Пределы содержания и адаптивные механизмы регуляции функционального состояния системы гипофиз-щитовидная железа аутоантителами у жителей Севера

Чуркина Татьяна Сергеевна, аспирант

Добродеева Лилия Константиновна, доктор медицинских наук, профессор содержания аутоантител, их спектра и концентраций остается открытым, роль аутоантител в механизмах функциональной регуляции активности тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза у практически здоровых людей не изучена.

Цель и задачи настоящего исследования -определить физиологические условия, пределы содержания и механизмы регуляции функционального состояния системы гипофиз-щитовидная железа аутоантителами у жителей Архангельской области.

Материалы и методы исследования. Объектом исследования явились практически здоровые лица, родившиеся и постоянно проживающие на территории Архангельской области. Обследовано 182 жителя г. Архангельска от 20 до 80 лет, разделенных на возрастные группы 20-39 лет (22 женщины и 21 мужчина), 40-55 лет (22 женщины и 21 мужчина), 60-69 лет (23 женщины и 23 мужчины) и 70-79 лет (21 женщина и 24 мужчина). Основным методом исследования является «конкурентный» имму-ноферментный анализ (ИФА) в микроплан-шетном формате. Исследования проводились на автоматическом иммуноферментном анализаторе «ЕуоЙд», фирмы «Био-Рад» (Германия). Количественное определение общего тироксина, трийодтиронина, тиреотропного гормона, антител к рецептору тиретропного гормона проводили с использованием реактивов фирмы Medipan (Германия). Значения антител к рецептору ТТГ, согласно рекомендациям фирмы-производителя, ниже 1 МЕ/л оценивались как отрицательные, от 1 до 1,5 МЕ/л - пограничные, выше 1,5 МЕ/л - положительные. Антитела к тиреоидной пероксидазе определялись реактивами фирмы Orgentec (Германия), при этом, согласно рекомендациям фирмы-производителя, значения до 50 МЕ/мл оценивались как отрицательные, 50-75 МЕ/мл — пограничные, выше 75 МЕ/мл - положительные. Уровень содержание иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE) определяли реактивами фирмы «Вестор-Бест» (Новосибирск). Концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — стандартным методом преципитации с использованием 3,75% ПЭГ-6000. Определение популяционного количественного клеточного состава крови и фенотипирование лимфоцитов проводили в непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием панели моноклональных антител отечественного производства («МедБиоСпектр»). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы «SPSS, version 11», с использованием методов непараметрического анализа. Исследованные количественные показатели представлены в виде Me (L - H), где Me - медиана, L - нижний квартиль, H -верхний квартиль. Достоверность различий между группами определяли по критерию t Стьюдента и с использованием непараметрических тестов - Mann-Whitney Test, Kruskal-Wallis Test. Для выявления взаимосвязи переменных проводили расчет коэффициента ранговой корреляции по Спирмену.

Результаты исследования. Уровень содержания антител к рецептору ТТГ гипофиза у взрослых жителей Архангельской области составляет 1,15 (0,56-1,94) МЕ/л, что превышает верхний физиологический предел (до 1 МЕ/л) с частотой выявления повышенных концентраций (выше 1,5МЕ/мл) в 32% случаев. У мужчин содержание антител к рецептору ТТГ выше - 1,33 (0,78-2,19) МЕ/л, чем у женщин 0,68 (0,28-1,29) МЕ/л (р<0,001). При этом уровень содержания тиреотропного гормона у мужчин 1,01 (0,57-1,51) мкМЕ/мл ниже, чем у женщин 1,56 (1,07-2,45) мкМЕ/мл (р<0,001), а содержание общего тироксина - 7,85 (4,419,24) мкг/дл и трийодтиронина 1,47 (1,17-1,72) нг/мл выше, чем у женщин - 4,68 (3,77-9,30) мкг/дл и 1,39 (1,19-1,62) нг/мл соответственно (р<0,05).

Анализ содержания антител к рецептору ТТГ в исследуемых возрастных группах северян показал, что пик концентраций данных аутоантител регистрируется в 40-55 лет - 2,41 (1,94-2,59) МЕ/л на фоне достоверного снижения концентраций ТТГ - 0,78 (0,43-1,28) мкМЕ/мл и Т3 - 1,38 (1,16-1,58) нг/мл. Обращает внимание снижение содержания антител к рТТГ после 60 лет до значений 0,77 (0,371,26) МЕ/л, на фоне повышения уровня тиреотропного гормона - 1,48 (0,89-2,30) мкМЕ/мл и тироксина до 9,09 (7,76-10,66) нг/мл (р<0,001). Зарегистрированная динамика содержания антител к рТТГ в исследуемых возрастных группах идет в зеркальном отражении от уровня содержания тиреотропного гормона гипофиза, что подтверждается установленной обратной корреляционной взаимосвязью (r=-0,26; р<0,05). Методом множественного сравнения установлено, что выделенные возрастные группы достоверно отличаются по уровню содержания антител к рТТГ (chi.sq=40,97; df=2, sig=0,000), ТТГ (chi.sq=26,63; df=3, sig=0,000), Т4 (chi.sq=52,12; df=3, sig=0,000).

На фоне повышенных концентраций антител к рецептору ТТГ уровни содержания общего тироксина и трийодтиронина и антител к ТПО были достоверно выше, чем в группе лиц с нормальным содержанием антител к ТТГ: Т3 - 1,63 (1,4-1,72) против 1,46 (1,13-1,67) нг/мл (р<0,05); Т4 - 8,81 (7,71-9,63) мкг/дл против 4,88 (3,72-9,1) мкг/дл (р<0,001); антитела к ТПО - 8,17 (4,08-13,51) против 4,78 (2,2613,51) МЕ/мл (р<0,05).

Установлено, что повышение аутоантител у практически здоровых северян сопряжено с достоверным снижением содержания лимфоцитов (r= - 0,31; p<0,01), фенотипов лимфоцитов CD95+ (r= - 0,27;p<0,01), HLA DR (r= - 0,26; p<0,05) и сочетается с процессами пролиферации в системе моноцитов (r=0,25; p<0,05). Напряжение иммунных механизмов вызывает длительную активизацию гуморального звена, что ведет за собой повышение концентрации и спектра иммуноглобулинов. Как известно, иммуноглобулины являются одним из факторов, регулирующих пролиферацию. В анализируемых группах практически здоровых лиц, регистрируется прямая взаимосвязь уровней и спектра содержания аутоантител с IgG (r=0,34, р<0,05), IgM (r=0,16, р<0,05).

Обсуждение результатов. Выявление повышенных концентраций аутоантител в большинстве случаев не считается физиологическим процессом, признается признаком аутосенсибилизации и рассматривается в основном с позиции развития аутоиммунных патологических процессов. Вместе с тем установлено, что наличие в организме аутоантител не всегда является фактором, достаточным для запуска аутоиммунного процесса [1, 2, 5, 7, 10, 11]. Увеличение концентраций и многообразия продуктов тканевого обмена со свойствами аутоантигенов под влиянием неблагоприятных климатических факторов известно [2, 4]. Проведенный нами анализ лабораторных исследований практически здоровых жителей Архангельской области от 20 до 80 лет выявил повышение уровня содержания антител к рецептору ТТГ гипофиза (1,15 (0,56-1,94) МЕ/л) с частотой выявления повышенных концентраций в 32% случаев. Установленная большая вариабельность концентраций исследуемых аутоантител у практически здоровых лиц свидетельствует о напряжении иммунных механизмов регуляции в неблагоприятных климатогеографических условиях. Возможно, что именно сокращение границы между нормой и патологией увеличивает степень риска развития аутоиммунной патологии на Севере. Достоверность мнения о повышенном содержании аутоантител у северян подтверждается сезонными изменениями их концентрации и в зависимости от фотопериодики. Установленные ранее сезонные колебания содержания аутоантител к тиреоглобулину, показали, что среднее содержание аутоантител к тиреоглобулину в период полярной ночи резко возрастает до 114+3,57 МЕ/мл, а количество случаев превышения физиологического их содержания увеличивается с 16,67% летом до 45,68% зимой [2, 3, 7].

Известно, что вследствие контрастных изменений продолжительности светового дня происходит дисбаланс эндокринных функций, прослеживается неоднородность изменений уровней гормонов внутри системы гипофиз-щитовидная железа [8, 9]. Непрерывный характер воздействия внешних природноклиматических факторов на организм человека в условиях Севера, не имеющих нозологической специфики, диктует необходимость постоянной коррекции функционирования иммунно-гормональных взаимодействий. В основе антителообразования в процессе развития иммунной системы лежит процесс регуляции на уровне субстрат-антитело. Механизмы регулирующего влияния аутоантител вряд ли отличаются от таковых при индукции иммунного ответа экзогенными антигенами и зависят от детерминанты аутоантигена. Аутонтитела, как любые антитела, имея происхождение от транспортных белков, едины в одном - они могут специфически, но обратимо связывать антигены, вызвавшие их образование [1, 5]. В этом смысле по механизму влияния аутоантитела могут быть ингибирующими или активирующими.

Анализ содержания антител к рецептору ТТГ у взрослого населения Архангельской области в зависимости от возраста показал, что выделенные возрастные группы достоверно отличаются по уровню содержания тиреотропного гормона, антител к рецептору ТТГ, а также по содержанию общего тироксина (р<0,001). На фоне повышенных концентраций антител к рецептору ТТГ уровни содержания общего тироксина и трийодтиронина и антител к ТПО были достоверно выше, чем в группе лиц с нормальным содержанием антител к ТТГ. Установлено, что пик концентраций аутоантител к рТТГ регистрируется в 4055 лет на фоне невысоких концентраций ТТГ и Т3. Достоверное снижение содержания антител происходит с 60 лет и сопряжено с повышением уровня тиреотропного гормона и тироксина. Зарегистрированная динамика содержания антител к рТТГ в исследуемых возрастных группах идет в зеркальном отражении от уровня содержания тиреотропного гормона гипофиза. Таким образом, взаимодействие антител с рецепторами может приводить к стимуляции синтеза и высвобождения тироид-ных гормонов в кровь аналогичного действию, оказываемому ТТГ. Однако, как было представлено, продукция антител к лигандсвязы-вающему сайту рецептора тиреотропина оказывает и ингибирующее влияние на продукции гормонов щитовидной железы. Ингибирующее действие аутоантител связано с тем, что образующийся комплекс антитело-биологически активное вещество перестает быть активным.

При сравнении уровня содержания и частоты регистрации повышенных концентраций аутоантител у лиц мужского и женского пола вне зависимости от возраста выявлены различия в содержании антител к рецептору ТТГ. Более высокий уровень аутоантител у мужского населения Архангельской области, регистрируется на фоне относительно низких уровней содержания тиреотропного гормона гипофиза и повышенных концентраций тироксина, трийодтиронина по сравнению с данными показателями у женщин (р<0,001). Предполагается, что именно продукция антител к лиган-дсвязывающему сайту рецептора тиреотропина, функционально «мимикрирующих» под тиреотропный гормон, активируют рецептор и, таким образом, стимулируют синтез и секрецию тиреоидных гормонов клетками железы.

При анализе взаимосвязи особенностей аутоиммунных процессов и состояния иммунной системы человека, проживающего в дискомфортных климато-географических условиях Севера, установлено, что повышение аутоантител к рецептору ТТГ у практически здоровых северян сопряжено с достоверным снижением содержания лимфоцитов, подавлением процессов дифференцировки и апоптоза иммунокомпетентных клеток. Напряжение иммунных механизмов вызывает длительную активизацию гуморального звена, что ведет за собой повышение концентрации и спектра иммуноглобулинов. Как известно, иммуноглобулины являются одним из факторов, регулирующих пролиферацию. В анализируемых группах практически здоровых лиц, регистрируется прямая взаимосвязь уровней и спектра содержания аутоантител с IgG (r=0,34, р<0,05), IgM (r=0,26, р<0,05).

Таким образом, непрерывный характер воздействия внешних природно-климатических факторов на организм человека в условиях Севера, не имеющих нозологической специфики, диктует необходимость постоянной коррекции функционирования иммунногормональных взаимодействий. Принимая во внимание разностороннюю биологическую активность аутоантител, мы показали, что участие их в регуляции адаптационного эндокринного гомеостаза обусловлено необходимостью частичного возмещения функциональной недостаточности тех или иных гормонов или блокирования их активности, и направлено на повышение компенсаторного потенциала и резервных возможностей функциональной активности системы гипофиз-щитовидная железа.

Аутоиммунитет важен для поддержания нормального функционирования различных функций организма. Способность участвовать в гомеостатических целесообразных межмолекулярных и межклеточных взаимодействиях в рамках целостного организма, а также возможность к свободному пространственному перемещению дает аутоантителам несравненно большие возможности для осуществления межклеточных и межсистемных коммуника-торно-регуляторных функций. Мы полагаем, что именно легко детектируемые количественные изменения в содержании аутоантител отражают активность своеобразных механизмов компенсации, направленных на смягчение нарастающих патологических изменений и поддержание гомеостаза организма на молекулярном уровне в неблагоприятных условиях Севера.

• 3.

• 4.

• 5.

• 6.

• 7.

• 8.

• 9.