Применение сандостатина в профилактике острого воспалительного ответа при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения

Поступила в редакцию 24 октября 2012 г.

В.В. Ломиворо тов, Л.Г. Князькова , 2012

Изучено влияние сандостатина на протеазно-ингибиторную систему организма при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения. Сдвиг протеазно-ингибиторного баланса с преобладанием протеолиза может стать причиной послеоперационных осложнений. Установлено отсутствие влияния препарата на динамику изменений нейтрофильной эластазы, альфа-1-антитрипсина, альфа-2-макроглобулина, С-реактивного белка, церулоплазмина. Ключевые слова: протеазно-ингибиторный баланс; сандостатин; антипротеолиз; искусственное кровообращение.

Показано, что операции на сердце с искусственным кровообращением (ИК) могут сопровождаться значительным повышением активности некоторых протеиназ и истощением активности их ингибиторов в операционном периоде [1], что может приводить к сдвигу протеазно-ингибиторного баланса плазмы крови в сторону протеолиза. Поскольку выраженное повышение активности протеолиза может стать причиной развития полиорганной и дыхательной недостаточности, а также тромбогеморрагического синдрома, предпринимаются различные меры по профилактике этих осложнений [2]. Поиск фармакологических средств, позволяющих ингибировать гиперпротеолиз и профилактировать развитие послеоперационных осложнений, остается актуальной проблемой анестезиологического обеспечения кардиохирургических вмешательств в условиях ИК.

Наше внимание привлекли экспериментальные работы и результаты клинической практики применения сандостатина в общей хирургии в качестве ингибитора протеолиза при лечении панкреатита. Влияние соматостатина и его аналога сандостатина на организм было показано на нескольких экспериментальных моделях панкреатита с противоречивыми [3], иногда отрицательными [4], а также положительными результатами [5]. Одновременно в клинической практике использование сандостатина приводит к положительным результатам при лечении больных панкреатитом [3]. Так, опыт применения различных дозировок сандостатина (100, 200 или 500 мг три раза ежедневно) показал его эффективность при лечении этого заболевания, а особенно при использовании дозировки препарата 200 мг [6].

Есть данные об антипротеазной активности синтетического аналога соматостатина и его ингибирующем влиянии на нейтрофильную эластазу in vitrо [7]. Установлено, что сандостатин подавляет синтез цитокинов в моноцитах периферической крови при воспалительных реакциях, что делает перспективным его применение при заболеваниях, сопровождающихся развитием системного воспалительного ответа [8]. Показана роль препарата в иммунных реакциях организма. Работ, связанных с применением сандостатина с целью профилактики системного воспалительного ответа в кардиохирургии, нами не обнаружено.

Исходя из анализа данных литературы, можно заключить, что изучение влияния сандостатина на системный воспалительный ответ организма по-прежнему остается актуальной проблемой, в том числе и в случаях кардиохирургических вмешательств с применением ИК. Цель исследования – оценить антипротеолитическую активность сандостатина при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

За период с 2007 по 2011 г. были обследованы больные ишемической болезнью сердца (ИБС), в числе которых было 46 мужчин и 2 женщины. Средний возраст пациентов 57 лет. Все приглашенные для участия в исследовании лица были разделены на 2 группы: первая – пациенты, проходящие лечение с использованием препарата сан-достатина, и контрольная группа. Всем пациентам была выполнена операция шунтирования пораженных коронарных артерий в условиях нормотермического ИК и кристаллоидной фармакохолодовой кардиоплегии.

Для вводной анестезии использовали фентанил (4 мкг/кг) и дормикум (0,06 мкг/кг). После введения ардуана в дозе 0,1 мг/кг выполняли интубацию трахеи и переводили больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в режиме умеренной гипервентиляции. Анестезия до и после перфузии поддерживалась подачей галогенсодержащего анестетика в дыхательный контур (севоран 1,5–2,0 об%). Во время перфузии вводили дор-микум (0,05–1,0 мг/(кг·ч). По классификации американской ассоциации анестезиологов (ASA), все пациенты имели третью степень анестезиологического риска.

Больным 1-й группы за 10 ч до операции вводили подкожно сандостатин в дозе 0,2 мг, затем после индукции 0,2 мг внутривенно в 50 мл физиологического раствора в течение 3–5 мин. В контрольной группе использовали плацебо-физиологический раствор, который вводили накануне операции подкожно в объеме 2,0 мл.

Обследованные пациенты имели хорошую сократительную функцию миокарда (фракция выброса не менее 50%, по данным УЗИ сердца), не имели эндокринной патологии и почечной дисфункции.

Группы были сопоставимы по клинической характеристике ИБС, объему и характеру хирургического вмешательства, длительности ИК, времени окклюзии аорты (табл. 1). В периферической крови на различных этапах исследования (перед операцией, через 30 и 120 мин после окончания ИК, в 1-е и 3-и сутки после кардиохирургического вмешательства) определяли уровень нейтрофильной эластазы, ее основного ингибитора – альфа-1-антитрипсина, а также альфа-2-макроглобулина, С-реактивного белка (СРБ), церулоплазмина. Оценивали состав периферической крови на этапах исследования: число лейкоцитов в крови, абсолютное и относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов, незрелых форм нейтрофилов. Проводили оценку клинического течения послеоперационного периода.

Статистический анализ полученных результатов проведен с помощью программы Statistica 6,0. Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тест Колмогорова – Смирнова. Сравнение групп из совокупностей с нормаль- ным распределением проводили с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или независимых выборок. Результаты представлены как средние и стандартные ошибки средних (М±m). Статистически значимыми считали различия данных при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У больных ИБС перед операцией уровень нейтрофильной эластазы был несколько выше значений, зарегистрированных в группе здоровых лиц (норма <35 нг/мл). Межгрупповых статистически достоверных различий на всех этапах исследования не установлено (табл. 2). Содержание ингибиторов эластазы альфа-1-антитрипсина и альфа-2-мак-роглобулина на всех этапах исследования не имело статистически достоверных различий между группами (табл. 2).

Определение отношения уровня альфа-1-антитрип-сина в плазме к уровню эластазы было использовано для оценки протеазно-ингибиторного баланса. Его показатель не имел достоверных различий между группами на всех этапах исследования (рисунок).

Исходно уровень СРБ в контрольной группе и у пациентов первой группы достоверно не отличался и был в пределах нормальных значений (норма 0,1–0,6 мг/дл). На всех этапах исследования не было обнаружено статистически достоверных различий между уровнем СРБ у пациентов обследованных групп (табл. 2).

Исходное содержание церулоплазмина в обеих группах соответствовало физиологической норме здорового человека (норма 0,19–0,41 г/л), и не отмечалось статистически достоверных различий между группами как исходно, так и на других этапах исследования (табл. 2).

Исходный уровень лейкоцитов у больных всех обследованных групп был в пределах возрастной нормы (норма 4,5–8,0 × 109). Достоверных отличий исходно между группами по общему содержанию лейкоцитов не отмечено. Количество нейтрофилов также было в пределах нормальных значений (норма 1,8–6,5 × 109; 45–70%), и статистически достоверных различий между группами не установлено. Динамика содержания нейтрофилов на всех этапах операции и в ранние сроки после операции имела однонаправленный характер, и достоверных различий между группами не выявлено.

Исходный уровень билирубина в группах не имел статистически достоверных различий и был в пределах нормальных физиологических значений. Содержание креатинина и мочевины исходно во всех группах было в пределах нормы и на всех этапах исследования также не имело достоверных отличий (табл. 3).

При анализе течения послеоперационного периода не было обнаружено межгрупповых различий в объеме отделяемого по дренажам в первые и вторые сутки после

Таблица 1 Характеристика обследованных групп Показатель                                   Сандостатин (n = 24)               Контроль (n = 24) Мужчины, n (%)                                  23 (96)                             23 (96) Женщины, n (%)                                    1 (4)                                  1 (4) Возраст, лет                                     58±1                               57±1 Операция кол-во шунтов                               2,9±0,1                             2,7±0,1 эндартерэктомия, n (%)                        5 (21)                                 1 (4) ИК, мин                                      63,3±2,1                            59,0±4,2 окклюзия аорты, мин                       38,7±2,2                          35,2±3,8 Характеристика ИБС, n (%) стенокардия, ФК II                                                              3 (13)                                           2 (8) III                                                        13 (55)                                     14 (58) IV                                                       –                                            1 (4) нестабильная стенокардия                   3 (13)                              3 (13) безболевая ишемия миокарда               1 (4)                             – постинфарктный кардиосклероз            14 (58)                           14 (58) Сопутствующая патология, n (%) синдром артериальной гипертензии         19 (81)                           12 (50) атеросклероз БЦА                           2 (8)                                2 (8) патология ЖКТ                               5 (21)                              3 (13) нарушения сердечного ритма               1 (4)                             3 (13) патология дыхательной системы             –                                1 (4) Таблица 2 Биохимические После ИК, мин               После операции, сутки Группа            До операции Перед ИК 30             120             1-е            3-и–5-е показатели обследованных Нейтрофильная эластаза, нг/мл пациентов Сандостатин        83,43±8,07      76,02±9,20    690,18±89,49  558,0±285,07   202,73±35,74  143,73±9,76 Контроль          82,25±12,55     84,13±17,26   618,21±67,79  456,21±48,84   201,23±41,43  127,94±9,46 Альфа-1-антитрипсин, мг/дл Сандостатин        148,33±4,47     115,97±3,42   91,83±3,10     109,31±3,14     177,00±4,19   289,07±7,38 Контроль           153,08±5,13     116,35±4,71   92,14±3,16     112,95±3,78     170,90±3,74   278,20±6,14 Альфа-2-макроглобулин, мг/дл Сандостатин        121,92±5,41     102,39±4,64   75,90±3,09     87,55±3,54      94,59±4,00     94,48±4,31 Контроль           127,84±4,66     99,17±5,01    77,68±3,53     91,10±5,68      99,20±5,88     103,85±9,57 С-реактивный белок, мг/дл Сандостатин        0,48±0,06       0,63±0,07     0,51±0,04      0,61±0,06       11,37±0,59     13,36±0,94 Контроль           0,52±0,03       0,61±0,08     0,56±0,06      0,65±0,08       11,05±0,93     12,02±1,00 Церулоплазмин, г/л Сандостатин        0,25±0,02       0,22±0,02     0,19±0,02      0,21±0,02       0,24±0,02      0,31±0,02 Контроль           0,27±0,01       0,24±0,02     0,20±0,02      0,23±0,02       0,27±0,02      0,33±0,02 операции, в частоте использования донорской плазмы, в продолжительности ИВЛ, в сроках пребывания больных в послеоперационной палате и длительности госпитализации (табл. 4). Потребности в инфузии инотропных препаратов не было в обеих группах. Клинические симптомы воспалительной реакции в 1-е–3-и сутки после операции были у всех пациентов на уровне субфебрильной температуры тела. В контрольной и исследуемой группах имело место по 2 случая реторакотомий, которые проводились с целью хирургического гемостаза.

ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе проведенного исследования получены данные, которые свидетельствуют о том, что у обследованных пациентов наблюдались признаки гиперпротеолиза, что выражалось в дисбалансе системы протеолиз-анти-

Влияние сандостатина на динамику протеазноингибиторного коэффициента.

Этапы исследования:

• 1    – перед операцией;

• 2    – перед ИК; 3 – 30 мин после ИК; 4 – 2 ч после ИК;

• 5    – 24 ч после ИК;

• 6    – 3-и сутки после ИК.

  

  Этапы исследования ■ Сандостатин ■ Контроль

  
  

Таблица 3

Содержание в крови билирубина, креатинина, мочевины у обследованных пациентов

Группа	Билирубин, мкмоль/л (норма 3,4–20,5)	Креатинин, мкмоль/л (норма 44,0–87,0)	Мочевина, мкмоль/л (норма 2,5–8,3)
	До операции 1-е сутки п/о	До операции 1-е сутки п/о	До операции	1-е сутки п/о
Сандостатин	15,25±0,96      17,56±2,07	95,22±1,92      115,33±3,14	5,82±0,27	6,91±0,25
Контроль	14,79±1,28      13,12±1,58	93,05±2,84      105,70±4,82	6,75±0,31	6,79±0,32

Таблица 4

Характеристика послеоперационного периода обследованных пациентов

Показатель Сандостатин Контроль Длительность ИВЛ, ч 4,9±0,3 4,5±0,3 Длительность пребывания в стационаре после основного этапа операции, сутки 17,9±1,2 19,2±0,8 Длительность пребывания в отделении реанимации, сутки 2,0±0,4 2,0±0,1 Объем послеоперационной кровопотери, мл/кг 6,2±0,5 5,9±0,7 Трансфузия донорской плазмы, % 42 33 Реторакотомия, % 8 8 протеолиз, и это согласуется с ранее проведенными исследованиями [1, 9]. Развитие системного воспалительного ответа у пациентов после операций в условиях ИК подтверждается динамикой содержания белков острой фазы, эластазы и ее ингибиторов, количеством нейтрофилов на различных этапах операционного и послеоперационного периодов, что также соответствует результатам ранее опубликованных работ [10].

Полученные результаты указывают на отсутствие влияния сандостатина в терапевтической дозе на уровень нейтрофильной эластазы, альфа-1-антитрипсина, альфа-2-макроглобулина, СРБ, церулоплазмина. Поэтому нецелесообразно применение сандостатина в дозе 0,4 мг с целью антипротеолиза при операциях с ИК.

Единого мнения об эффективности сандостатина и его аналогов при лечении панкреатита также не сформировано. Существует представление о сандостатине как о непосредственном ингибиторе протеолиза и как о пре- парате, который оказывает воздействие на другие звенья патогенеза системного воспаления. В частности, отмечается его влияние на уровень цитокинов, чем объясняются положительные эффекты сандостатина при остром панкреатите [11]. Именно это свойство препарата может предотвратить развитие отдаленных органных повреждений.

Экспериментальные работы показали, что после введения сандостатина наблюдается значимое снижение повышенного уровня воспалительно-ассоциированных цитокинов ИЛ-10 и TGF-beta-1 без изменений вследствие воспаления секреции ферментов поджелудочной железы [12]. Положительное действие сандостатина может быть обусловлено и влиянием его на ИЛ-6 [13], при этом анти-цитокиновые свойства сандостатина изучены недостаточно [14]. Некоторые авторы придерживаются мнения, что антисекреторный эффект сандостатина обусловлен снижением захвата ацинарными клетками поджелудочной железы аминокислот из плазмы [15]. Этот механизм обусловливает уменьшение синтеза панкре- атических ферментов, подавление активности ацинарных клеток и снижение в них аккумуляции ферментов.

Следует предположить, что перспективы дальнейшего изучения клинической роли сандостатина в кардиохирургии – это исследование влияния других доз препарата на развитие воспалительного ответа организма больных, а также дальнейшее выяснение механизмов формирования воспалительной реакции. Авторы не исключают также и ингибирующего влияния использованных в данном исследовании доз сандостатина на весь спектр протеаз и влияния препарата на другие звенья воспалительного ответа, включая цитокины при операциях с ИК.

ВЫВОДЫ

• 1.    Применение сандостатина в терапевтических дозах во время операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК не оказывает влияния на концентрацию нейтрофильной эластазы, на уровень естественных антипротеолитических ферментов альфа-1-антитрипсина, альфа-2-макроглобулина и на баланс в системе протеолиз-антипротеолиз.

• 2.    Применение сандостатина в терапевтических дозах во время операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК не оказывает влияния на концентрацию белков острой фазы воспаления.