Примеры прогнозирования исходов миелопролиферативных новообразований: мутации гена ASXL1

Введение. Отвечающие современным требованиям точность диагностики и прогнозирования исходов онкогематологических заболеваний могут быть достигнуты только при комплексном анализе всех клинических, инструментальных и лабораторных данных. При этом, при некоторых миелопролиферативных новообразованиях (МПН), только обнаружение определенных генетических аномалий может иметь решающее диагностическое и прогностическое значение даже при субклиническом течении заболевания. К этим случаям можно отнести обнаружение различных болезнь-спец-ифичных, болезнь-модифицирущих, эпигенети- ческих мутаций, дополнительных хромосомных аберраций или мутаций химерных генов. Среди Ph-негативных МПН, наибольшее количество таких данных накоплено в отношении первичного миелофиброза (ПМФ), что нашло отражение в нескольких уже общепринятых шкалах стратификации риска (DIPSS+, MIPSS, GIPSS) и продолжает обсуждаться.

Цель . Проанализировать 2 случая ПМФ с выявленным высоким генетическим риском (ASXL1+).

Материалы и методы. Случай 1: мужчина на момент установки диагноза ПМФ в префи-бротической стадии — 67 лет. Характерных для

V Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «ГЕНЕТИКА ОПУХОЛЕЙ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ —

ОТДИАГНОСТИКИ К ТЕРАПИИ»

Санкт-Петербург 26–27 апреля 2019 г.

Ph-негативных МПН диагностических мутаций не выявлено,при эпигенетическом скрининге обнаружена мутация L775X (del1bp) ASXL1 (12 экзон). Оценка риска по шкалам: промежу-точный-2 по IPSS (2 балла), промежуточный-2 по DIPSS — 3 (3 балла), промежуточный-2 по DIPSS+ (2 балла), промежуточный-2 по MIPSS (3,5 балла), высокий по GIPSS (4 балла). Терапия до прогрессирования: руксолитиниб руксолитиниб в сочетании с гидроксикарба-мидом,руксолитиниб в сочетании с цепэгин-терфероном альфа-2b. Время до транформации с формированием ОМЛ M1 (FAB) — 20 месяцев. Полирезистентность к терапии (ARA-C малые дозы N.2, децитабин N.5, AZA-IDA-ARA-C N.2 без отмены руксолитиниба).

Случай 2: женщина, на момент установки диагноза 48 лет. Обнаружена мутация в гене CALR, при эпигенетическом скрининге обнаружена мутация L775X (del1bp) ASXL1 (12 экзон). Оценка рисков по шкалам: высокий по IPSS (3 балла), промежуточный-2 по DIPSS (2 балла) промежуточный-2 по DIPSS+ (2 балла), про-межуточный-2 по MIPSS (3 балла), высокий по GIPSS (4 балла). Терапия до прогрессирования: гидроксикарбамид, руксолитиниб. Время до трансформации с формированием ОМЛ М2 (FAB) — 168 месяцев. Полирезистентность к терапии (ARA-C малые дозы N.2, децитабин N.5 без отмены руксолитиниба).

Результаты. По совокупности вводных данных на момент первичной диагностики,оба случая по большинству клинико-лабораторных параметров относились к промежуточному риску, а при учете данных генетического обследования — к высокому. Выполнение фактически показанной при констатации высокого риска аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга (аллоТГСК)

в случае 1 оказалось невозможно в связи с возрастом, коморбидным фоном, развитием тяжелых тромбогеморрагических осложнений в дебюте заболевания. Тогда как в случае 2 выполнение аллоТГСК в «хронической фазе» рассматривалось,однако не было реализовано в связи с отказом пациентки.

В соответствии с результатами многоцентровых исследований, обнаружение эпигенетической мутации ASXL1 является наиболее значимым независимым фактором прогрессирования ПМФ, при этом дополнительное обнаружение болезнь-специфичной мутации в гене CALR коррелирует со значительно большей выживаемостью, то есть является фактором «улучшения» прогноза,вне зависимости от риска по шкале IPSS. В свою очередь, имеются данные, что среди CALR+ пациентов, обнаружение ASXL1 на выживаемость не влияет. При общей схожести представленных случаев ПМФ по большинству клинико-лабораторных нарушений в период первичной диагностики и характеру проводимой патогенетической терапии, наличие мутации CALR в случае 2, по-видимому, отразилось в значительном превышении длительности наблюдения до трансформации. В обоих случаях в фазу «акселерации» было констатировано развитие полирезистентности к стандартной и гипометилирующей терапии. Применение руксолитиниба в период индукционной терапии вторичного ОМЛ могло способствовать снижению выраженности интоксикации и прогрессирования «хронического» клона ПМФ.

Выводы. В настоящее время расширение спектра генетических исследований и,в особен-ности,охвата ими большего числа пациентов является наиболее перспективным методом прогнозирования исходов и планирования терапии при различных МПН.