Преемственность в лечении неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта

В клинической практике особенное место занимают неотложные состояния, среди которых достаточно распространенными являются кровотечения различного генеза. От адекватной и своевременной оценки клинической ситуации врачом общей практики, находящегося на первом рубеже оказания медицинской помощи, зачастую зависит судьба больного и благополучный клинический исход. Безусловно, это имеет прямое отношение и к желудочно-кишечным кровотечениям (ЖКК) из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые далеко не всегда манифестируют картиной геморрагического шока. Способность своевременно диагностировать ЖКК, знание и учет факторов риска, позволяющих прогнозировать кровотечение и его рецидив, вооружают врача общей практики необходимыми знаниями для минимизации летальности, обусловленной этим грозным осложнением. Информированность врачом общей практики о возможностях современной фармакотерапии в профилактике и лечении ЖКК, особенно рецидивов после эндоскопического и/или консервативного гемостаза, делают его мнение конкурентным в диалоге с хирургами, эндоскопистами и реаниматологами стациона- ров. Яркий международный опыт четкого следования алгоритму действий и преемственности медицинской помощи при ЖКК, совместная работа врачей различных специальностей на разных этапах оказания специализированной медицинской помощи демонстрирует существенно лучший прогноз и выживаемость у больных с этим грозным синдромом [1].

Желудочно-кишечные кровотечения – одна из главных причин экстренной госпитализации в экономически развитых странах мира. Так, в США по причине ЖКК в стационары госпитализируются около 300 тыс. человек в год, при этом общая сумма затрат на лечение составляет порядка 2,5 млрд долларов [2]. Смертность от ЖКК в настоящее время продолжает оставаться высокой – в пределах 6,3–7% в Западной Европе и США [1, 3, 4]. Однако крупные исследования в этих регионах демонстрируют тенденцию к снижению смертности от неварикозных ЖКК [1]. Тем не менее до сих пор в отдельных исследованиях частота летальных исходов при остром кровотечении из пептической язвы достигает 12,3%, в то время как 5-летняя смертность превышает 46% [5].

Главные задачи, которые стоят перед врачами первичного звена в лечении пациентов с ЖКК, – это снижение смертности

и, безусловно, уменьшение потребности в хирургическом лечении за счет реализации профилактических мер и своевременной диагностики ЖКК. Врачи общей практики и гастроэнтерологи обязаны принимать максимум мер по предотвращению ЖКК путем профилактики и правильного лечения тех заболеваний, которые могут вызвать это грозное осложнение. Что не менее важно, врач любой специальности обязан знать все клинические признаки ЖКК, своевременно диагностировать осложнение и обеспечить безотлагательную госпитализацию больного.

Внедрение профилактических мероприятий в первую очередь относится к язвенной болезни (ЯБ), распространенность и заболеваемость которой среди всего населения Российской Федерации составляет 1711509 и 160512 соответственно на 100 тыс. населения – 1198,9 и 112,4 [6]. Тенденция к уменьшению распространенности ЯБ, ассоциированной с Helicobacter рylori ( H. рylori ) в развитых странах, обусловленная широким внедрением и реализацией принципов эрадикационной терапии, подтверждает возможности врачей общей практики снизить частоту неварикозных ЖКК, обусловленных пептическими язвами. Отсутствие более яркой динамики снижения частоты ЖКК в экономически развитых странах обусловлено параллельным ростом потребления нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Действительно, более 30 млн человек ежедневно принимают НПВП, из них только 17 млн в США; в Великобритании выдается более 18 млн рецептов в год на неселективные НПВП [7–9]. Профилактическая эрадикация H. рylori и/или последующий длительный параллельный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) у лиц с предполагаемым длительным приемом аспирина или НПВП способны существенно снизить риск развития язв и кровотечений из них [10, 11]. Знание и практическое применение данных факторов, а также учет факторов риска язвообразования и кровотечения (пожилой возраст, сочетанное использование НПВП и стероидов, курение и др.), применение селективных НПВП вооружают врача общей практики необходимым арсеналом профилактических методик для снижения частоты неварикозных ЖКК.

Терминология

Диагностика

Клиническая картина ЖКК из верхних отделов ЖКТ зависит от скорости и объема кровопотери и может проявляться [12]:

– симптомами хронической железодефицитной анемии при повторных эпизодах с минимальной кровопотерей; такое кровотечение, как правило, рецидивное, иногда может не сопровождаться меленой;

– меленой (дегтеобразный черный стул) при кровотечениях умеренной интенсивности, которая появляется спустя несколько часов (как правило, от 3 и не более 24) от момента кровотечения;

– кровавой диарей (крайне редко при массивном кровотечении из верхних отделов), сочетается с картиной геморрагического шока, наиболее часто встречается при болезнях Дьелафуа и Рендю–Ослера;

– клиническими маркерами гиповолемии при гемодинамически значимом кровотечении (общая слабость, головокружение, гипотония, тахикардия, бледность кожных покровов, гипотермия) вплоть до клинической картины геморрагического шока.

Таким образом, фиксирование жалоб и физикальное обследование позволяет врачу общей практики диагностировать ЖКК. В этом, безусловно, помогает и сбор анамнеза, не только уточняющий источник кровотечения, но и позволяющий предполагать прогноз уже при первичном осмотре больного (таблица).

На сегодняшний день основным методом диагностики кровотечений из верхнего отдела ЖКТ является визуализация места кровотечения при эндоскопической гастродуоденоскопии (ЭГДС). Как правило, для оценки интенсивности кpовотечения и определения прогноза используют известную классификацию по Forrest.

К причинам развития ЖКК из верхних отделов ЖКТ у взрослых относят [12]:

Таблица

Анамнез и результаты клинического обследования, связанные с определенными источниками ЖКК [12]

Причины ЖКК	Анамнестические и клинические признаки
Язвенная болезнь, острые язвы	Использование НПВП, аспирина, антикоагулянтов, кортикостероидов. Курение. Злоупотребление алкоголем. Сепсис. Стрессовые воздействия*. Тяжелая соматическая патология**
Кровотечения из расширенных вен пищевода	Злоупотребление алкоголем; желтуха; симптомы портальной гипертензии, включая: асцит, пальмарная эритема, «голова медузы», гепато-спленомегалия, носовые и геморроидальные кровотечения, печеночная энцефалопатия
Синдром Мелори–Вейса	При сильных позывах к рвоте или во время самой рвоты, внутричерепная гипертензия, злоупотребление алкоголем
Онкологические заболевания	Интоксикация, кахексия и т.д.

* Стрессовые воздействия: ожоги (язвы Кушинга) и обморожения, шок различной этиологии, тяжелые ранения, политравма, тяжелое течение послеоперационного периода, острая легочная недостаточность.

** Тяжелая соматическая патология: декомпенсированная недостаточность кровообращения, хроническая почечная недостаточность, уремия, гепатогенные язвы, в том числе после портокавального шунтирования и при печеночной недостаточности, заболевания крови (анемии, лейкозы), хронические неспецифические заболевания легких, сахарный диабет (гиперацидотическая кома, ульцерогенное действие инсулина), синдром Золлингера–Эллисона, гиперпаратиреоз.

Лечение

Эффективное лечение неварикозных ЖКК с минимизацией риска рецидива возможно только при сочетании современных методов эндоскопического гемостаза с консервативными мероприятиями, направленными на коррекцию гиповолемии, потенцирование общего и местного гемостаза. Хирургические методы остановки кровотечения до сих пор остаются актуальными в случае недостаточной эффективности предшествующего эндоскопического и консервативного лечения. Ранняя остановка кровотечения существенно улучшает прогноз, поэтому все мероприятия должны начинаться безотлагательно. Учет множества факторов, включая причину и источник кровотечения, тяжесть состояния больного, потенциальные риски рецидива кровотечения позволяет прогнозировать исход.

Безусловно, высокодостоверно определить прогноз у конкретного пациента весьма сложно, поскольку на сегодняшний день нет абсолютной доказательной базы, достаточного количества исследований с хорошим дизайном, посвященных данному вопросу. Однако мы считаем необходимым отметить некоторые факторы, способные повлиять на исход кровотечения; они непременно должны учитываться при оказании медицинской помощи:

• •    Возраст больного, т.к. смертность от ЖКК увеличивается с возрастом. Относительный риск летального исхода в возрасте старше 60 лет достаточно высок и колеблется в пределах 1,8–3 (по сравнению с пациентами в возрасте 45–59 лет); в возрастной группе старше 75 лет показатель еще выше – 4,5–12 (по сравнению с пациентами в возрасте менее 75 лет) [13].

• •    Наличие сопутствующих заболеваний, т.к. наличие даже одного сопутствующего заболевания увеличивает смертность приблизительно в 2 раза, в частности при заболеваниях сердца и циррозе печени. Значительно ухудшается прогноз и при онкологических заболеваниях (относительный риск достигает 3,8).

Кроме того, очевидно, что своевременно оказанная квалифицированная медицинская помощь будет улучшать прогноз.

За прошедшие годы были достигнуты большие успехи в консервативном лечении ЖКК, накоплено достаточно данных по успешному лечению этого грозного синдрома, в первую очередь за счет применения ИПП у пациентов с кровотечениями язвенной этиологии. В настоящее время общеизвестно, что использование высоких доз ИПП после эндоскопического гемостаза уменьшает риск повторных ЖКК и улучшает клиническое течение у пациентов с ЯБ [14]. Адъювантное использование высоких доз ИПП при эндоскопической остановке кровотечений было одобрено и рекомендовано несколькими консенсусами [15–17] и подтверждено рядом метанализов, в которых было показано достоверное снижение риска рецидива кровотечения и смертности от ЖКК при использовании ИПП [18–20].

Действительно, для остановки кровотечения из верхних отделов ЖКТ важным условием является уровень внутри-желудочного рН≥6, т.к. только при таком уровне происходит агрегация тромбоцитов и уменьшается риск рецидива кровотечения [21]. Кроме того, желательно не только достижение этого уровня pH, но и поддержание его на постоянном уровне в течение длительного периода времени, что может быть обеспечено только при непрерывном введении ИПП (внутривенном, дозировано через инфузомат).

в эндоскопическом лечении (ОР=0,68 95%ДИ=0,50–0,93) при введении ИПП до эндоскопии (по сравнению с пациентами, получающих плацебо или Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов) [23]. В исследовании, опубликованном спустя 2 года после цитируемого выше мета-анализа, было доказано, что назначение ИПП до эндоскопии характеризуется снижением затрат на лечение (анализ стоимость-эффективность) и высоким профилем безопасности, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения [24]. Без сомнения, в регионах и учреждениях, не располагающих ургентной эндоскопией и хирургией, такой подход может быть полезен [17].

Пероральная терапия ИПП, безусловно, тоже эффективна; однако, есть ситуации, когда проведение такого лечения невозможно – при устойчивой рвоте, критическом состоянии больного и т.п. Другим, и на самом деле главным, преимуществом парентерального введения ИПП является более мощный и быстрый антисекреторный эффект препарата (как за счет пути введения, так и за счет существенно большей, нежели регламентировано инструкцией к пероральным формам, суточной дозы ИПП). Что не менее важно, продолжительная инфузия ИПП в течение суток и более позволяет поддерживать эффект первичного болюсного введения препарата. На сегодняшний день результаты небольших исследований, демонстрирующих эффект пероральных форм ИПП в профилактике ЖКК после эндоскопического гемостаза, требует подтверждения [25].

Значимость парентеральных форм ИПП в лечении больных в критических состояниях подтверждают известные эпидемиологические и фармакоэкономические данные – в США в течение года более 4,2 млн госпитализированных пациентов получают ИПП; при этом затраты на лечение кровотечений достигают 750 млн $ в год [16, 23]. Действительно, в исследованиях было показано, что высокие дозы внутривенной терапии ИПП эффективнее [18] и экономически выгоднее [24]. Первые четыре рандомизированных клинических исследования по оценке эффективности высоких доз ИПП внутривенно после эндоскопического гемостаза при ЖКК из верхних отделов ЖКТ показали не только существенное снижение риска рецидива кровотечения и потребность в хирургическом лечении, но и увеличение выживаемости [14, 26–27].

В целом, основные рекомендации по лечению больных с неварикозными кровотечениями из верхних отделов ЖКТ заключаются в следующем [12,17]:

В 2005–2007 гг. было проведено крупное исследование PUB (Peptic ulcer bleeding) по изучению роли внутривенного введения Нексиума® с целью профилактики кровотечений [32].

По дизайну исследование PUB было рандомизированным, многоцентровым (91 клинический центр в 16 странах, включая Россию), двойным слепым, плацебо-контролируемым в параллельных группах с оценкой роли применения эзомепразола внутривенно на протяжении 72 часов в профилактике повторных кровотечений после успешной первичной эндоскопической остановки кровотечения из пептической язвы (рис. 1). В дальнейшем (спустя 72 часа от момента эндоскопической остановки кровотечения) Нексиум® назначался перорально всем пациентам в обеих группах в суточной дозе 40 мг на протяжении 27 дней. Согласно полученным в этом исследовании данным, применение Нексиума® привело к двукратному снижению частоты рецидивных кровотечений [32]. Таким образом, рекомендуемым к практическому применению может служить апробированный в исследовании PUB алгоритм ведения больных, представленный рисунком 2. Дополнительным фактором, подтверждающим оправданность подобной тактики, является значимый фармакоэкономический эффект использования внутривенного введения Нексиума®, доказанный в недавних исследованиях [34, 35] и отраженный в последних международных рекомендациях по лечению ЖКК [17].

Продолжительность лечения

Длительность внутривенного введения ИПП может быть пролонгирована в том случае, если больной не способен принимать препарат per os, или данный прием по каким-либо причинам противопоказан. В случае отсутствия данных за реци-

Рис. 1. Исследование PUB (Peptic ulcer bleeding).* p<0,01, ** p=0,026 [32]

Рис. 2. Тактика лечения неварикозных ЖКК из верхних отделов ЖКТ [32]

див кровотечения в течение 72 часов после эндоскопического гемостаза возможно снижение суточной дозы до 40 мг. Введение эзомепразола в эти сроки у тяжелых пациентов возможно и внутривенно, и перорально в растворенном виде по зонду, что позволяет делать современная лекарственная форма перорального препарата (MUPS – multiple unite pellet system). При возможности перорального приема препарата через 3 дня после остановки кровотечения возможен переход на таблетированную форму введения в той же суточной дозе (40 мг).

Профилактика

Пациентам, у которых был эпизод неварикозного ЖКК из верхних отделов ЖКТ, должны быть выполнены следующие мероприятия [12]:

– обследование на инфекцию H.pylori ; в случае ее выявления должна быть назначена антихеликобактерная терапия, осуществлен контроль эрадикации (уровень доказательности 1а, рекомендации – А [17]); как мы отмечали выше, по данным многочисленных исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, проведение эрадикационной терапии способствует значительному снижению риска рецидива пептической язвы и возникновения рецидивных кровотечений;

• – в случае отрицательного результата при тестировании на инфекцию H.pylori тест необходимо повторить в связи с высоким уровнем ложноотрицательных результатов (25–55%) у больных с ЖКК [17];

  – лицам, нуждающимся в постоянном применении НПВП, целесообразна замена на селективные препараты или обязательный параллельный прием ИПП (уровень доказательности 1b, рекомендации – А [17]);

  – лицам, имеющим сочетанные факторы риска кровотечения (курение, совместное использование НПВП со стероидами и/или антикоагулянтами, возраст старше 60 лет), нужна обязательная поддерживающая терапия ИПП;

  – лицам, нуждающимся в долгосрочной терапии ацетилсалициловой кислотой, должны также назначаться ИПП на весь период приема антиаггреганта, поскольку терапия другими антикоагулянтами также повышает риск неварикозных ЖКК из верхних отделов ЖКТ;

  – при лечении пациентов с язвенным кровотечением в анамнезе, нуждающихся в сердечно-сосудистой профилактике, следует учитывать, что монотерапия клопидогрелем сопровождается более высоким риском повторного кровотечения, чем комбинированная терапия АСК и ИПП (уровень доказательности 1b, рекомендации – А [17]).

Так, в недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что у больных, имевших в анамнезе ЖКК на фоне приема аспирина, комбинированное назначение аспирина в низкой дозе в сочетании с Нексиумом® более чем на порядок снижало частоту рецидивных кровотечений по сравнению с монотерапией клопидо-грелем (0,7% против 8,6%; р<0,05) [36]. В другом исследовании были получены почти идентичные результаты – ни одного слу-

Рис. 3. Логика преемственности ведения больного с ЖКК

(ОЦК – объем циркулирующей крови; СПМ – скорая медицинская помощь, ИПП – ингибитор протонной помпы; эзо – эзомепразол, Нексиум®; БИТ – блок / отделение интенсивной терапии)

терапевтических отделений стационаров. Опираясь на результаты клинических исследований, международные рекомендации и накопленный опыт, логику преемственности на этапах оказания экстренной медицинской помощи можно представить следующим образом (рис. 3). Как видно из представленного рисунка, важнейшим этапом, позволяющим снизить риск рецидива ЖКК и хирургического вмешательства, является введение ИПП. Наиболее эффективными, безопасными и изученными в контролируемых исследованиях являются стереоизомеры ИПП (Нексиум®), выпускающиеся в обеих лекарственных формах (внутривенная и пероральная).