Применение полипренолсодержащего препарата у пациентов с острым коронарным синдромом



В настоящее время гиполипидемическая терапия при атерогенной дислипидемии — один из основных компонентов лечения больных с острым коронарным синдромом (ОКС) [1]. Учитывая это, согласно рекомендациям, используются статины в высоких дозировках [2]. Однако при использовании высоких доз аторвастатина и розу-вастатина в 0,5–2% случаев наблюдается бессимптомное повышение уровня трансаминаз в три раза и более, и это требует снижения дозировки или полной отмены препарата [3]. Ввиду необходимости достижения целевого уровня липидов, а именно общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, у всех пациентов с ишемической болезнью сердца перспективным в последние годы является изучение новых классов холестеринснижающих, гепатопротекторных и противовоспалительных агентов, в частности препаратов растительного происхождения, содержащих полипренолы. Полипренолы — это изопреноидные липиды природного происхождения, которые относятся к той же группе соединений, что и каротин, ретинол (витамин А), убихинон (коэнзим Q) и отличаются от последних длинной изопреноидной цепью и отсутствием циклических соединений [4, 5]. Полипренолы являются предшественниками долихолов, которые представляют собой соединения, синтезирующиеся в печени наподобие пути образования холестерина и участвующие в долихолфосфатном цикле. В результате этого цикла происходит гликолизирование белков с образованием гликопротеинов представленными в организме рецепторами, белками плазмы, некоторыми факторами роста, ферментами, иммуноглобулинами и др. и участвующими в информационных и энергетических процессах внутри клетки [5]. Ранее было показано, что в патогенезе многих заболеваний ведущую роль играют дисбаланс и дефицит гликопротеинов, что чаще всего обусловлено нарушением процессов гликозилирования белков в долихолфосфатном цикле, а именно нехваткой активного долихолфосфата. Проведенные исследования показали, что введенные в организм полипренолы преобразуются в долихолфосфат и выполняют функцию последнего в синтезе гликопротеинов [4, 5]. Таким образом, доказано, что растительный полипренол может быть использован для заместительной профилактики и терапии нарушений в долихолфосфатном цикле. В настоящее время для лечения различных заболеваний печени используется отечественный полипренолсодержащий препарат Ро-прен (регистрационное удостоверение ЛСР-001521/07 от 12.07.2007) с содержанием суммы полипренолов 95%, который производится по оригинальной методике из хвои европейской ели.

Цель работы: изучить гиполипидемический, гепато-протекторный и противовоспалительный эффекты по- липренолсодержащего препарата (Ропрен) у пациентов с ОКС при 2-месячном курсе терапии.

Материал и методы

В данное рандомизированное двойное слепое плаце-бо-контролируемое исследование, зарегистрированное на сайте ClinicalTrials.gov № NCT03122340 и одобренное локальным этическим комитетом 16.12.2016, протокол заседания № 140, были включены 68 больных с ОКС, поступивших в первые сутки от начала заболевания. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие. Критерии исключения: пациенты, неспособные соблюдать протокол исследования; требующие выполнения экстренной операции коронарного шунтирования по результатам инвазивной коронарной ангиографии. Основные клинико-анамнестические данные представлены в таблице 1. Все пациенты получали стандартную терапию ОКС (в том числе аторвастатин 40 мг в день) и были рандомизированы методом конвертов на две группы: 1-я группа ( n =34) получала препарат Ропрен по 8 капель во время еды три раза в день в течение трех недель, затем по 3 капли три раза в день в течение пяти недель; 2-я группа ( n =34) получала плацебо с тем же режимом дозирования. Всем больным проводились стандартные методы обследования ОКС, в том числе инвазивная коронарная ангиография с имплантацией стента или без нее. Анализировались показатели крови: билирубин общий и прямой, АЛТ, АСТ, амилаза, гамма-ГГТ, щелочная фосфатаза, общий холестерин, триглицериды, липопротеины высокой и низкой плотности — на момент рандомизации, после проведения чрескожного вмешательства (ЧКВ), при выписке, через 1 и 2 мес. терапии; КФК, КФК МВ, тропонин I, продукты перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид) — на момент рандомизации, после проведения ЧКВ и при выписке; интерлейкин-1β, интерлейкин-6 — на момент рандомизации, при выписке, через 1 и 2 мес. терапии.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета Statistica v.10.0 с применением непараметрических методов анализа (критерий Манна — Уитни, W -критерий Уилкоксона, точный критерий Фишера). Результаты представлены в виде Me (Q_1; Q₃) [6].

Результаты

Во время исследования 2 пациента из исследуемой группы умерли в результате осложнений (1 — геморрагический инсульт, 2 — полиорганная недостаточность в раннем послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования), 1 пациент отказался продолжать участие по причине плохой переносимости принимаемого препарата (тяжесть в правом подреберье). В контрольной группе от продолжения участия в ис- следовании отказались пять человек (двое по причине плохой переносимости принимаемого препарата в виде тошноты и диареи, трое — без указания причины). Исходные уровни всех анализируемых показателей между группами не различались (табл. 2).

На фоне проводимой терапии уровни маркеров повреждения миокарда (КФК, КФК МВ, Тропонин I) после ЧКВ были стабильно высокими и к моменту выписки снижались до нормальных значений, статистически значимых различий между группами не наблюдалось. Существенной динамики уровня малонового диальдегида и интерлейкина-1β как внутри групп, так и между группами не обнаружено. Через 2 мес. терапии выявлено статистически значимое снижение уровня интерлейкина-6 в исследуемой группе по сравнению с контрольной: 4,36 (2,6; 8,9) против 5,5 (3,3; 8,4) пг/мл соответственно (табл. 3).

Уровни общего и прямого билирубина, а также щелочной фосфатазы в обеих группах в течение наблюдения находились в границах нормальных значений и значимых различий по этому показателю между группами не обнаружено. Также наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня амилазы в течение 2 мес. после острого инфаркта мио- карда в обеих группах, но значимых различий между группами нет.

Статистически значимых различий между группами по АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтранспептидазой не обнаружено, но по сравнению с исследуемой группой в контрольной доза статинов была уменьшена у статистически значимо большего количества пациентов: трое (8,8%) против девяти (26,5%) соответственно. Также было выявлено, что в 1-й группе трем пациентам потребовалось снизить дозировку аторвастатина (по причине трехкратного бессимптомного повышения уровня трансаминаз, у двух пациентов в анамнезе выявлен гепатит, у одного — дважды дегельминтизация по поводу хронического описторхоза в анамнезе), причем у двоих из них удалось достигнуть целевого уровня липидов. В контрольной группе девяти пациентам потребовалось снизить дозировку аторвастатина (по причине бессимптомного повышения трансаминаз; из них одному пациенту статин был отменен на стационарном этапе и не возвращен на амбулаторном, троим — отменен на амбулаторном этапе). Все пациенты во 2-й группе, не получавшие статин / получавшие меньшую дозу статина, не достигли целевых уровней липидов, и уровень общего холестерина оставался

Таблица 1

Клинико-анамнестическая характеристика групп пациентов при рандомизации

Показатели	1-я группа ( n =34)	2-я группа ( n =34)
Возраст (лет)	60 (54; 68)	63 (54; 68)
Муж/жен (%)	62/38	76/24
Основной диагноз:
инфаркт миокарда (%)	91	90
нестабильная стенокардия (%)	9	10
Постинфарктный кардиосклероз (%)	3	9
Гипертоническая болезнь (%)	77	78
Сахарный диабет (%)	10	17
Курение (%)	56	49
Ожирение I степени, n (%)	5 (15)	9 (26)
Дислипидемия (%)	53	59
Острая сердечная недостаточность (%):
Killip 1	79	81
Killip 2	15	11
Killip 3	0	8
Killip 4	6	0

Примечание: статистически значимых различий между группами не выявлено.

Таблица 2

Клинические исходы заболевания через 2 месяца терапии

Показатели	1-я группа ( n =34)	2-я группа ( n =34)	р
Летальность, n (%)	2 (6)	0	>0,05
Рецидив/повторный ИМ ( n )	0	0	>0,05
Отказ от терапии ( n )	1	5	>0,05
Уменьшение дозы статина ( n )	3	9	<0,05

Примечание: ИМ — инфаркт миокарда; ГГТ — гамма-глютамилтранспептидаза.

Таблица 3

Лабораторные показатели, сравниваемые в каждой группе исходно и через 2 месяца терапии, р >0,05

Показатели Исходно Через 2 мес. терапии 1-я группа (n=34) 2-я группа (n=34) 1-я группа (n=34) 2-я группа (n=34) Билирубин общий, мкмоль/л 12 (9,9; 17,5) 13,1 (9,5; 15,4) 12,5 (9; 14,1) 11,1 (9,5; 14) Билирубин прямой, мкмоль/л 4 (3; 5,3) 3,7 (2,1; 4,2) 4,5 (3,2; 5,7) 4 (2,9; 4,6) АЛТ, Ед/л 33,5 (21; 47) 23 (16; 33) 18 (14; 30) 23 (18; 28) АСТ, Ед/л 75,5 (31; 141) 32 (21; 112) 19 (16; 26) 19,5 (17; 23) Амилаза, Ед/л 53,5 (40; 66) 61,5 (48; 78) 68 (59; 79) 68 (52; 91) Гамма-ГГТ, Ед/л 36 (28; 47) 39 (26,5; 56,5) 32 (26; 48) 36,5 (27; 46) Щелочная фосфатаза, Ед/л 90,5 (72,5; 165) 92 (80; 133) 95,5 (83; 125) 113 (85; 139) Общий холестерин, ммоль/л 5,6 (4,6; 6,5) 5,9 (4,6; 6,4) 2,23 (1,7; 2,8) 2,07 (1,7; 2,7) Триглицериды, ммоль/л 1,93 (1,01; 2,5) 1,98 (1,37; 2,86) 1,14 (0,92; 2,16) 1,28 (1; 2,19) ЛПВП, ммоль/л 1,02 (0,89; 1,12) 1,0 (0,84; 1,18) 1,14 (0,97; 1,37) 1,1 (0,95; 1,3) ЛПНП, ммоль/л 2,49 (1,84; 2,88) 2,42 (2,11; 2,75) 2,23 (1,73; 2,85) 2,07 (1,71; 2,71) Малоновый диальдегид, нмоль/мл 43,5 (24,5; 97,2) 37,4 (16,1; 88,9) 59,1 (39,8; 89,9) 39,6 (22,5; 60,1) Интерлейкин-1β, пг/мл 2,8 (2,1; 3,6) 2,9 (2,8; 4,3) 2,7 (2,2; 3,4) 2,9 (2,5; 2,9) Интерлейкин-6, пг/мл 16,38 (9,1; 25,9) 6,2 (3,1; 9,1) 4,36 (2,6; 8,9) 5,5 (3,3; 8,4) КФК-МВ, ммоль/л 80,5 (34; 211) 40 (21; 132) 13,5 (11; 18) 15 (11; 17) Тропонина I, нг/мл 8,98 (0,64; 20,75) 1,38 (0,37; 12,5) 0,44 (0,12; 1,05) 0,09 (0,02; 1,46) стабильно высоким (5,33–8,55 ммоль/л). В исследуемой группе у одного пациента наблюдался побочный эффект в виде тяжести в правом подреберье, купировавшейся отменой препарата.

Обсуждение

Проблема атеросклероза и ишемической болезни сердца изучается в течение нескольких десятков лет. Согласно современным рекомендациям, основанным на ранее проведенных исследованиях, «золотым стандартом» лечения ОКС является назначение статинов в максимальных дозировках с первых часов развития инфаркта миокарда. Однако гепатотоксичность аторвастатина и розувастатина в 2% случаев не позволяет назначать данные препараты [2], в связи с чем применение гепатопротекторов в данном случае является необходимым. Полипренолсодержащие препараты показали свою эффективность в отношении различных заболеваний печени, в т. ч. лекарственно обусловленных [7, 8]. Их широко применяют в гастроэнтерологической практике, но в смежных дисциплинах исследований не проводилось. Наше исследование не показало статистически значимых различий в уровне печеночных ферментов и билирубина, что, вероятно, связано с малой выборкой. Однако данные о меньшей частоте отмены статинов по причине бессимптомного повышения трансаминаз являются статистически значимыми и доказывают гепатопротек-торный эффект полипренолов. Снижение уровня интерлейкина-6 показывает противовоспалительный эффект Ропрена, который изучался ранее [9]. Учитывая это, можно утверждать, что снижение уровня медиатора острого воспаления снижает риск развития повторных сердечно- сосудистых катастроф, стабилизируя атеросклеротическую бляшку. Небольшое, но статистически значимое повышение уровня амилазы в течение 2 мес. после острого инфаркта миокарда в обеих группах, вероятно, надо рассматривать как восстановление функции поджелудочной железы после острого состояния, т. к. динамика происходит в пределах нормальных значений.

Заключение

Таким образом, полипренолсодержащий препарат Ропрен повышает эффективность терапии статинами (обладая гепатопротекторным эффектом) и способствует нормализации липидного спектра крови; обладает противовоспалительной активностью (снижая уровень медиаторов острого воспаления). Учитывая это, применение препарата Ропрен целесообразно у пациентов с ОКС в дополнении к стандартной терапии.