раза в сут.) + линезолид (в/в 0,6 г 2 раза в сут.) или ванкомицин (в/в 15 мг/кг 2 раза в сут.) Левофлоксацин (в/в 1 г 1 раз в сут.) + линезолид (в/в 0,6 г 2 раза в сут.) или ванкомицин (в/в 15 мг/кг 2 раза в сут.)

Цефалоспорины V поколения

Цефалоспорины занимают в настоящее время ведущее место по частоте использования среди всех антибактериальных препаратов, благодаря широкому спектру бактерицидной активности, благоприятной фармакокинетике, хорошей переносимости и небольшим количеством побочных эффектов.

В настоящее время создано 5 поколений цефалоспориновых антибиотиков (табл. 5).

На протяжении последних 50 лет появление новых поколений цефалоспоринов сопровождалось снижением их активности на грамположительную флору и повышением активности на грамотрицательную флору. Лишь у цефалоспоринов IV по-

Таблица 5

Цефалоспориновые антибактериальные препараты

I поколение II поколение III поколение IV поколение V поколение Парентеральные цефалотин цефуроксим цефотаксим цефпиром цефтабипрол цефалоридин цефамандол цефтриаксон цефепим цефтаролин цефазолин цефокситин цефодизим Оральные цефотетан цефтизоксим цефалексин цефметазол цефлперазон цефадроксил Оральные цефпирамид цефрадин цефаклор цефтазидим цефурокси-максетил моксалактам Оральные цефиксим цефподоксим цефтибутен коления имеется высокая бактерицидная активность и в отношении грамположительной, и грамотрицательной флоры. Цефалоспорины V поколения представляют собой принципиально новое поколение с высокой активностью не только на грамположительную, грамотрицательную флору, но и на мети-циллинрезистентные стафилококки, что позволяет их широко использовать в хирургической практике (рис. 5).

Рис. 5. Эволюция цефалоспоринов

Новый цефалоспорин V поколения

В 2010 году FDA одобрило использование нового цефалоспорина V поколения – цефтаролина фосамила, активным метаболитом которого является цефтаролин, для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей в связи с широким бактерицидным действием на грамположительную и грамо-трицательную флору. В 2012 году препарат был одобрен Европейским комитетом (Committee for Medical Products for Human Use), а также зарегистрирован и в России в конце 2012 года (РУ № ЛП-001912 от 20.11.2012).

На сегодняшний день это единственный цефалоспорин, одобренный FDA, для лечения инфекций, вызванных метицил-линрезистентными стафилококками.

Цефтаролин обладает широким спектром действия на энтеробактерии, за исключением штаммов, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра и карбапенемазы, высокой антианаэробной активностью в отношении грамполо-жительных анаэробов. Однако препарат не обладает активностью в отношении Bacteroides fragilis , неферментирующих бактерий – Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter, атипичных микроорганизмов[10, 11].

Международная программа AWARE (Assessing Worldwide Antimicrobial Resistance Evalution Surveillance Prоgram) провела анализ активности цефтаролина в отношении возбудителей осложненных инфекций кожи и мягких тканей, в том числе, послеоперационных раневых осложнений, в период с 2008 по 2010 годы. Среди 8469 штаммов Staphylococcus aureus , изолированных из 72 медицинских центров США, метициллинрези-стентные штаммы составили 52,6%. [10].

96,1% метициллинрезистентных и 100% метициллинчувствительных штаммов золотистого стафилококка были чув- ствительны к цефтаролину. Активность цефтаролина оказалась сопоставимой с активностью линезолида, ванкомицина, тигециклина и триметроприм-сульфаметоксазола.

При анализе 2438 изолятов из очагов инфекции у больных с инфекцией мягких тканей в 52 медицинских центрах 19 стран Европы в 2010 году по Международной программе AWARE получены аналогичные данные.

При анализе минимальной концентрации, необходимой для подавления 50% и 90% изолятов, цефтаролин показал высокую активность в отношении и метициллинчувствительных, и метициллинрезистентных штаммов стафилоккокков in vitro (рис. 6–8).

Наибольшая активность к метициллинрезистентным стафилококкам отмечена у тигециклина, даптомицина, линезоли-да, ванкомицина и цефтаролина. Тогда как только 18,7–21,5% метициллинрезистентных штаммов были чувствительны к фторхинолонам, эритромицину и клиндамицину.

Согласно данным EUCAST, цефтаролин проявляет активность в отношении энтеробактерий, сопоставимую с цефтриаксоном и цефтазидимом.

К примеру, среди штаммов E.coli , не продуцирующих БЛРС, 90,3% и 96,5% штаммов ингибируются цефтаролином при ми-

штаммов Staphylococcus aureus у больных с осложненной инфекцией мягких тканей

Рис. 7. МПК50 и МПК90 антимикробных препаратов в отношении MRSA у больных с осложненной инфекцией мягких тканей

Рис. 8. МПК50 и МПК90 антимикробных препаратов в отношении MSSA у больных с осложненной инфекцией мягких тканей нимальной подавляющей концентрации <0,5 мг/л и <1 мг/л. При анализе всех штаммов (продуцируюших и не продуцирующих БЛРС) 63,5% их были чувствительны к цефтаролину. Препарат также высоко активен в отношении штаммов Klebsiella pneumoniae, не продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра [10, 11, 14].

Таким образом, цефтаролин характеризуется высокой активностью в отношении метициллинрезистентных стафилококков, сопоставимой с препаратами, широко используемыми в настоящее время для лечения грамположительных резистентных инфекций. В то же время препарат обладает высокой активностью и в отношении метициллинчувствительных стафилококков, а также энтеробактерий, не продуцирующих БЛРС, сопоставимой с цефалоспоринами III поколения.

Клиническая эффективность цефтаролина при лечении осложненных инфекцией кожи и мягких тканей показана в двух международных рандомизированных, двойных слепых исследованиях 3 фазы в монотерапии при внутривенном введении по 600 мг каждые 12 часов, по сравнению с комбинированной антибактериальной терапией сочетанием ванкомицина и азтреонама по 1 г каждые 12 часов в течение 5–14 дней [12, 14, 15]. В исследования CANVAS 1 и CANVAS 2 были включены 1378 больных с осложненной инфекцией кожи и мягких тканей из 111 центров, расположенных в Европе, США, Латинской Америке и России. Клиническая и микробиологическая эффективность оказалась высокой при сравнении двух режимов терапии в обоих исследованиях. При этом при анализе раннего клинического ответа к 3 дню терапии эффективность монотерапии цефтаролином оказалась статистически достоверно выше (у 74% больных) по сравнению с комбинированным режимом – ванкомицином + азтреонамом (у 66,2%) [14]. Кроме того, эффективность цефтаролина в режиме монотерапии оказалась высокой даже в группе больных, у которых перед началом лечения выделяли грамотрицатель-ные бактерии – энтеробактерии.

Таким образом, высокая эффективность препарата в отношении грамположительной флоры, в том числе метициллин- резистентных, метициллинчувствительных стафилококков, грамотрицательной флоры, возможность монотерапии, бактерицидный механизм действия, хороший профиль переносимости, свойственный классу бета-лактамов, открывают широкие перспективы для использования препарата в различных областях хирургии.

Широкое использование ванкомицина в хирургической практике, в том числе и с профилактической целью, привело к росту резистентности грамположительной микрофлоры. С 90-х годов стали поступать сообщения о выделении штаммов с промежуточной чувствительностью к ванкомицину и устойчивых к тейкоплакину, а также штаммов с высокой устойчивостью к ванкомицину [2, 5, 16, 19].

Последние годы характеризовались синтезом ряда препаратов, высоко активных в отношении метициллинрезистентных стафилококков, в том числе и препаратов бактерицидного действия и с активностью в биопленках (рис. 9).

С учетом данных о возбудителях инфекций области хирургического вмешательства, нарастающей резистентности, сопутствующих заболеваний и уровня поражения тканей, можно предложить схему выбора препарата с активностью против MRSA штаммов (рис. 10).

Заключение

В связи с быстрым распространением во всех странах мети-циллинрезистентных штаммов стафилококков целесообразно

Цефта рол ин

Ванкоми цин

Линезо лид

Даптоми цин

Тигецик

Невысокая активность против MSSA Невысокая пенетрация в ткани Снижение чувствительности Нефротоксичность

Высокая активность Бактериостатический эффект

Быстрый бактерицидный эффект Высокая активность против MSSA и MPSA Активность в биопленках

Бактериостатический эффект Тетрациклиновый

РЯД

Активность против БЛ РС-штаммов

Цефалоспорин V поколения Бактерицидный эффект Бактерицидная активность против Enterobactenacae Низкий потенциал резистентности

Рис. 9. Анти-MRSA препараты для лечения хирургических инфекций

Неосложненная инфекция

- Нет сопутствующих заболеваний

• - Локализация в

поверхностных слоях кожи

• - Нет в анамнезе хронических инфекций и/или

антибактериальной терапии

• - Сопутствующие заболевания

• - Наличие MRSA инфекции в анамнезе

• -    Вовлечение в процесс глубоких слоев

• - Антибактериальная

терапия в анамнезе

Цефтаролин

Даптомицин

Тигециклин

Линезолид

Ванкомицин

Рис. 10. Выбор препарата с антиMRSA-активностью при лечении инфекций области хирургического вмешательства

Эмпирическая терапия

включение в протоколы лечения больных с послеоперационными раневыми осложнениями препаратов с выраженной активностью против MRSA-штаммов с учетом данных локального микробиологического мониторинга.

С учетом широкого спектра действия на грамположитель-ную флору, в том числе и на MSSA и MRSA-штаммы и на гра-мотрицательную флору, можно рекомендовать цефалоспорины V поколения в режиме монотерапии у больных с инфекцией области хирургического вмешательства.