Препаративный синтез 6-бром- и 6,8-дибромпроизводных хиназолин-4(3Н)-она

1,3-Диазиновая гетероциклическая система является основой широкого ряда природных и химико-фармацевтических лекарственных веществ, в том числе производных пиримидина [8], пурина [9] и хиназолина [5], среди которых ранее в Волгоградском государственном медицинском университете были найдены высокоэффективные антивирусные [2] и психотропные [1] агенты.

В ряду производных хиназолин-4(3 Н )-она спектр и выраженность психотропных эффектов в значительной степени определяется характером замещения в хиназолиновом ядре, при этом в ряде случаев наиболее высокую активность проявляют производные 6-бром- и 6,8-дибромхиназолин-4(3 Н )-она [3]. Однако синтез этих важных промежуточных веществ методом прямого бромирования хиназолин-4(3 Н )-она протекает неселективно и приводит, в частности, к 6,8-дибромхиназолин-4(3 Н )-ону с выходом не более 12 % [4].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Разработка препаративного метода синтеза 6-бром- и 6,8-дибромпроизводных хиназо-лин-4(3 Н )-она – важных интермедиатов для получения фармакологически активных соединений хиназолинового ряда.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 400» (400 МГц для ¹H и 100 МГц для ¹³С) в ДМСО-D 6 , внутренний стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

Метиловый эфир 2-амино-5-бромбен-зойной кислоты (II). К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 10,0 мл (77,3 ммоль) метилового эфира антраниловой кислоты ( I ) в 100 мл безводного диметилформа-мида добавляют в один прием 15,0 г (86,2 ммоль) N-бромсукцинимида и перемешивают при комнатной температуре в течение суток. Реакционную массу выливают в 500 мл холодной воды, перемешивают, выдерживают в течение ночи при температуре 0–5 °С, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 100 мл холодной воды, сушат на воздухе, перекристаллизовывают из 25 мл изопропилового спирта и получают 12,3 г (69 %) белого кристаллического вещества, Т. пл. 72–75 °С.

Метиловый эфир 2-амино-3,5-дибром-бензойной кислоты (III). Получают аналогично, но используют 28,0 г (160,1 ммоль) N-бромсук-цинимида. Перекристаллизация продукта-сырца из 100 мл изопропилового спирта дает 20,6 г (86 %) г светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. 89,5–92,5 °С.

6-Бромхиназолин-4(3 Н )-он (IV). Раствор 10,0 г (43,5 ммоль) метилового эфира 2-амино-5-бромбензойной кислоты ( II ) в 25 мл безводного формамида кипятят в течение 60 мин, охлаждают, добавляют 50 мл воды, перемешивают, доводят до кипения, охлаждают и выдерживают в течение ночи при температуре 0–5 °С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной водой, сушат на воздухе, перекристаллизовывают из 50 мл диметилформа-мида и получают 8,1 г (83 %) светло-желтого кристаллического в-ва, Т. пл. 265–268 °С.

Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 7,57 д (1Н, 9 Гц, Н8); 7,89 дд (1Н, 2 Гц, 9 Гц, Н7); 8,11 с (1Н, Н2); 8,14 д (1Н, 2 Гц, Н5); 12,36 уш. с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 119,48; 124,51; 128;24; 129,87; 137,38; 146,30; 147,99; 159,94.

6,8-Дибромхиназолин-4(3Н)-он (V). Получают аналогично, но используют 10,0 г (32,4 ммоль) метилового эфира 2-амино-3,5-дибромбензойной кислоты (III). Перекристалли- зация продукта-сырца из 75 мл диметилфор-мамида дает 6,8 г (69 %) светло-бежевого игольчатого кристаллического в-ва, Т. пл. 358– 360 °С (разл.).

Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д.: 8,18 д (1Н, 2 Гц, Н7); 8,23 с (1Н, Н2); 8,29 д (1Н, 2 Гц, Н5); 12,36 уш. с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 119,29; 123,64; 125,49; 128,17; 139,81; 145,83; 147,22; 159,49.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

N-Бромсукцинимид в среде безводного диметилформамида является мягким и селективным бромирующим агентам, позволяющим легко получать пара -бромпроизводные ароматических соединений, содержащих электронодонорные заместители [6]. Нами обнаружено, что, как и в случае метилового эфира N-ацетилантраниловой кислоты [4], метиловый эфир антраниловой кислоты ( I ), не имеющий ацетильной защиты, также с высоким выходом дает соответствующее пара -бромпроизводное ( II ) при взаимодействии с N-бромсукцинимидом. Увеличение количества бромирующего агента до двух молей в расчете на один моль ароматического субстрата дает продукт дизамещения ( III ) в тех же условиях проведения реакции:

3 NBS

DMF

NBS

DMF

HC(O)NH2

Br

Br

V

Заключительное взаимодействие полученных метиловых эфиров бромантраниловой кислоты (II и III) с избытком кипящего формамида протекает как последовательное N-форми-лирование ароматической аминогруппы, аминирование сложноэфирной группы и циклизация в соответствии с механизмом реакции Ниментовского [7] с образова- нием целевых 6-бромхиназолин-4(3Н)-она (IV, выход 83 % после очистки) и 6,8-дибром-хиназолин-4(3Н)-она (V, выход 69 % после очистки).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан препаративный метод синтеза 6-бромхиназолин-4(3Н)-она и 6,8-дибромхина- золин-4(3Н)-она на основе реакции селективного бромирования метилового эфира антраниловой кислоты N-бромсукцинимидом в среде безводного диметилформамида с последующей циклизацией в среде кипящего формамида по Ни-ментовскому.