Проблема генезиса уролитов

При исследовании 80 мочевых камней, полученных от лиц, проживающих в Республике Коми было установлено, что на долю оксалатных уролитов приходится 62 %, фосфатных — 21 % (апатит- и струвитсодержащие включительно) и уратных — 9 %. Среди смешанных камней оксалаты с фосфатами и оксалаты с мочевой кислотой составляют по 4 %. В исследованных образцах поляризационным, рентгеноструктурным и ИК-спектроско-пическими методами идентифицированы шесть минералов: уэвеллит [СаС₂О₄-Н₂О], уэдделлит [СаС₂О 4 -2Н₂О], карбонатсодержащий апатит-(СаОН)[Са₅(РО₄,СО₃)₃ОН], струвит [MgNH₄PO₄-6H₂O], ньюбериит [MgHPO₄ 3Н₂О], мочевая кислота [С₅H₄N₄O₃]. Все камни, состоящие из мочевой кислоты, были обнаружены у мужчин. Следует также заметить, что у них уролитиаз встречается чаще, чем у женщин. По данным анализа 50 анамнезов фактор наследственности имел место у 10 человек при отсутствии сведений в 8 случаях.

По статистике наибольшее число случаев мочекаменной болезни (уролитиаза) на 1000 человек приходится на Вуктыльский, Усть-Цилемский районы Коми Республики и г. Сыктывкар. Для Сыктывдинского, Усть-

Вымского и Печорского районов характерны более низкие показатели заболеваемости. В динамике с 2007 по 2010 г. во многих районах отмечался рост мочекаменной болезни (рис. 1). Эти показатели заболеваемости, отражающие проблемы взаимоотношений в системе «человек — среда», оказались несколько выше общероссийских. Последние данные Госкомстата и Минздрава России свидетельствуют, что уролитиаз в период 2005—2009 гг. возрастал и в целом по Российской Федерации, составив в 2009 г. 5.2 случая на 1000 человек [4].

Рис. 1. Заболеваемость уролитиазом в Республике Коми

В монографиях 3. С. Вайнберга [1], О. Л. Тиктинского [12] и В. И. Вощулы [3] анализируются экзогенные факторы, способствующие к уролитиазу: 1) особенности питания (потребление большого количества белка, углеводов, алкоголя, уменьшение потребления жидкости, дефицит витаминов А и В₆, ги-первитаминоз D, прием щелочных минеральных вод и т. д.); 2) характер жизнедеятельности (гиподинамия, род занятий, климатические, экологические условия и т. д.); 3) прием лекарственных препаратов (сульфаниламидов, аскорбиновой кислоты и др.).

Эндогенными факторами риска являются инфекция мочевых путей, эндокринопатии (гиперпаратиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга), нарушения метаболизма (подагра, оксалоз и др.). Врожденные и приобретенные анатомические аномалии мочевыводящих путей, вызывающие нарушения оттока мочи (нефроптоз, стеноз лоханочно-мочеточникового соустья, стриктура уретры и т. д.), заболевания внутренних органов (неопластические процессы, хроническая почечная недостаточность и т. д.).

Генетические факторы (цистину-рия, синдром Леша-Найхана и др.) создают предпосылки патогенной минерализации. В работе В. И. Вощу-лы [3] отмечается, что определение генетического вклада в уролитиаз затруднено его многофакторной природой. Высокая концентрация оксалат-ионов и промоторов кристаллизации (ураты) и низкая концентрация ингибиторов кристаллизации (цитрат, уро-модулин, остеопонтин и нефрокаль-цин) в урине вносят вклад в кристаллизацию оксалата кальция в мочевыделительной системе. К примеру, гипероксалурия тип 1 (ПГ1) на клиническом уровне — заболевание почек, а на молекулярном — патология, вызванная недостаточным синтезом в печени промежуточного метаболического фермента аланин-глиоксилат аминотрансферазы. Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов, реже — недостатками структурных белков [3]. Следует отметить, что кристаллизация цистиновых, ксантиновых соединений и аминопуринов (аденина) сопровождающая уролитиаз, встречаются крайне редко и их совокупная доля составляет около 1—2 %.

Теории камнеобразования. Одна из ранних теорий (кристаллизационная) связывала возникновение камней с нарушением коллоидного состояния мочи и последующей кристаллизацией солей из пересыщенного раствора. Согласно этой теории, для развития уролита необходимым условием является наличие ядра, в качестве которого могли служить поврежденные клетки и микробиальные тела. Отложение органических веществ в ходе формирования камня рассматривалось как вторичный процесс. Однако дальнейшие исследования показали, что в уролитах всегда присутствует органическое вещество. Вопрос о том, откуда появляется матрица, и каким образом она участвует в создании минеральных агрегатов, оставался открытым.

Роль белка в генезисе конкрементов . При изучении органической составляющей уролитов было установлено, что в составе матрицы нет различий между фосфатными и оксалатными камнями [1]. Проведенные нами исследования аминокислотного состава разных генетических типов биоминералов (уролитов, холелитов, ринолита) показали, что различные минералы формируются в условиях повышенного содержания одного и того же набора аминокислот, выполняющих в генезисе твердых образований роль структурообразующих компонентов. Преобладание моноаминодикарбоновых кислот и лейцина или глицина является типичным для патогенных уролитов, свидетельствуя о том, что в минералообразующей среде активно протекали процессы биосинтеза минералов [7].

В последние десятилетия пристальное внимание уделялось изучению активности различных протеолитических ферментов у больных уролитиазом, а также их активаторов и ингибиторов в моче. Биохимические исследования показали, что основой матрицы уролитов, как правило, являются ингибиторы минерализации (уропонтин, уромодулин, бикунин, альбумин и др.) вырабатываемые почечным уротелием [10, 13, 14].

Микробиологический фактор в генезисе уролитов . Струвитсодержащие и апатитсодержащие мочевые камни медицина давно связывает с проникновением бактериальной инфекции в мочевые пути. При фосфатном типе уролитиаза инфекционный агент вызывает воспалительные изменения в мочевой системе. Из различной микробной флоры как наиболее патогенные выделяют вульгарный протей, синегнойную палочку, некоторые штаммы стафилококка и кишечной палочки [1].

Согласно В. И. Вощуле [3] важная роль в развитии уролитиаза принадлежит нанобактериям (НБ). В монографии автор приводит фактический материал, свидетельствующий о том, что НБ, покрытые оболочкой из карбонатсодержащего апатита-(СаОН), содержатся в сыворотке крови, моче, мочевых камнях, дентолитах, а также и в мягких тканях. Они хорошо размножаются в искусственной моче.

Исследователи из г. Томска подтвердили данные зарубежных медиков о присутствии нанобактерий в различных патологически измененных органах (щитовидная железа, атероматозные бляшки аорты, аденома простаты, почечные, желчные, легочные, зубные камни человека и животных). Они также рассматривали НБ в качестве живых микроорганизмов, вызывающих самые массовые и опасные заболевания человека [2].

В статье «Предполагаемые нанобактерии в крови как наночастицы карбоната кальция», опубликованной в Докладах АН США [15], была поставлена точка в спорах о природе НБ. Эксперименты показали, что наночастицы, образующиеся в результате спонтанной кристаллизации частиц карбоната кальция в присутствии сыворотки человеческой крови или питательной среды DMEM, морфологически и размерами не отличаются от нанобактерий. Однако авторы указали, что такой минерально-органический комплекс может служить причиной избыточной кальцификации в тканях и органах.

Согласно исследованиям А. В. Книгавко [8] наиболее часто высевается вид Ureaplasma Urealythicum (67 %). Клетки бактерий диаметром 330 нм и округлой формы, не имеют клеточной стенки, образуя колонии размером 15—60 мкм (рис. 2). Уреап-лазма является одной из разновидностей микрофлоры, которая способствует образованию псевдомуцина (составляющей будущей матрицы) на поверхности слизистой почки. Влияние бактерий на процесс камнеобразования состоит в расщеплении мочевины до аммиака, что ведет к повышению щелочности, осмотичности и литогенности урины. Установлено, что медикаментозная терапия против уреаплазменной и другой патогенной инфекции позволяет останавливать камнеобразование у подавляющего большинства (96.8 %) пациентов с рецидивирующим уролитиазом.

Грибковая микрофлора. При исследовании уролитов методом СЭМ было выявлено, что независимо от минерального состава в них встречаются такие структурные элементы грибковой микрофлоры как гифы и споры (рис. 3). Кроме того, в оксалатных камнях кристаллического строения были обнаружены и другие редкие образования, которые можно интерпретировать как грибковые друзы и конидии [5].

Источники щавелевой кислоты . Гипероксалурия (повышенное содержание ионов оксалата в урине)

Рис. 2. Колония уреаплазмы имеет вид «глазуньи» в апатитсодержащем уролите

определяется примерно у 20 % паци- опротеидов, относятся телятина, моло-

ентов с почечными камнями, состоящими из оксалата кальция. Щавелевая кислота в составе крови подразделяется на экзогенную, которая поступает в результате абсорбции из желудочно-кишечного тракта (30 %) и эндогенную, как продукт метаболизма (70 %) [1, 3]. Считается, что эндогенный оксалат-ион образуется при употреблении очень высоких доз аскорбиновой кислоты (30 %) и в результате метаболизма глиоксало-вой кислоты (40 %).

Источники фосфорной кислоты. Гиперфосфатурия может возникнуть в результате употребления продуктов питания с большим содержанием солей фосфорной кислоты (см. таблицу) [9, 11]. Кроме того, гиперпаратиреоз сопровождается с гиперфосфатурией и гиперкальциурией.

Источники мочевой кислоты. Она образуется в организме вследствие окисления пуринов. Частота встречаемости мочекислого уролитиаза у людей, имеющих нарушение пуриново- го обмена (подагру), составляет 20—40 %. Однако замечено, что уровень мочевой кислоты в крови при нефролитиазе не повышается [1]. Диета, богатая протеинами и пуринами (мясо, сардины) с частым употреблением алкогольных напитков приводит к повышению экскреции мочевой кислоты и снижению значений рН мочи. К продуктам, содержащим большое количество пуринов и нукле - дое свиное мясо, печень, почки, мозги, чай, кофе, шоколад, сельдь [1].

Ранее нами была предпринята попытка создания теоретической модели формирования уролитов в зависимости от их минерального состава [5]. Одним из недостатков работы являлось то, что определяющая роль в генезисе оксалатсодержащих и мочекислых уролитов, приписывалась жизнедеятельности грибковой микрофлоры.

Полагаем, что при наличии в кишечнике большого количества факультативных аэробных микроорганизмов и жизнедеятельности грибков, создаются условия, при которых увеличивается синтез щавелевой кислоты, и возрастание концентрации С2О42-ионов в кровеносном русле, а затем в почечных канальцах. Образование щавелевой кислоты возможно из самых разнообразных исходных веществ: углеводов, пептона, глицерина и органических кислот. Это свидетельствует о том, что вряд ли существует единственный путь ее образования.

Не только почки, но и любой орган или система могут быть задействованы в процесс минералообразования в мочевыделительной системе. Например, оксалат-ионы, синтезированные грибковой микрофлорой в полости зуба [6] или в каком-либо другом органе, попадая гематогенным путем в почечные ткани, создают благоприятные условия для уролитиаза. Аналогично этому, высокая концентрация мочевой кислоты может быть обусловлена частым употреблением продуктов питания, содержащих нуклеопротеиды, и жизнедеятельностью микробиоты в различных органах.

Таким образом, из выше изложенного следует, что микробиота, ионы С₂О₄^2- и N 5 H 4 C 4 O 3 в мочевыводящей системе преобразуют ингибиторы минерализации в биоминераль-ные образования (рис. 4). Воздействие бактериальных ферментов на каль-цийсвязывающие фосфорилированные сиалопротеины, в частности, уро-понтин или уромодулин при отсутствии оксалат-ионов и мочевой кислоты способствует образованию струвита и реже карбонатсодержащего апатита-(СаОН).

Результаты проведенных нами исследований и анализ литературных данных приводят к выводу о том, что каждый человек располагает определенной совокупностью факторов, способствующих уролитиазу.

Анализ заболеваемости уролитиазом в городах и районах Республики Коми указывает на то, что природноэкономические условия в среде обитания человека являются одним из факторов, провоцирующих формирование уролитов.

Установлено, что микробиологическую роль в генезисе патоген-

Рис. 3. Структурные элементы грибковой микрофлоры: гифы между кристаллами уэдделлита (а), спорангия (б)

Содержание фосфора и кальция (мг/100 г) в обычной пище [9,11]

Виды пищи	Примеры	Са	Р	Са/Р
	Говядина, вырезка жареная	12	250	0.05
Мясо	Сосиски	25	139	0.18
	Колбаса п/копченная	29	226	0.12
	Свинина, ветчина жареная	10	236	0.04
Домашняя птица	Курица жареная	33	244	0.14
	Палтус жареный	16	248	0.06
Рыба	Треска жареная	31	274	0.11
	Горбуша мороженная	20	200	0.1
	Овсяные блюда	9	57	0.16
Продукты	Рис вареный	10	28	0.36
из злаков	Хлеб из муки в/с	20	65	0.3
	Хлеб из муки 1 сорта	23	84	0.3
Яйца	Яйцо куриное	54	205	0.26
	Молоко цельное	120	90	1.33
Молочные	Сыр Российский	1000	540	1.85
продукты	Масло крестьянское н/с	24	30	0.8
	Творог полужирный	94	152	0.62
Корнеплоды	Картофель Свекла	12 37	54 43	0.22 0.9
Зелень	Салат	20	22	0.9
	Горох вареный	20	62	0.32
Бобовые	Бобы вареные	47	121	0.39
	Фасоль вареная	50	37	1.35
	Яблоки	16	11	1.45
Фрукты	Виноград	30	22	1.36
	Персики	9	19	0.47
Шоколад	Молочный	199	241	0.83
	Без добавления молока	5	178	0.03

Кальцийсвязывающие сиалопротеины - ингибиторы минирализацииии (среда кристаллизации)

уролит

Рис. 4. Схема трансформации органической составляющей в биоминеральное образование (уролит)

ных твердых биоминеральных образований играют представители различных классов микрофлоры. Каждый такой представитель бактерий и грибов в процессе своей жизнедеятельности может вносить свой вклад в образование патогенных биоминералов в организме человека. При этом любой орган или система могут быть вовлечены в процесс минералообразования в мочевыделительной системе.

Среда кристаллизации, состоящая из кальцийсвязывающих сиалопротеинов, вырабатываемых уротелием почек и обеспечивающих их защитную реакцию, в процессе биохимических трансформаций становится источником минеральной и органической (матрицы) составляющих уролитов.

Исследования проводились при поддержке грантов по программе Президиума фундаментальных исследований РАН № 09-П-5-1013, 09-П-5-1026 и НШ-7198.2010.5.