Проблема дифференциального диагноза злокачественных лимфом и IgG4-ассоциированного заболевания с поражением лимфоузлов

IgG4-ассоциированное заболевание (IgG4-СЗ) – недавно признанная нозология, представляющая собой по-лиорганное, мультисистемное иммунное расстройство, основной характеристикой которого является массивный фиброз различных тканей и склонность к образованию опухолеподобных очагов в паренхиматозных органах, в том числе – в лимфатических узлах и селезенке [1]. В 1995 г. К. Yoshida подробно описал склеротическую псевдотуморозную форму аутоиммунного панкреатита, протекающего с сужением протоков поджелудочной железы [2]. Среди особенностей гистоморфологической картины, наряду с фиброзом, была выявлена массивная плазмоклеточная инфильтрация. Заболевание отличалось высокой эффективностью глюкокортикостероидов. К 2000 году была обнаружена связь аутоимунного панкреатита с повышением уровня в сыворотке крови IgG 4 типа и инфильтрацией ткани IgG4-плазмоцитами, а также фиб-росклерозом и облитерирующим флебитом. В 2003 г. T. Kamisawa объединил заболевания, ассоциированные с высокой экспрессией IgG4, в отдельную нозологическую форму и назвал его “аутоиммунное заболевание, связанное с IgG4” [3]. В феврале 2010 группа изучения IgG4-ас-соцированных заболеваний, курируемая министерством здравоохранения Японии, разработала окончательное название нозологии – “заболевание, связанное с IgG4” (IgG4-related disease).

Морфологический субстрат поражения представлен выраженной инфильтрацией из лимфоцитов, плазматических и лимфоплазмоцитарных клеток, секретирующих 4-тип иммуноглобулиновых молекул класса G и выраженным фиброзом [4].

В крови пациентов наблюдается необычно высокий уровень минорного IgG 4 типа, в норме выявляемого лишь в следовых концентрациях и составляющего не более 5% от всего количества IgG крови (0,1–1,2 г/л) [5].

При этом вопрос о природе индукторов процесса и роли IgG именно 4 типа остается открытым. Обсуждается возможная роль врожденных аномалий механизмов адаптивного иммунитета [6].

Клинической особенностью патологии является высокая эффективность терапии стероидами и антиCD20-моноклональными антителами с редукцией отложений коллагена и благоприятным прогнозом при правильно подобранной терапии [7, 8].

Отмечено крайнее клиническое разнообразие поражений органов и тканей. Среди них поджелудочная железа, желчевыводящие пути и желчный пузырь, печень, слюнные железы, мягкие ткани шеи, ткани глазницы и глаз, щитовидная железа, легкие, почки, мочеточники, загрудинное и ретроперитонеальное пространства, сосудистая система, ЦНС, предстательная и молочные железы.

У 80% пациентов наблюдается лимфаденопатия, а примерно в 30% случаев заболевание может дебютировать лимфопролиферативной симптоматикой, что требует от онкогематолога и гематопатолога проведения дифференциального диагноза со злокачественной лимфомой [9].

Несмотря на то, что болезнь была описана во всем мире, истинная эпидемиология IgG4-асоциированного заболевания остается неизвестной. Исследование, проведенное в Японии в 2009 году, показало, что частота встре- чаемости заболевания составляет примерно 60 человек на миллион жителей. Заболевание, как правило, развивается у лиц в возрасте от 59 до 68 лет, с преобладанием мужчин (2,8: 1). Патология имеет клинические проявления, позволяющие предполагать диагноз злокачественной опухоли [10]. Литературных данных о распространенности IgG4-заболевания в России авторами не найдено.

Клинический случай. Пациент 77 лет, болен с 05.2013 года: отмечал нарастающую слабость и немотивированное похудание. В условиях многопрофильного стационара проводился онкологический поиск, однако опухолевого заболевания найдено не было. Пациент был выписан с диагнозом: хронический атрофический гастрит с синдромом диспепсии. Полипы толстой кишки (гистологически – тубулярная аденома с умеренной дисплазией). ИБС. Стенокардия напряжения ФК I. ПИКС (2004 г.). ХСН 2А.ФК2. Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей 2 ст., склеротическая окклюзия артерий голеней. Варикозная болезнь нижних конечностей. ХВН 2. Хроническая болезнь почек, гидрокаликоз обеих почек, пиелоэктазия справа, вторично-сморщенная правая почка. Хр. пиелонефрит, латентное течение. Хр. простатит. ХБП 3 (СКФ=32,7 мл/мин). Данные спиральной компьютерной томографии определили наличие неспецифического интерстициального пневмонита с массивным легочным фиброзом неясного происхождения и увеличением внутригрудных лимфоузлов.

Больной осмотрен гематологом. Выявлена генерализованная периферическая лимфаденопатия. Лимфатические узлы множественные, плотные, размерами от 1,5 (шейные) до 3 см (паховые). Отмечена гепато-спленоме-галия (S селезенки по УЗИ до 70 см2). Дифференциальный диагноз проводился между мелкоклеточными лимфомами (в том числе – парапротеинемическими) и реактивным лимфопролиферативным синдромом. При дообследовании обнаружена поликлональная гипергамма-глобулинемия 61,9% с гипоальбуминемией и резким повышением IgG (до 58,2 г/л против 15,6 г/л в норме). М-градиент отсутствовал. При иммунофиксации крови и мочи белок Бенс-Джонса так же был отрицательным. Тем не менее, фрилайт-тест показал резкое нарушение соотношения свободных легких цепей Ig в пользу к (2,06 при норме до 1,65).

Была проведена операционная биопсия пахового лимфоузла. Верификация процесса вызвала затруднения у морфологов и гистологические препараты биопсирован-ного лимфоузла были отправлены в референс-лабораторию ГНЦ МЗ (г. Москва). Учитывая быструю отрицательную динамику общего состояния пациента в целях стабилизации процесса, больному был проведен курс полихимиотерапии по схеме R-COР. Однако, по заключению референс-лаборатории, убедительных данных за лимфому выявлено не было. Морфологом ГНЦ МЗ было высказано предположение об IgG4-связанном заболевании с вторичной лимфаденопатией.

В трепанобиоптате были обнаружены очаговые плазмоклеточные инфильтраты. Предположение об IgG4-СЗ нашло свое подтверждение благодаря исследованию концентрации IgG4 в крови пациента. Его уровень оказался вдвое выше нормы – более 2,5 г/л против 0,1–1,2. Таким образом, были получены все необходимые диагностические критерии IgG4-СЗ (Okazaki et al., 2006 [11]; Masaki Y. et al., 2008 [12]. Единственный курс полихимиотерапии с ритуксимабом привел к быстрой регрессии лимфаденопатии, уменьшению дыхательной недостаточности и общему улучшению самочувствия пациента, что характерно для IgG4-ассоциированной патологии и подтверждается многочисленными наблюдениями в клинике по данным литературы [7,8]. В динамике (июнь 2015 г.) сохранялась полная ремиссия лимфопролиферативного синдрома; значительно повысился общесоматический статус (нормализовался аппетит, на 6 кг увеличился вес). Пациент стал активен, ведет образ жизни, соответствующий его возрасту, состоит под диспансерным наблюдением ревматолога.

Выводы:

• 1.    Все случаи лимфопролиферативного синдрома, протекающего с массивными фиброзно-склеротическими изменениями внутренних органов и сосудов конечностей, необходимо тестировать на IgG4-CЗ.

• 2.    Наличие в биоптатах тканей морфологически идентифицированных инфильтратов из клеток лимфоплазмоцитарного ряда в сочетании с поликлональной гипер-гаммаглобулинемией требуют исследования уровня IgG4 крови и исключения IgG4-CЗ.

• 3.    Для эффективной дифференциальной диагностики между парапротеинемическими вариантами неходж-кинских лимфом и IgG4-связанным заболеванием, протекающим с лимфопролиферативным синдромом, требуется высокая степень информированности врача-гематолога и онколога о пограничных иммунопатологических состояниях, “имитирующих” лимфоидную опухоль.