Применение ниволумаба при раке толстой кишки с синдромом Линча. Клиническое наблюдение

Синдром Линча — высокопенетрантный аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, ассоциированный с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО) желудочно-кишечного тракта, в первую очередь рака толстой кишки (РТК), а также рака эндометрия у женщин [1]. Ежегодно в мире диагностируется около 36–60 тыс. случаев РТК, ассоциированных с СЛ [2]. По данным популяционных исследований, СЛ диагностируют в 1 из 35 вновь зарегистрированных случаев РТК [3]. Окончательный диагноз СЛ основан на выявлении герминальных мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR), главным образом, генов MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6. Дефекты белков системы MMR обычно приводят к накоплению генетических ошибок во время репликации ДНК, что отражается в виде высокого уровня микросател-литной нестабильности (MSI-H) генома [4].

Ниволумаб — антитело против рецептора запрограммированной клеточной гибели- 1 (PD-1) — демонстрирует эффективность при опухолях с MSI-H или с дефицитом системы MMR (dMMR). В настоящее время иммунотерапия является вариантом выбора у пациентов с метастатическим КРР с MSI, начиная со второй линии терапии, а также, по последним данным, может применяться у пациентов и в первой линии [5,6]. Так как высокий уровень микроса-теллитной нестабильности выявляется у 20–15% пациентов с локализованным раком толстой кишки, а при с метастатическом — только у 2–4% [7], возможно, в будущем, иммунотерапия будет назначаться и при ранних стадиях рака толстой кишки.

Представляем клиническое наблюдение больной первично-множественным злокачественным образованием ободочной кишки с синдромом Линча.

Пациентка 1940 г. р., в апреле 2013 г. поступила в Ташкентский городской филиал Республиканского специализированного научно-практического центра онкологии и радиологии с рецидивом рака ободочной кишки в брюшной полости. Из анамнеза: первично-множественный метахронный рак ободочной кишки. Состояние после правосторонней гемиколэктомии в 1980 г. Рак сигмовидной кишки, состояние после резекции сигмовидной кишки с формированием анастомоза в 2008 г. Осложнение: перфорация дивертикула дистальнее анастомоза, перитонит, по поводу чего была выполнена операция Гартмана. Рак нисходящей ободочной кишки. Состояние после резекции ободочной кишки в 2010 г. Рецидив в ложе удаленной опухоли от ноября 2012 г. Гистологическое заключение: аденокарцинома, G2. Иммуногистохимическое заключение: мутаций KRAS, NRAS, BRAF не выявлено. Молекуляр-

Первично-множественный метахронный рак ободочной кишки 09.04.2013 г
II-линия FOLFIRI (9 курсов) Бевацизумаб (с 5 курсом) J Капецитабин (8 мес.)	РЭА — 11нг/мл (10.04.2013 г.) 1 РЭА — 2,04нг/мл, СА19.9 — 8,29 Е/мл (15.08.2013 г.)
Прогрессирование
III-линия FOLFIRI (14 курсов) + Цетуксимаб (+ 13 мес.)	КТ ОБП — рост очагов по брюшине. Рост рецидивной опухоли. РЭА — 11,55 нг/мл, СА19.9 — 18,82 Е/мл (08.04.2014г.) РЭА — 0,64нг/мл, СА19.9 — 5,2 Е/мл (04.10.2014г.)
Прогрессирование
IV-линия FOLFIRI (11 курсов) + Цетуксимаб (+ 13 мес.) J	КТ ОБП — рост очагов по брюшине. Рост рецидивной опухоли. РЭА — 5,02 нг/мл, СА19.9 — 12,73 Е/мл (03.11.2015г.)
Прогрессирование
V-линия FOLFOX ( 12 курсов) + Бевацизумаб (+9 мес.)	КТ ОБП — рост рецидивной опухоли. Частичная кишечная непроходимость. РЭА — 18,48 нг/мл (12.08.2016г.) РЭА — 2,7 нг/мл (22.01.2017г.)
Прогрессирование
VI- линия FOLFIRI (10курсов) + Цетуксимаб 1	КТ ОБП — частичная кишечная непроходимость. V РЭА — 18,4 нг/мл (28.10.2017г.)
Прогрессирование
VI-линия (Ниволумаб)	КТ ОБП — рост рецидивной опухоли. Болевой синдром. к РЭА — 8,98 нг/мл, СА19.9 — 13,26 Е/мл (17.04.2018г.)

Медиана наблюдения 26 мес.

Рисунок 1. Схема лечения пациентки раком толстой кишки с СЛ.

09.04.2013 г. пациентка обратилась в Ташкентский городской филиал Республиканского специализированного научно-практического центра онкологии и радиологии, где с учетом объема хирургического лечения начата химиотерапия 2 линии по схеме FOLFIRI. С 21.05.2013 г. по 01.08.2013 г. были проведены 4–9 курсы химиотерапии с добавлением Бевацизумаба с 5 курса (06.2013 г.). С 08.2013 г. по 03.2014 г. проводилось лечение тутабином и Бевацизумабом по месту жительства. Прогрессирование от 04.2014 г. С 08.04.2014 г. по 01.10.2014 г. проведено 14 курсов ХТ 3 линии по схеме FOLFIRI + Цетуксимаб. Продолжение лечения Цетуксимабом до 11.2015 г. (13 мес.). Прогрессирование от 11.2015 г. Учитывая эффективность и длительность ремиссии на ХТ по схеме FOLFIRI, решено провести 4 линию лечения в прежнем объеме: FOLFIRI + Цетуксимаб. С 03.12.2015 г. по 25.04.2016 г. проведено 11 курсов ХТ и лечение Цетуксимабом до 08.2016 г. в монорежиме. Прогрессирование от 08.2016 г. С 18.08.2016 г. по 18.01.2017 г. проведено 12 курсов ХТ 5 линии по схеме FOLFOX + Бевацизумаб. Прогрессирование от 10.2017 г. С 02.11.2017 г. по 29.03.2018 г. проведено 10 курсов ХТ 6 линии по схеме FOLFIRI + Цетуксимаб. Прогрессирование от 03.2018 г. По решению консилиума, учитывая число раннее проведенных линий терапии, наличия синдрома Линча, предрасполагающих высокую эффективность иммунотерапии, рекомендовано применение анти-PD1-терапии (Ниволумаб 3 мг/кг в/в каждые 2 недели либо Пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели). С марта 2018 г. по настоящее время пациентка находится на иммунотерапии Ниволумабом 180 мг в/в каждые 2 недели. Данных за рецидив и наличие метастазов от 15.05.2020 г. не получено (период наблюдения — 26 месяцев). Состояние пациентки удовлетворительное, ECOG- 2 (рис. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

РТК остается одним из самых распространенных онкологических процессов, где постановка диагноза генетической предрасположенности к нему предоставляет возможности для прицельного лечения, раннего выявления, а также предотвращения последующих онкологических заболеваний у пациентов и их родственников из группы риска. Показано, что осуществление рутинного скрининга опухолей РТК на дефицит MMRулучшает выявление синдрома Линча за пределами, ограниченными критериями наследственности [8].

В целом, наследственный неполипозный рак толстой кишки можно условно разделить на 2 группы: вариант с микросателлитной нестабильностью и герминальными мутациями в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) и наследственный рак с интактной системой репарации, т. е. с отсутствием MSI [9]. В 1-ю группу входят СЛ и синдром конститутивного дефицита в системе репарации (биаллельная герминальная инактивация генов системы MMR). Вторая группа включает синдром, ассоциированный с мутациями в генах POLE, POLD1, и семейный колоректальный рак типа X (СКРТX). Подтверждение генетического диагноза позволяет определить стратегию клинического наблюдения и профилактики, лечения и прогнозирования течения заболевания у больных наследственным неполипозным раком толстой кишки и их родственников.

У носителей мутаций MLH1 и MSH2, MSI-H выявляется в более 90% случаев РТК. Кроме того, более 90% мутаций, обнаруженных у членов семьи больных с СЛ, были в генах MLH1 или MSH2 [23–26]. У данной пациентки, ИГХ-ис-следование выявило потерю экспрессии белка MLH1, что подразумевает наличие dMMR.

Другие ЗНО, встречающиеся в составе СЛ, а также риски их развития представлены в табл. 1.

Рак толстой кишки как компонент СЛ характеризуется рядом клинико-морфологических особенностей [1,9,27,28]: — средний возраст манифестации РТК составляет 45– 50 лет;

• —    тенденция к правосторонней локализации опухолевого очага (в более молодом возрасте — поражение дистальных отделов ободочной и прямой кишки);

• —    повышенный риск развития синхронных и метахронных ЗНО толстой кишки (16 % и 41 % соответственно к 10 и 20 годам наблюдения после диагностирования первичной опухоли);

• —    наличие единичных полипов толстой кишки (для СЛ нехарактерно множественное полипозное поражение, однако единичные полипы могут встречаться и появляться на протяжении жизни);

• —    морфологически Линч-ассоциированный РТК характеризуется вариабельной гистологической картиной: наряду с классическими аденокарциномами кишечного типа наблюдается высокая частота муцинозных адено-

• карцином, медуллярного и перстневидноклеточного рака;

• —    высокий процент образований с низкой степенью дифференцировки;

• —    наличие муцинозного компонента и перстневидных клеток в опухоли;

• —    лимфоцитарная инфильтрация опухоли.

Совокупность анамнестических, клинических и морфологических данных позволяет на первичном этапе идентифицировать пациентов с формально-генетическим диагнозом СЛ.

Учитывая, что дефицит MMR является подтвержденным биомаркером для назначения иммунотерапии [19,36], после использования всего арсенала химиопрепаратов (оксалиплатин, иринотекан, фторурацил) и таргетных лекарств (бевацизумаб, цетуксимаб) пациентке назначена иммунотерапия ИКТ (Ниволумабом), отсутствие изменений рецидивной опухоли и имплантационных метастазов рассматривается как стабилизация заболевания. Можно привести результаты исследования с анти-PD-1 антителом пембролизумабом у двух групп больных химиорефрактер-ным раком различныхлокализаций —с MSI-H и MSS. Всего в исследование был включен 41 пациент с MSI-H опухолями, 10 из которых имели рак толстой кишки, и 21 больной — с MSS. Среди больных раком толстой кишки и MSI-H у 40% был отмечен объективный эффект на терапии пембро-лизумабом, еще у 50% — стабилизация. У 11 пациентов с синдромом Линча частота объективных ответов (ЧОО) составила 27%, в то время каку 6 больных с MSI-H опухолями не ассоциированных с СЛ, ЧОО составила 100%. В случае неизмененной функции системы репарации неспаренных оснований ни у одного из пациентов не был зарегистрирован объективный эффект и только у 2 (11 %) отмечена стабилизация. Интересно отметить, что частота объективных эффектов в опухолях с MSI-H, но локализацией не в толстой

Таблица 1. Риск развития различных ЗНО в составе синдрома Линча (адаптировано из [27])

кишке, также была высокой и составила 71 % (5/7) [35]. Такие результаты послужили предпосылкой инициации исследования II и III фаз с пембролизумабом (NCT02460198 [37] и NCT02563002 [38]) у больных метастатическим раком толстой кишки и дефицитом в системе репарации не спаренных оснований. Результаты данных исследований послужили основой для беспрецедентного в истории онкологии регистрации FDA препарата (пембролизумаба) в мае 2017 г. не по нозологическому принципу, а по типу молекулярного нарушения, а в дальнейшем и ниволумаба при опухолях толстой кишки и MSI-H (в РФ одобрен с 2018 г.) [39]. Оба препарата блокируют связывание рецептора PD-1 лимфоцитов и моноцитов с лигандами PD-L1 и PD-L2, связывание которых приводит к ингибированию рецептора Т-лимфоцитов (TCR) и супрессии Т-клеточной эффекторной функции. Соответственно, активность PD-1 проявляется главным образом в опухолевом микроокружении, где стимуляция данных рецепторов ограничивает Т-клеточный лизис опухолевых клеток (рис. 2). Гиперэкспрессия PD-L1 на опухолевых клетках указывает на то, что сигнальный путь PD-1 является одним из механизмов уклонения опухоли от иммунного ответа [40].

Неактивный Т-лимфоцит / Клетка опухоли / Inactive T-lymphocyte           Tumor Cell

Рисунок 2. Механизм действия ниволумаба.

TCR — рецептор Т-лимфоцитов; MCH — главный комплекс гистосовместимости.

проведения пилотного исследования, где пациенты с I–III стадиями резектабельного рака ободочной кишки получили 6 недель терапии комбинацией ниволумаб + ипилимумаб, после чего были радикально прооперированы. У 4 из 7 пациентов с MSI-H был достигнут полный лечебный патоморфоз, у остальных 3 пациентов доля жизнеспособных опухолевых клеток не превышала 2%. При этом эффект реализовывался независимо от наличия синдрома Линча и мутации в гене BRAF [45]. В то же время у всех 8 больных с MSS опухолями отсутствовали признаки лечебного патоморфоза.

Известным фактором, предсказывающим чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, является мутационная нагрузка в опухоли (tumor mutational burden — TMB). Один из первых мета-анализов выявил четкую корреляцию между большей TMB и ЧОО при использовании монотерапии анти-PD1 или анти-PD-L1 антителами [46], частично подтверждённую и в более поздней работе: TMB ассоциировалась с лучшей выживаемостью на иммунотерапии при большинстве опухолей, за исключением рака молочной железы, глиом и рака почки [47]. К сожалению, в данных работах не был отдельно проанализирован статус MSI.

Таким образом, опухоли с MSI-H, имея достоверно большую TMB, могли и обусловливать часть большего успеха иммунотерапии в группе TMB-high. Значение TMB у пациентов с MSI-H было впервые проанализировано в небольшой рестропективной работе, включившей 22 пациентов с MSI-H РТК, получавших пембролизумаб. За границу был взят уровень TMB 37–41 мутаций на мегабазу, разделивший пациентов в группы с TMB-high (13 больных имели более 41 мутаций) и TMB-low (9 больных в диапазоне от

37 до 41 мутаций на мегабазу). TMB четко предсказывал эффективность иммунотерапии: 12-месячная ВБП составила 90% и 0% соответственно, а медиана ВБП не достигла и 2 месяцев [48]. Следовательно, полученные результаты о предиктивном значении TMB требуют подтверждения на больших когортах больных до того как это войдет в рутинную практику селекции больных [39].

Таким образом, у пациентов метастатическим РТК, MSI-H с синдромом Линча иммунотерапия является вариантом выбора, начиная со второй линии терапии, а также может применяться у пациентов, не подлежащих химиотерапии и в первой линии [5,6]. Возможными опциями являются комбинация ниволумаба и ипилимумаба (предпочтительнее), монотерапия ниволумабом или пембролизумабом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выявлении злокачественных опухолей толстой кишки в рамках наследственных синдромов, особенности болезни помогают не только определиться с объемом хирургического вмешательства при ранних стадиях, но и определить прогноз болезни и потенциальную чувствительность к ингибиторам иммунных контрольных точек при метастатическом заболевании. По частоте ответов приближаясь к эффективности таргетных препаратов, ингибиторы PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб) обладают неоспоримым преимуществом, как возможностью длительного удержания достигнутых ответов, а также благоприятным профилем безопасности.