Применение линезолида и бедаквилина у больных туберкулезом легких в послеоперационный период

EDN: MZPHKS

Введение. Эпидемическая ситуация по туберкулезу (ТБ) в Российской Федерации в 2023 г. сохраняется стабильной по сравнению с 2022 г. Показатель заболеваемости ТБ, как и в 2022 г., остался на уровне 31,1 на 100 тыс. населения, смертность от ТБ в 2023 г. составила 3,8 на 100 тыс. населения. Тем не менее в России до настоящего времени сохраняется бремя распространения множественно лекарственно устойчивого (МЛУ) ТБ, определяемого как устойчивость микобактерии ТБ (МБТ) одновременно к изониазиду и рифампицину независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам (ПТП), и преширокого лекарственно устойчивого (пре-ШЛУ) ТБ, характеризующегося устойчивостью МБТ к рифампицину с устойчивостью к изониазиду или без таковой в сочетании с устойчивостью к любому фторхи-нолону (Fq) [1, 2].

Появление штаммов микобактерий ТБ, устойчивых к наиболее эффективным лекарственным препаратам, является одной из основных проблем, препятствующих снижению распространения ТБ [3]. Существенная роль в повышении эффективности лечения лиц с МЛУ и пре-ШЛУ ТБ принадлежит применению новых ПТП. Внедрение последних в схемы лечения МЛУ и пре-ШЛУ ТБ предполагает в том числе использование препаратов, зарегистрированных для лечения других инфекций [4, 5].

Возможная туберкулостатическая активность линезолида (Lzd) предполагалась с момента его появления, что позже подтверждено эффективностью комбинированных схем, содержащих этот препарат [6]. В 2013 г. в России зарегистрирован бедаквилин (Bq) под торговым наименованием Сиртуро (ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, ЛП-002281). Препарат включен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» и входит в Клинические рекомендации по лечению туберкулеза у взрослых, подготовленные Общероссийской общественной организацией «Российское общество фтизиатров», и одобренных научно-практическим советом Минздрава России в качестве препарата для лечения МЛУ и пре-ШЛУ ТБ [2, 7]. Вместе с тем в некоторых предыдущих исследованиях изо-лятов МБТ с МЛУ и пре-ШЛУ сообщалось о появлении резистентности к Lzd и Bq с частотой от 1,0 до 10,8% [8-11].

Ведущая роль в эффективности лечения пациентов с МЛУ и пре-ШЛУ ТБ принадлежит максимально быстрому выявлению его лекарственной чувствительности к ПТП. Резецированные участки легких — более информативный материал для последующей коррекции терапии, обеспечивающей персонализированный подход к лечению [12].

Актуальным является формирование режима химиотерапии в послеоперационный период с учетом результатов исследования наиболее информативного биологического материала и изучение эффективности и безопасности включения новых ПТП в комплексное лечение.

Цель — оценка эффективности режимов химиотерапии МЛУ и пре-ШЛУ ТБ с включением Lzd и Bq у оперированных больных по поводу ТБ легких.

Материал и методы. Для оценки эффективности химиотерапии в послеоперационный период и переносимости новых ПТП проведено нерандомизированное сплошное одноцентровое ретроспективное исследование.

В исследование включены 154 пациента с МЛУ и пре-ШЛУ ТБ, установленным по данным резекционного материала, которые были оперированы на базе ФГБУ «НМИЦ ФПИ» Минздрава России.

Критерии включения:

• ·    мужчины и женщины старше 18 лет;

• ·    проведение резекций легкого различного объема в зависимости от клинической формы ТБ;

• ·    обнаружение микобактерий ТБ с МЛУ и пре-ШЛУ в резекционном материале.

Критерий невключения:

• ·    сопутствующая патология — ВИЧ-инфекция.

Формирование режимов химиотерапии ТБ у включенных в исследование пациентов осуществлялось на основе руководства актуальными на момент проведения терапии клиническими рекомендациями, в зависимости от результатов лабораторного исследования операционного материала и установления истинной лекарственной устойчивости МБТ, формы туберкулезного процесса, длительности предшествовавшей терапии и индивидуальной переносимости ПТП.

У всех пациентов с МЛУ/пре-ШЛУ ТБ режим химиотерапии включал назначение ПТП 2-го ряда: левофлоксацина, моксифлоксацина, спарфлокса-цина, канамицина, амикацина, капреомицина, циклосерина, теризидона, протионамида, этионамида, аминосалициловой кислоты, а также ПТП 1-го ряда: пиразинамида, этамбутола, стрептомицина при сохранении к ним индивидуальной чувствительности.

В соответствии с поставленной целью выделены 2 группы наблюдаемых пациентов:

• 1 -я группа — больные, указанный режим химиотерапии которых был дополнен новыми ПТП — Lzd и Bq;

• 2 -я группа — пациенты с МЛУ/пре-ШЛУ ТБ, получавшие традиционную схему послеоперационной химиотерапии, которая не содержала назначения Lzd и Bq.

Сочетания и количество химиопрепаратов в обеих группах наблюдения определялись решением врачебной комиссии индивидуально в каждом случае. В интенсивной фазе режима химиотерапии назначали комбинацию препаратов, одновременно включающую 5–6 ПТП, в фазе продолжения — не менее 3 ПТП.

В 1-й группе основой режима считали Lzd (600 мг/сут перорально или внутривенно) и Bq (400 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 нед, далее по 200 мг 3 раза в неделю), с добавлением циклосерина или теризидона в дозе 500-750 мг/сут в зависимости от массы тела. Следующим по частоте назначения был один из фторхинолонов, к которым сохранена чувствительность, при прочих равных условиях предпочтение отдавали моксифлоксацину. Это наиболее часто используемая комбинация ПТП, и она была назначена 70 (80,5%) пациентам. Для формирования эффективного режима химиотерапии к основной схеме добавляли 1–2 ПТП, к которым была сохранена чувствительность МБТ.

Таблица 1

Характеристика пациентов внутри групп наблюдения ( n =154)

Параметр		Группа наблюдения		p
		1-я ( n =87)	2-я ( n =67)
Пол	Мужской	42,5% ( n =37)	55,2% ( n =37)	0,84
	Женский	57,5% ( n =50)	44,8% ( n =30)	0,161
Возраст, полных лет	18–24	11,5% ( n =10)	14,9% ( n =10)	0,384
	25–44	62,1% ( n =54)	64,2% ( n =43)	0,662
	45–59	26,4% ( n =23)	14,9% ( n =10)	0,127
	60–65	0	6% ( n =4)	—
Индекс массы тела, кг/м2		22,5	22,7	0,207
Сопутствующие заболевания	Вирусный гепатит B и/или С	13,8% ( n =12)	10,5% ( n =7)	0,705
	Хроническая обструктивная болезнь легких	5,8% ( n =5)	1,4% ( n =1)	0,351
	Сахарный диабет	14,9% ( n =13)	14,9% ( n =10)	0,822
	Артериальная гипертензия	4,5% ( n =5)	4,5% ( n =3)	0,989
Вредные привычки	Курение	29,9% ( n =26)	20,9% ( n =14)	0,282
	Алкоголизм	5,8% ( n =5)	4,5% ( n =3)	0,989

Характеристика пациентов внутри групп наблюдения на основании критериев включения представлена в табл. 1.

В выделенных группах пациенты были сопоставимы по гендерному и возрастному составу.

Эффективным считалось лечение, по окончанию которого больной был переведен в 3-ю группу или снят с диспансерного учета, при этом имелось стойкое отсутствие бактериовыделения, подтвержденное методом посева, а туберкулезный процесс был расценен как неактивный по клинико-рентгенологическим данным (благоприятный исход). Лечение считалось неэффективным (неблагоприятный результат), если у больного сохранялись или возобновились признаки активного туберкулезного процесса в течение изучаемого периода [2]. Длительность наблюдения за пациентами в обеих наблюдаемых группах составила от 2 до 5 лет.

В 1-й группе 96,5% ( n =84/87) пациентов сняты с диспансерного учета или переведены в 3-ю группу наблюдения, 2 (2,3%) больных продолжают состоять на учете в 1-й группе диспансерного наблюдения. Рецидив туберкулезного процесса отмечен у 1 (1,1%) пациента через 2 года после завершения курса противотуберкулезной терапии.

Во 2-й группе 86,6% ( n =58/67) пациентов были сняты с диспансерного учета или переведены в 3-ю группу наблюдения, 3 (4,5%) больных переведены в 2а-группу. Рецидив заболевания в течение 1-го года после завершения курса химиотерапии отмечался у 6 (9%) пациентов через 8-11 мес.

Наиболее частыми клиническими формами ТБ в обеих группах были туберкулемы (включая множественные туберкулемы): 73,9% случаев в 1-й группе и 87,2% — во 2-й группе. Результаты обследования представлены в табл. 2.

В соответствии с клиническими рекомендациями «Туберкулез у взрослых» (2022) в данной работе нами выделялись МЛУ и пре-ШЛУ ТБ [2]. По спектру лекарственной устойчивости превалировали пациенты с МЛУ — в 1-й группе 77% ( n =67) и во 2-й группе 85% ( n =57) соответственно.

В обеих группах наблюдения была выполнена видеоассистированная торакоскопическая резекция легкого. Так, основным видом оперативного вмешательства были бисегментарные резекции — 57,5% ( n =50/87) в 1-й группе и 49,3% ( n =33/67) — во 2-й группе. Количество и объем выполненных хирургических вмешательств указаны в табл. 3.

Всего выполнено 154 операции, в 1-й группе — 87 резекций, во 2-й группе — 67 резекций.

В послеоперационный период наиболее частым осложнением в обеих группах наблюдения было замедленное расправление легкого, у 5 (5,7%) пациентов в 1-й группе и у 9 (13,4%) — во 2-й группе ( p =0,17). Кроме того, в 1-й группе наблюдения у 1 пациента с кавернозным ТБ (КТБ) после лобэктомии возникло интраплевральное кровотечение и еще у 1 пациента с фиброзно-кавернозным ТБ (ФКТБ) — бронхоплевральный свищ после пневмонэктомии.

Во 2-й группе у 3 пациентов с КТБ произошло интраплевральное кровотечение после бисегмен-тарной резекции и еще у 2 пациентов с ФКТБ был диагностирован бронхоплевральный свищ после пневмонэктомии.

Для оценки степени тяжести нежелательных реакций, развившихся на фоне химиотерапии по поводу ТБ, мы использовали критерии DMID (Division of Microbiology and Infection Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, США) и критерии токсичности Национального института рака (США) (Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0), которые были разработаны для клинических

Таблица 2

Клинические формы туберкулеза и лекарственная устойчивость в группах наблюдения

Параметр		Группа наблюдения, абс. (%)		p
		1-я ( n =87)	2-я ( n =67)
Клинические формы ТБ	ФКТБ	15 (17,2)	8 (11,9)	0,492
	КТБ	8 (9,2)	2 (3,0)	0,222
	Туберкулема (включая множественные)	64 (73,6)	57 (85,1)	0,054
Лекарственная устойчивость МБТ	МЛУ	67 (77,0)	57 (85,1)	0,145
	Пре-ШЛУ	20 (23,0)	10 (15,0)	0,295

Таблица 3

Объем и характер выполненных оперативных вмешательств в двух группах

Вид и характер операции		Группа наблюдения, абс. (%)		p
		1-я ( n =87)	2-я ( n =67)
Лобэктомия	ФКТБ	1 (1,1)	4 (6,0)	0,033
	КТБ	3 (3,4)	1 (1,5)	0,806
	Туберкулемы	7 (8,0)	10 (14,9)	0,107
Пневмонэктомия	ФКТБ	8 (9,2)	2 (3,0)	0,222
Сегментарные резекции	ФКТБ	—	2 (3,0)	—
	Туберкулемы	11 (12,6)	11 (16,4)	0,37
Бисегментарные резекции	ФКТБ	3 (3,4)	—	—
	КТБ	3 (3,4)	—	—
	Туберкулемы	44 (50,6)	31 (46,3)	0,713
Комбинированные	ФКТБ	2 (2,3)	—	—
	Туберкулемы	5 (5,7)	6 (9,0)	0,279

Таблица 4

Длительность противотуберкулезной терапии в послеоперационный период

Показатель	Группа наблюдения
	1-я		2-я
	m (SD)	95% ДИ	m (SD)	95% ДИ
Длительность терапии, нед	38,5 (2,1)	34,4–42,5	44,6 (2,2)	40,3–48,9
p	0,041

Примечание. m — среднее значение, SD — стандартное отклонение, ДИ — доверительный интервал.

исследований антибиотиков и противоопухолевых препаратов [13, 14].

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы SPSS Statistics Base 27.0. Нормальность распределения проверена с помощью теста Колмогорова — Смирнова c поправкой Лиллие-форса. Сравнительный анализ категориальных переменных выполнен с применением критерия χ² либо точного теста Фишера; р <0,05 считалось статистически значимым. При сравнении качественных признаков для связанных совокупностей по критерию χ² применяли тест Мак-Немара, для независимых выборок использовали критерий Краскела — Уоллиса с поправкой на множественность сравнений Бонфер-рони; различия считались достоверными при р <0,05.

Результаты. Проведено сравнение длительности химиотерапии в послеоперационный период до наступления благоприятного исхода между 2 группами наблюдения; данные сравнения исследуемых групп представлены в табл. 4. Длительность применения ПТП проводили в соответствии с решением врачебной комиссии фтизиатрической службы по месту жи-тельства/прикрепления пациента согласно требованиям клинических рекомендаций по лечению ТБ.

Как видно из табл. 4, при включении в постоперационную химиотерапию Lzd и Bq длительность курса была статистически меньше на 38,5 (2,1) нед ( p <0,05) по сравнению со 2-й группой — 44,6 (2,2) нед, что на 6,1 нед меньше.

Доля развития побочных реакций в обеих группах наблюдения при назначении ПТП без учета

Таблица 5

Доля развития нежелательных реакций на проводимую противотуберкулезную терапию без учета применения Lzd и Bq

Нежелательные реакции Группа наблюдения, абс. (%) p 1-я 2-я Токсический гепатит 10 (11,5) 7 (10,45) 0,957 Ототоксичность 2 (5,75) 3 (4,48) 0,989 Токсико-аллергическая реакция 13 (14,95) 8 (11,94) 0,763 Артралгия 7 (8,05) 6 (8,96) 0,622 Диспепсические расстройства 9 (10,35) 8 (11,94) 0,567 Токсический неврит зрительного нерва 1 (1,1) 3 (4,48) 0,072 Гипотония 1 (1,1) 3 (4,48) 0,072 Ангионевротический отек 3 (3,5) 1 (1,5) 0,806 применения Lzd и Bq была сопоставима. Нежелательные побочные реакции отмечались у 24,1% (n=21/87) в 1-й группе и у 25,4% (n =17/67) — во 2-й группе. В табл. 5 показана частота развития побочных реакций на проводимую противотуберкулезную терапию.

Развитие нежелательных побочных реакций на применение препаратов 1-го и 2-го ряда у получавших терапию пациентов статистически значимо не отличалась в обеих группах сравнения.

Вместе с тем назначение Lzd и Bq сопровождалось развитием специфичных для данных препаратов нежелательных реакций. Так, при приеме Lzd у пациентов в 6,9% ( n =6) случаев выявлена миелосупрессия, в 8% ( n =7) — периферическая нейропатия. Назначение Bq у 9,2% ( n =8) пациентов сопровождалось увеличением интервала QT более чем на 60 мсек по сравнению с исходным значением. Увеличение QT по сравнению с исходным уровнем на 30–60 мсек наблюдалось у 46,2% пациентов в группе, принимавшей Bq, по сравнению с 28,1% пациентов в группе контроля, при этом не превышая физиологической нормы. Показатель удлинения QT по сравнению с исходным уровнем увеличивался в течение первых 18 нед лечения, оставался стабильным до 24 нед, а затем постепенно снижался. В 11,5% ( n =10) случаев у пациентов 1-й группы также выявлена боль за грудиной. Отмеченные нежелательные побочные реакции были устранимы без снижения дозировки или отмены ПТП.

В 1-й группе 85 (97,8%) пациентов сняты с диспансерного учета или переведены в 3-ю группу наблюдения, 1 (1,1%) больной продолжает состоять на учете в 1-й группе диспансерного наблюдения. Рецидив туберкулезного процесса отмечен у 1 пациента (1,1 %) через 2 года после завершения курса противотуберкулезной терапии.

Во 2-й группе 62 (92,5%) пациента были сняты с диспансерного учета или переведены в 3-ю группу наблюдения, 3 (4,5%) больных переведены в 2а-группу. Рецидив заболевания в течение 1-го года после завершения курса химиотерапии отмечался у 2 (3%) пациентов через 8 и 11 мес соответственно.

Обсуждение. Несмотря на большое число используемых ПТП, эффективное лечение МЛУ и пре-ШЛУ ТБ до сих представляет важную медицинскую проблему [7]. Низкая терапевтическая эффективность схем лечения МЛУ и пре-ШЛУ ТБ делает более очевидным успех от применения Lzd и Bq, чем у пациентов с ТБ, чувствительным к лекарственным препаратам 1-й линии ПТП [16]. Таким образом, назначение этиотропной терапии у пациентов с МЛУ и пре-ШЛУ ТБ должно быть персонализированным — с учетом эффективности и переносимости ПТП [17].

Включение Lzd и Bq в схему постоперационной химиотерапии позволило статистически значимо сократить продолжительность курса до 38,5±2,1 нед по сравнению с контрольной группой, где этот период составил 44,6±2,2 нед. Таким образом, сроки наступления благоприятного исхода были уменьшены на 6,1 нед ( p <0,041).

Более высокая терапевтическая эффективность свидетельствуют о том, что сочетание Lzd и Bq с оптимизированным режимом лечения будет способствовать повышению приверженности лечению и позволит сократить частоту развития нежелательных побочных реакций и возникновения рецидивов туберкулезного процесса.

Важным аспектом химиотерапии, помимо ее длительности, является хорошая переносимость препаратов. Развитие побочных эффектов может привести к снижению применяемой дозы или к полной отмене препаратов [16, 17].

Нежелательные реакции 1-й степени при сочетанном применении Lzd и Bq отмечены в 24,1% ( n =21) случаев, хорошо корректировались медикаментозно и не приводили к сокращению дозировки или отмене препаратов. Данные нашего исследования согласуются с проведенными работами других авторов: совместное назначение Lzd и Bq являлось достаточно безопасным и обладало незначительными токсическими воздействиями, которые подвергались корректировке без изменения дозировки препаратов [7, 18]. Наряду с этим в других исследованиях развитие нежелательных явлений было отмечено в течение первых 12 нед исследования. Так, о нежелательных реакциях 2-й и 3-й степеней сообщили от 5,6 до 20,5% пациентов, что приводило к необходимости снижения дозировки или отмене ПТП [15].

Вместе с тем приведенные данные исследований были получены у пациентов, получавших консервативное лечение, в том числе в сочетании с бронхо-блокацией.

Таким образом, поставленных целей в химиотерапии МЛУ и пре-ШЛУ ТБ удалось достичь благодаря своевременной коррекции режима лечения с учетом результатов исследования более информативного биологического материала. Персонализированный подход в оптимизации противотуберкулезной терапии с совместным назначением Lzd и Bq отвечал ожидаемым критериям безопасности и эффективности.

Выводы:

• 1.    Включение в режим химиотерапии МЛУ и пре-ШЛУ ТБ Lzd и Bq позволяет уменьшить общую продолжительность курса до наступления благоприятного исхода на 6,1 нед ( p =0,041).

• 2.    Применение в послеоперационной химиотерапии Lzd и Bq является эффективным и безопасным. Нежелательные реакции встречались у 24,1% пациентов, хорошо корректировались медикаментозно и не приводили к сокращению дозировки или отмене препаратов.

Вклад авторов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.