Препаративный синтез N1-монозамещенных производных хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона

В последние годы интерес к N¹-монозаме-щенным производным хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона, как полупродуктам органического синтеза, значительно возрос в связи с тем, что на основе этих соединений недавно был получен ряд высокоактивных фармакологически активных веществ, в том числе мощных ингибиторов натрий-водородного обменника первого типа [7]. В то же время известно, что N-алкилирование пиримидиновых соединений в «классических» условиях – в высокополярной среде (ДМФА, ДМСО) в присутствии оснований всегда приводит к смеси N¹-моно-и N¹,N³-дизамещенных продуктов, причем при наличии заместителей в положении 6 пиримидиновой системы значительно увеличивается количество последних [1]. В связи с этим разработка селективных методов синтеза N¹-монозамещенных производных хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона, а также эффективных методов разделения смеси N¹-моно- и N¹,N³-дизамещенных хина-золин-2,4(1 Н ,3 Н )-дионов является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Исследовать влияние разнообразных условий реакции (природы субстрата, алкилирующего агента и растворителя, их соотношения, температуры и про- должительности синтеза) на выход и чистоту целевых N1-монозамещенных производных хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Получение исходного хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона было осуществлено по методике [2]. Инструментальные методы исследования описаны в [4].

Общий метод синтеза (метод А)

Суспензию 10,0 г (0,062 моль) хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона и 15,0 г (0,109 моль) тонкоизмель-ченного безводного калия карбоната перемешивают при температуре 95–100 ^оC в 150 мл безводного ДМФА в течение 30 минут, охлаждают, добавляют в один приём эквимолярное количество соответствующего алкилирующего агента и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток.

Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток перемешивают при температуре 80–85 оС в 250 мл 2%-го раствора КОН в течение 30 минут, раствор фильтруют горячим, осадок на фильтре промывают водой, сушат на воздухе, кристаллизуют из 95%-го этилового спирта и получают N1,N3-диза-мещенное производное.

Фильтрат нейтрализуют уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, кристаллизуют из 95%-го этилового спирта и получают N1-монозамещенное производное. Выход и физико-химические свойства синтезированных веществ представлены в табл. 1.

1 -Метилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-дион (1a)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3,22 (3Н, с, CH 3 ); 7,107,14 (2Н, м, Н-6, H-8); 7,57 (1Н, т, J = 7 Гц, Н-7); 7,85 (1Н, д, J = 7 Гц, Н-5); 11,32 (1Н, с, NН).

Спектр ЯМР 13C, δ, м. д.: 26,84; 113,55; 114,92; 122,18; 127,09; 134,57; 139,18; 150,24; 162,01.

• 1, 3-Диметилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-дион (1 b)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3,26 (3H, c, CH 3 ); 3,44 (3Н, с, CH 3 ); 7,22 (1Н, т, J = 8Гц, Н-6); 7,33 (1Н, д, J = 8 Гц, Н-8); 7,69 (1Н, т, J = 7Гц, Н-7); 7,94 (1Н, д, J = Гц, 8 Гц, Н-5).

Спектр ЯМР 13C, δ, м. д.: 27,91; 30,42; 114,19; 114,54; 122,42; 127,47; 134,90; 140,07; 150,35; 161,06.

1-Аллилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-дион (2а)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 4,49 (2H, c, CH 2 ); 5,075,11 (2Н, м,=СН 2 ); 5,83-5,90 (1Н, м, СН=); 7,15-7,21 (2Н, м, Н-6, Н-8); 7,61 (1Н, т, J = 7 Гц, Н-7); 7,89 (1Н, д, J = 8 Гц, Н-5); 11,20 (1Н, с, NН).

Спектр ЯМР 13C, δ, м. д.: 41,91; 113,64; 115,25; 116,25; 122,30; 127,26; 132,78; 134,83; 139,63; 149,90; 161,58.

• 1    -Бензилбензилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н ) -дион(3а)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д: 5,30 (2Н, с, СН 2 ); 7,19-7,33 (7Н, м, Н-6, Н-8, ароматические Н); 7,60 (1Н, т, J = 8 Гц, Н-7); 8,01 (1Н, д, J = 8 Гц, Н-5); 11,76 (1Н, с, NH).

Спектр ЯМР 13C, δ, м. д.: 48,50; 118,48; 119,27; 126,03; 129,80; 130,57; 130,96; 132,06; 138,53; 139,75; 144,21; 154,09; 165,19.

• 1, 3-Дибензилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-дион(3Ь).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д: 5,24 (2Н, с, СН 2 ); 5,39 (2Н, с, СН 2 ); 7,20-7,34 (11Н, м, Н-6, ароматические Н); 7,39 (1Н, д, J = 8 Гц, Н-8); 7,63 (1Н, т, J = 8 Гц, Н-7); 8,10 (1Н, д, J = 8 Гц, Н-5).

Спектр ЯМР 13C, δ, м. д.: 44,45; 46,40; 114,95; 115,04; 122,94; 126,42; 127,12; 127,21; 127,68; 128,30; 128,64; 135,28; 136,19; 137,17; 139,62; 150,86; 161,07.

1-Метил- и 1,3-диметилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-дион (Метод B)

Хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-дион (10,0 г, 0,062 моль) растворяют при температуре 95–100 ^оС в 200 мл 5%-го раствора NaOH, при интенсивном перемешивании добавляют в течение 10 минут 21,0 мл (0,220 моль) диметилсульфата, перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, охлаждают и выдерживают при комнатной температуре 1 сутки. Фильтруют, осадок промывают водой, сушат на воздухе, кристаллизуют из 95%-го этилового спирта и получают 6,55 г (60 %) 1,3-диметилхиназолин-2,4 (1 Н ,3 Н )-диона в виде белого кристаллического вещества, Т. пл. 165–168 ^оС.

Фильтрат нейтрализуют уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, кристаллизуют из 95%-го этилового спирта и получают 2,57 г (23 %) 1-метил-хиназолин-2,4 (1 Н ,3 Н )-диона в виде белого кристаллического вещества, Т. пл. 214–219 ^оС.

Общий метод синтеза (метод C)

Смесь 5,0 г (0,0308 моль) хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона и 0,15 г (0,0028 моль) хлорида аммония кипятят в 50 мл гексаметилдисилазана с защитой от влаги воздуха до образования прозрачного раствора (1– 2 недели).

Избыток гексаметилдисилазана удаляют при пониженном давлении, к остатку прибавляют 0,0308 моль соответствующего алкилирующего агента и нагревают на силиконовой бане при температуре 150–155 °С в течение 2 часов.

Охлаждают, добавляют 25 мл изопропилового спирта и 5 мл концентрированного гидроксида аммония, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и кристаллизуют из 95%-го этилового спирта или его смеси с ДМФА.

1-(2-оксо-2-фенилэтил)-хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н)- дион (4a)

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д: 5,73 (2Н, с, СН 2 ); 7,247,33 (3Н, м, ароматические Н); 7,58-7,63 (2Н, м, ароматические Н); 7,66 (1Н, т, J = 8 Гц, Н-6); 7,73 (1Н, т, J = 8 Гц, Н-7); 8,06 (1Н, д, J = 8 Гц, Н-8); 8,12 (1Н, д, J = 8 Гц, Н-5); 11,73 (1Н, с, NH).

Спектр ЯМР 13C, δ, м. д.: 49,06; 114,77; 115,42; 122,65; 127,52; 128,17; 128,88; 134,09; 134,39; 135,25; 141,34; 150,40; 161,78; 193,15.

1-Бензилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н) -дион (Метод D)

К раствору 2,5 г (6,8 ммоль) 1,3-дибензоил-хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона [3] в 25 мл безводного ДМФА добавляют 2,5 г (18,0 ммоль) тонкоизмельчен-ного безводного калия карбоната, 1,0 мл (8,7 ммоль) бензилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов.

Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток распределяют между 50 мл хлороформа и 50 мл 1%-го раствора КОН, органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл кипящего 95%-го этилового спирта, к горячему раствору добавляют 2 мл концентрированного гидроксида аммония, кипятят 5 минут, выдерживают сначала при комнатной температуре в течение суток, затем при температуре 0–5 оС в течение суток, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодным 95%-м этиловым спиртом, диэтиловым эфиром, сушат на воздухе, кристаллизуют из 75 мл этилацетата и получают 1,05 г (62%) светло-желтого игольчатого кристаллического вещества, Т. пл. 217–219 оС.

Найдено, %: C 71,22; H4,67; N10,40. C 15 H 12 N 2 O 2 . Вычислено, %: C 71,42; H 4,79; N 11,10.

Выход и физико-химические свойства целевых продуктов

Таблица 1

O R2 N NO R1
Соединение	R1	R2	Т. пл., ͦ C	Выход,%
Метод А
1a	CH 3	H	242–245	34
1b	CH 3	CH 3	165–170	28
2a	CH 2 = CH-CH 2	H	187–189	55
3a	PhCH 2	H	214–215	6
3b	PhCH 2	PhCH 2	122–130	26
Метод B
1а	CH 3	Н	214–219	23
1b	CH 3	CH 3	165–168	60
Метод С
3a	PhCH 2	H	215–220	55
4a	PhC(O)CH 2	H	270–275	57
Метод D
3a	PhCH 2	H	217–219	62

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами обнаружено, что алкилирование хиназо-лин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона эквимолярными количествами алкилгалогенидов в среде безводного ДМФА в присутствии избытка калия карбоната (метод A) всегда приводит к смеси N¹-моно- и N¹,N³-дизамещенных производных. При этом использование избытка субстрата не приводит к существенному увеличению количества продуктов монозамещения.

Повышение температуры до 120–125 оС позволяет значительно (до 1–2 часов) сократить продолжительность синтеза, но еще больше ухудшает ре-гиоселективность N-алкилирования.

Кроме того, в случае использования легколетучих алкилирующих агентов (метилиодид, аллилбро-мид) при этом существенно снижается общий выход продуктов N-алкилирования. Весомое влияние на выход целевых продуктов N1-монозамещения оказывает реакционная способность алкилирующего агента, которая уменьшается в ряду: аллилбромид > бензил-хлорид > метилиодид.

Важнейшим фактором, влияющим на соотношение получаемых продуктов, является растворимость: чем выше растворимость калиевой соли N1-моно-замещенного продукта по сравнению с растворимостью калиевой соли исходного субстрата, тем в большей степени в смеси продуктов N-алкилирования преобладает N1, N3-дизамещенное производное. В случае использования в качестве алкилирующего агента бензилхлорида этот фактор приобретает решающее (и особенно негативное) значение (табл. 2).

Поскольку N¹-монозамещенный хиназолин-2,4(1 Н , 3 Н )-дион, в отличие от N¹, N³-дизамещенного хиназолин-2,4(1 Н , 3 Н )-диона, сохраняет достаточно высокую NH-кислотность, то разделение продуктов N-алкилирования путем щелочной экстракции не вызывает каких-либо затруднений.

Использование в качестве алкилирующего агента диметилсульфата при проведении реакции в щелочном водном растворе (метод В) нельзя признать удовлетворительным. Основные недостатки метода: необходимость использования значительного избытка высокотоксичного диметилсульфата, очень низкая региоселективность N-алкилирования (количество побочного продукта дизамещения более, чем в 2,5 раза превосходит количество целевого 1-метилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона).

Кроме того, температура плавления целевого продукта, полученного по этому методу, значительно ниже, чем у аналога, полученного по методу A, что свидетельствует о большом количестве примесей и требует его повторной очистки.

Поскольку алкилгалогениды, обладающие средней реакционной способностью, не реагируют с три-метилсилилпроизводными пиримидинов в «классических» условиях реакции Гилберта – Джонсона (малополярный апротонный растворитель, комнатная температура), нами в методе С был использован модифицированный вариант этой реакции («сплавление» исходных реагентов при повышенной температуре в отсутствие растворителя [5]).

Несмотря на исключительную региоселектив-ность метода С и достаточно высокий (55–57 %)

выход целевых продуктов, его основным недостатком является большая длительность силилирования исходного хиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона, достигающая 2 недель постоянного кипячения. При этом добавление значительных количеств ДМФА или более мощного силилирующего агента -O,N-бис(триметилсилил)аце-тамида не приводит с заметному сокращению длительности этого процесса.

Наиболее эффективным способом получения 1-бензилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона является метод D, заключающийся в использовании в качестве субстрата 1,3-дибензоилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона. Этот метод был разработан нами ранее для селективного введения разнообразных заместителей в положение N16-метилурацила [6].

Исследование кинетики этой реакции показало, что в среде безводного ДМФА в присутствии калия карбоната происходит быстрое и селективное дебензоилирование в положении N1, при этом защитная бензоильная группа остается в положении N3 в течение всего времени синтеза.

Эта защита легко снимается при кратковременном кипячении в водно-спиртовом растворе гидроксида аммония, что обеспечивает достаточно высокий (62 %) выход 1-бензилхиназолин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона после очистки.

Таблица 2

Метод синтеза	Субстрат (S)	Алкилирующий агент (AA)	Молярное соотношение S:AA	Условия синтеза	Соотношение N1, N3-ди- : N1-моно-	Общий выход, %
A	O NH NO H	CH 3 -I	1 : 1	ДМФА, K 2 CO 3 , 20–25 о С, 72 ч	0,82	62
		CH 2 = CH-CH 2 -Br	1 : 1		0,45	80
		Ph-CH 2 -Cl	1 : 1		4,33	32
B	O NH NO H	(CH 3 ) 2 SO 4	1 : 3,5	Н 2 О, NaOH, 95–100 o C, 1ч	2,61	83
C	SiMe3 N SiMe NO   3	Ph-CH 2 -Br	1 : 1	Без растворителя, 150–155 о С, 2 ч	* 0 *	55
		Ph-C(O)-CH 2 -Br	1 : 1	Без растворителя, 150–155 о С, 2 ч	* 0 *	57
D	O C(O)Ph N NO C(O)Ph	Ph-CH 2 -Cl	1 : 1,25	ДМФА, K 2 CO 3 , 20–25 о С, 48 ч	* 0 *	62

‘Примечание: N 1 М³-дизамещенные продукты в заметных количествах не образуются.

Влияние параметров синтеза на выход целевых продуктов N1-моноалкилирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сравнительный анализ четырех различных методов синтеза N1-монозамещенных производных хи-назолин-2,4(1Н,3Н)-диона свидетельствует о том, что для получения продуктов, содержащих малоразмерные заместители, целесообразно использовать метод алкилирования хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в среде безводного ДМФА в присутствии калия карбоната, в то время как для получения бензил- или фенацилпроизводных следует использовать триме- тилсилильный метод или метод алкилирования 1,3-ди-бензоилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона,  обеспечиваю щие высокую региоселективность реакции.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ вых оснований. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2021;1:34–37.

• 3.    Новиков М. С., Озеров А. А. и др. Силильный метод синтеза 1-урацилов. Химия гетероциклических соединений . 2005;7:1071–1075.

• 4.    Тюренков И. Н., Озеров А. А., Солодунова Е. А. и др. Аномалия в ряду фармакологических свойств производных хи-назолин-4(3Н)-она, имеющих фрагменты ацетанилида в качестве заместителей. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета . 2012;2:66–68.

• 5.    Ozerov A. A., Novikov M. S . Selective N1-alkylation of 1,3-dibenzoylquinazoline-2,4(1H,3H)-dione with benzyl chloride . International Journal of Chemical Sciences. 2018;16(3):279–283.

• 6.    Ozerov A., Novikov M., Khandazhinskaya A. et al. Selective N1-alkylation of 1,3-dibenzoyluracils: one-pot way to N1-monosubstituted uracil derivatives. Heterocycles . 2017;94(5): 912–922.

• 7.    Spasov A., Ozerov A., Vassiliev P. et al. Synthesis and multifaceted pharmacological activity of novel quinazoline NHE-1 inhibitors. Scientific Reports . 2021;11:24380.