Применение хорионического гонадотропина в качестве гормональной стимулирующей терапии при патоспермии

о данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в течение последних лет фертильность мужчин неуклонно снижается [1]. В 50% случаев бесплодие у бездетных пар связано с «мужским фактором», проявляющимся отклонениями в параметрах эякулята. Причиной этому могут являться инфекции мочеполовой системы, варикоцеле, эндокринные нарушения, генетические отклонения и др. Но в 30-40% случаев причинный фактор мужского бесплодия не удается выявить (идиопатическое бесплодие). При этом по данным спермограммы регистрируется оли-госпер-мия, астенозооспермия, тера-тозооспермия. Нередко наблюдается одновременное наличие нескольких вышеуказанных изменений и данное состояние обозначается как олиго астенотератозооспермия (ОАТ-син-дром) [2].

В литературе приводятся различные сведения о частоте встречаемости идиопатической патоспер-мии. Так по данным ВОЗ распространенность идиопатического бесплодия среди мужчин составляет

75,1%, по данным E. Nieschlag и H.M. Behre – 31,3 %, Г.Т. Сухих и соавт. – 38,0 % [3-5].

В настоящее время отсутствуют рациональные подходы к лечению идиопатического мужского бесплодия при наличии патоспермии. Изучение данных доказательной медицины позволяет оценить степень влияния стимулирующей гормонотерапии, в частности применения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), на качество и количество сперматозоидов. Считается, что повышение уровня гонадотропинов при гипогонадотропном гипогонадизме стимулирует сперматогенез, увеличивая вероятность наступления беременности. Но целесообразность применения ХГЧ при нормогонадотропном идиопатическом бесплодии остается недоказанной.

• Е.    Nieschlag и соавт. представили результаты многоцентрового открытого неконтролируемого клинического исследования III фазы применения рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) у мужчин с азооспермией, а также с врожденным или приобретенным гипогонадотропным гипого-

  надизмом, возраст которых колебался от 20 до 50 лет (медиана 31,5 год). В течение 16 недель 23 пациента получали ХГЧ в дозе 1500 – 3000 МЕ (два раза в неделю) в качестве монотерапии. У 18 (78%) мужчин отмечено повышение уровня тестостерона до нормальных значений, при этом азооспермия сохранялась. Затем в течение 52 недель они продолжали получать комбинированную терапию ХГЧ и рФСГ (150 мкг, один раз в две недели). По результатам исследования зарегистрировано увеличение объема яичек с 8,6±6,09 мл до 17,8±8,93 мл. У 14 (77,8%) мужчин достигнуто увеличение общего количества сперматозоидов (более 1×10⁶/мл). В среднем количество подвижных сперматозоидов составило 26,4±15,6%, морфологически нормальных форм сперматозоидов 11,4±18,5%. Уровень ин-гибина В оставался относительно стабильным при монотерапии ХГЧ и отмечено увеличение этого показателя с 51,3±46,92 пг/мл до 98,6±44,28 пг/мл при комбинированной терапии. По результатам проведенного исследования выявлено, что комбинированная терапия с применением

рФСГ и ХГЧ способствовала увеличению объема яичек и стимуляции сперматогенеза более, чем у 75% мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом и азооспермией [6].

В 2016 году Н.С. Кравцовой и соавт. опубликованы результаты проспективного когортного исследования 80 бесплодных мужчин с ОАТ при нормальных или сниженных значениях лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Пациенты первой группы (n=30) в качестве терапии получали кломифена цитрат по 50 мг внутрь утром ежедневно. Пациентам второй группы (n=10) внутримышечно вводили ХГЧ в индивидуально подобранной дозе (1000 – 3000 МЕ, один раз в три дня), исходя из уровня общего тестостерона в сыворотке крови. Пациенты третьей (n=30) группы получали комбинированную терапию ХГЧ и рФСГ в дозе 75 ЕД подкожно через день. Также была сформирована контрольная группа (n=10), включающая пациентов, отказавшихся от предложенных терапевтических рекомендаций. Эффективность от проводимой терапии оценивалась спустя 3 месяца. По результатам исследования монотерапия ХГЧ привела к увеличению только числа сперматозоидов с 7 млн/мл до 15 млн/мл (p=0,005) у 6 (60%) пациентов, при этом терато-зооспермия сохранилась у 9 мужчин, от одного мужчины на третьем месяце лечения наступило зачатие. Таким образом, эффективность лечения в этой группе составила 10%. У 22 (73%) мужчин первой группы, получавших в качестве терапии кломифена цитрат, отмечено повышение не только концентрации сперматозоидов с 10 млн/мл до 17 млн/мл (p<0,001), но и увеличение числа морфологически нормальных форм сперматозоидов с 2% до 4% (p=0,002), и от двух субъектов этой группы на третьем месяце лечения наступило зачатие. После 6 месяцев лечения еще от 4 мужчин наступило зачатие. Таким образом, суммарная эффективность терапии антиэстрогенами составила 20% в отношении зачатия и 63% – в отношении устранения олиготератозооспермии. У 21 (70%) пациентов третьей группы (ХГЧ + рФСГ) отмечено увеличение количества сперматозоидов от 9 до 17 млн/мл (p=0,005), а также повышение числа морфологически нормальных форм сперматозоидов с 2% до 4% (p=0,011), при этом от трех пациентов на третьем месяце лечения и от 9 мужчин на фоне продолжающего лечения наступило зачатие. Таким образом, эффективность комбинированной терапии гонадотропинами составила 40% в отношении зачатия и 87% – в отношении уменьшения олиготера-тозооспермии [7].

L. Yang и соавт. отметили, что, несмотря на возможность наступления спонтанной беременности на фоне монотерапии ХГЧ, для полноценной стимуляции сперматогенеза необходима комбинированная терапия в сочетании с ФСГ. В ретроспективное исследование было включено 242 пациента мужского пола в возрасте от 15 до 52 лет с диагностированным гипогонадотропным гипогонадизмом, включая двух пациентов с синдромом Каллманна. Все пациенты были разделены на три группы. 84 пациента I группы получали монотерапию ХГЧ (2000 ЕД один раз в три дня), 74 пациента II группы получали комбинированную терапию ХГЧ и ФСГ (2000ЕД/75 ЕД 1 раз в 3 дня) и 84 пациента III группы, получали терапию тестостероном (пероральная форма, тестостерона ундеканоат 120160 мг ежедневно). Среднее время наблюдения составила 23,3 ± 11,4 месяца. По результатам исследования у 42 (50,0%) пациентов I группы и у 56 (75,7%) – II группы было отмечено увеличение объема яичек с 2,0±1,1 до 6,8±3,2 мл и с 2,1±1,1 до 8,8 ±3,9 мл, соответственно, в III группе увеличение яичек отмечено лишь у только у 6 (7,1%) пациентов. У 34 мужчин I и 48 – II группы был индуцирован сперматогенез, при этом только от трех мужчин наступило зачатие. Необходимо отметить, что разница в количестве сперматозоидов и дли- тельности лечения не была статистически значимой между I и II группами (p = 0,641, p = 0,573) [8].

Р.В. Роживанов и соавт. представили результаты проспективного пилотного исследования лечения 10 инфертильных мужчин в возрасте 30-34 лет с олигозооспермией/азоо-спермией в сочетании с нормальным или пониженным уровнями ЛГ и ФСГ. При этом у 6 пациентов на момент исследования был диагностирован гипогонадизм, у двух из них олигоспермия и гипогонадизм были обусловлены оперативным лечением соматотропиномы и гормонально неактивной аденомы гипофиза. Все пациенты получали ХГЧ один раз в три дня в течение 3 месяцев. На момент начала исследования уровень тестостерона в среднем составлял 10,3 (8,8-14,7) нмоль/л, на фоне проводимой терапии ХГЧ средний уровень тестостерона увеличился до 20,6 (17,1-33,8) нмоль/л ( р =0,005). Необходимо отметить, что у 6 пациентов монотерапия ХГЧ привела к устранению гипогонадизма. У 8 пациентов зарегистрировано статистически значимое увеличение количества сперматозоидов от 1,8 млн/мл (0-20,0) до 7,3 млн/мл (0,15-33,0) ( р =0,049). А также отмечено небольшое увеличение процента морфологически нормальных форм от 0 (0,0-1,0) до 1,5 (0-8,0) %, но это увеличение не являлось статистически значимым ( р =0,09). Не было выявлено увеличения общей подвижности сперматозоидов: 0 (0-3,0)% до терапии и 0 (0-3,0)% на фоне терапии ( р =0,89). У одного пациента с олигоспермией, несмотря на устранение гипогонадизма, произошло ухудшение показателей спермограммы, еще у одного пациента с тяжелой олигоспермией показатели спермограммы не изменились [9].

P. Evan и соавт. в ретроспективном исследовании продемонстрировали результаты терапии с использованием ХГЧ мужчин с азооспермией и выраженной олигоспер-мией, связанной с применением терапии тестостероном. В исследова- ние были включены 49 мужчин в возрасте от 27 до 63 лет (средний возраст 40,5 лет; медиана 40). 45 (91,8%) мужчин имели азооспермию и 4 (8,2%) – выраженную олигоспер-мию. Перед началом применения ХГЧ все мужчины получали тестостерон в среднем 52,4 месяца и терапия ХГЧ была начата через день после прекращения приема тестостерона. Все пациенты получали комбинированную терапию ХГЧ в дозе 3000 МЕ. Дополнительной терапией у 35 (71,4%) был кломифен цитрат, у 28 (57,1%) – тамоксифен, у 10 (20,4%) – анастрозол и у 1 (2,0%) – рекомбинантный ФСГ. Средняя продолжительность комбинированной терапии с использованием ХГЧ составила 14 месяцев. По результатам исследования у 47 (95,9%) мужчин зарегистрировано появление/улучшение сперматогенеза, причем у 1 (2,1%) супружеской пары наступила беременность. В 98,0% случаев наблюдалось восстановление сперматогенеза. Среднее время возврата сперматогенеза составило 4,6 месяца (в среднем количество сперматозоидов 22,6 млн/мл). При дальнейшем наблюдении в течение 14 месяцев от 19 (38,8%) мужчин наступила беременность [10].

Резюме:

В настоящее время не достигнут консенсус относительно оптимального подхода к лечению мужского бесплодия. По данным литературы известно, что повышение уровня гонадотропинов индуцирует сперматогенез, что имеет важное значение для поддержания количественно и качественно нормального уровня сперматогенеза. При нормализации уровня гонадотропинов и повышении секреции тестостерона, создаются благоприятные условия для сперматогенеза. В данной статье анализируются результаты исследований, где обобщаются современные данные о терапевтических подходах к лечению гипогонадотропного гипогонадизмама у мужчин с патоспермией, страдающих бесплодием. Мы пришли к выводу о том, что гормональное лечение хорионическим гонадотропином хорошо переносится пациентами, а также эффективно стимулирует увеличение объема яичек, сперматогенез и повышает фертильность у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом. В большинстве случаев монотерапия хорионическим гонадотропином человека увеличивает количество сперматозоидов и общую подвижность и в некоторых случаях увеличивает процент морфологически нормальных форм сперматозоидов. Однако в отношении устранения олиготера-тозооспермии и достижения спонтанного зачатия наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия ХГЧ с рФСГ.