Профилактика гемореологических нарушений при плацентарной недостаточности, обусловленной гиперандрогенией

E-mail: perinat@tomsk.net

ПРОФИЛАКТИКА ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ

Учреждение РАМН НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии СО РАМН, г. Томск;

• *    ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск;

• * * МУЗ «Колпашевская ЦРБ», Томская обл.

Гиперандрогения (ГА) является широко распространенным патологическим состоянием, лежащим в основе около 30% случаев невынашивания беременности [6, 7, 14]. Удельный вес регистрации данного состояния среди беременных увеличился в связи с эффективной терапией гинекологической патологии, приводящей к восстановлению фертильности [6, 9].

Нарушения стероидогенеза снижают гормональную активность плаценты и повышают риск плацентарной дисфункции вследствие изменений в микро-циркуляторном русле и повышения ломкости сосудов миометрия и плаценты [3, 15].

Это доказывает необходимость назначения в терапии плацентарной недостаточности (ПН) при ГА препаратов, снижающих тромбогенный риск и улучшающих реологические свойства крови.

Препарат сулодексид, обладающий вазопротекторным, антитромботическим и антиатерогенным действием, нашел применение для профилактики гемодинамических осложнений при беременности высокого риска (на фоне сахарного диабета, гестоза, ан-тифосфолипидного синдрома) [2, 11, 12, 13]. Представляется перспективным его использование в терапии плацентарной недостаточности на фоне гипер-андрогении.

Цель исследования – обосновать использование и изучить эффективность применения препарата су-лодексид для профилактики нарушений реологических свойств крови у беременных, имеющих плацентарную недостаточность на фоне гиперандрогении.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное открытое исследование в параллельных группах, объект которого составили 118 беременных 18-35 лет в 30-34 недели беременности. Все пациентки были разделены на 3 группы. В две первые группы – основная (48 человек) и группа сравнения (40 человек) – вошли женщины со стертыми формами ГА, диагностированной в I триместре беременности, и к моменту проведения исследования имевшие компенсированную и субкомпен-сированную формы плацентарной недостаточности. Эти пациентки получали коррекцию дексаметазоном с первого триместра беременности в зависимости от исходного уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС) и тестостерона сыворотки крови [1]. Так как впервые нарушение продукции половых стероидов у всех женщин было диагностировано только во время наблюдаемой беременности в связи с появлением угрозы невынашивания, дифференцировать ги-перандрогению на яичниковую и надпочечниковую формы [14] на фоне гестационного процесса не представлялось возможным. Это объясняет унифицированное назначение глюкокортикоидной коррекции всем пациенткам с момента диагностики гиперандро-гении и до родов.

Критерием включения в указанные группы служил повышенный уровень ДГЭАС и тестостерона при диагностике плацентарной недостаточности. Критериями исключения считались наличие соматической патологии (заболеваний щитовидной железы, артериальной гипертензии, сахарного диабета), перинатально значимых инфекций, гестоза средней и тяжелой степеней, изосерологической несовместимости крови матери и плода.

С целью коррекции ПН беременные обеих групп получали спазмолитики (но-шпа), β -адреномиметики (гинипрал), витамин С и актовегин в течение 14 дней.

Различия в терапии плацентарной недостаточности между указанными группами заключались только в используемом препарате, изменяющем реологические свойства крови.

Для профилактики гемореологических нарушений пациентам основной группы назначался суло-дексид по 600ЛЕ (2) в/м 1 раз в день – 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250 ЛЕ дважды в сутки. С той же целью женщины группы сравнения получали инфузии 5 мл трентала №5 через день с последующим переходом на пероральный прием препарата в течение 30 дней [15, 17].

Третью группу (контрольную) составили 30 соматически здоровых женщин с неосложненным течением беременности.

Уровень тестостерона и ДГЭАС определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов «СтероидИФА-ДГЭА-сульфат» и «СтероидИФА-тестостерон-01» («Алкор-Био», Санкт-Петербург). Нормальные показатели ДГЭАС для беременных составляли от 0,2 до 1,2 мкг/мл, тестостерона – от 0,5 до 4,3 мкг/мл [1].

При исследовании системы гемостаза определяли стандартную гемостазиограмму, дополненную проведением гемовязкозиметрии на аппарате АРП-01 (НПО «Меднорд», Томск).

Критериями диагностики плацентарной недо- статочности служили снижение уровня гормонов плацентарного и плодового происхождения (эстриола, плацентарного лактогена), нарушения фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока при допплерометрии, появление признаков внутриутробного страдания плода по данным кардиотокограммы (КТГ), внутриутробная задержка развития плода по результатам УЗИ [4, 15, 16].

Исследования системы гемостаза и состояния фе-топлацентарного комплекса проводились до лечения и на 16-е сутки от его начала.

При проведении статистических методов исследования проверка на нормальность распределения выполнялась методом Шапиро-Уилка. Для данных, подчиняющихся закону нормального распределения, рассчитывали средние значения и стандартное отклонение; для данных, не подчиняющихся закону нормального распределения, рассчитывали медиану (Ме) и квартили (Q25-Q75). По критерию Стьюдента производили сравнение средних значений для параметрических показателей, а по методу Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни – для непараметрических данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Средний возраст пациенток составил в основной группе 27 (23-29) лет, в группе сравнения – 26 (2329,5), а в контрольной – 22 (20-28) года (р<0,05). Это показывает, что при гиперандрогении беременность, достигающая 30-недельного рубежа, наступает в более позднем возрасте, чем в группе здоровых.

Средний возраст менархе составил в основной группе 15,4±0,67 года, в группе сравнения – 15,1±0,43, в контрольной – 13,2±0,27 (р<0,05) Эти данные подтверждают более позднее, чем в среднем в популяции, начало менструальной функции у женщин с гиперандрогенией. По паритету основная и группа сравнения не имели статистически значимых различий (р>0,05), но отличались от показателя группы здоровых. Первоберемеными в основной группе были 18 (30,5%) человек, в группе сравнения – 16 (27,1%) и в группе здоровых – 25 (42,4%; р<0,01) женщин. Потери беременности в первую половину гестации имели – 20 (41,6%) женщин основной группы и 19 (47,5%) пациенток группы сравнения. В контрольной группе неблагополучного завершения предыдущих беременностей отмечено не было. Все сравниваемые группы были идентичными по социальному составу, уровню образования и сопутствующей экстрагенитальной патологии.

Исследование системы гемостаза в сравниваемых группах (табл. 1) позволило прийти к заключению о существенных различиях состояния коагуляционного потенциала крови у здоровых и имеющих гипер-андрогению беременных. Несмотря на то что во всех трех клинических группах наблюдалась структурная и хронометрическая изокоагуляция, в обеих группах с ГА все изучаемые показатели приближались к 70

верхней границе гестационной нормы, в то время как в контрольной группе исследуемые показатели соответствовали средним значениям [18]. Это определило статистически значимые различия между исходными показателями беременных с гиперандроге-нией и контрольной группы. Полученные данные свидетельствуют о начальной стадии активации системы гемостаза.

Несмотря на проводимую коррекцию глюкокортикоидами, у всех женщин с гиперандрогенией беременность протекала с перманентной угрозой прерывания.

До проведения терапии по распределению степени нарушения плацентарных функций различий между основной группой и группой сравнения не зарегистрировано: ПН в стадии компенсации выявлена в I группе у 36 (75%), в стадии субкомпенсации – у 12 (25%); во II группе – у 29 (72,5%) и 11 (27,5%), соответственно (p>0,05).

Наиболее часто основанием для диагностики плацентарной недостаточности были результаты проведения допплерометрии. Нарушение маточно- и (или) фетоплацентарного кровотока отмечалось до лечения у 35 (72,9%) беременных основной группы, у 28 (70%) – группы сравнения и только у 1 (3,3%) беременной контрольной группы (p<0,05).

При этом внутриутробная задержка развития плода (ВЗРП) в основной группе наблюдалась у 14 (29,2%) пациенток: у 12 (25%) – ВЗРП I степени и у 2 (4,2%) – II степени. В группе сравнения ВЗРП зарегистрирована у 12 (30%) беременных, ВЗРП I и II степени – соответственно у 11 (27,5%) и 1 (2,5%). В контрольной группе фетометрические показатели плодов соответствовали гестационной норме.

По данным КТГ, признаки гипоксии плода в основной группе зарегистрированы у 24 (50%) женщин. В группе сравнения этот показатель составил 17 (42,5%). У здоровых беременных группы признаков гипоксии плода выявлено не было.

Следовательно, уровень плацентарной дисфункции до начала вазоактивной терапии в обеих группах с гиперандрогений был идентичным.

Оба способа терапии плацентарной недостаточности позволили устранить субкомпенсированную форму данного осложнения. Компенсированная форма ПН после проведенной терапии была диагностирована у 34 (70,8%) беременных I группы и 34 (85%) – II группы (p<0,05). Соответственно у 29,8 % женщин основной группы и 15 % беременных группы сравнения после курса лечения функциональная активность плаценты восстановилась до нормального уровня.

После лечения основные различия в обеих группах с гиперандрогенией наблюдались между интенсивностью кровотока в бассейне маточной артерии: нарушение маточно-плацентарного кровотока в основной группе зарегистрировано у 20 (41,66%) женщин, а в группе сравнения – у 21 (52,5%) (p<0,05).

Таблица 1

Показатели системы гемостаза у беременных с плацентарной недостаточностью, обусловленной гиперандрогенией, до начала терапии, Ме (Q25-Q75)

Показатели	Группы беременных
	Основная, n=48	Сравнения, n=40	Контрольная, n= 30
Гематокрит, л/л	34,00 (32,95-36,70)	33,40 (33,00-36,00)	32,50 (30,30-34,30)I,II
	P>0,05
Число тромбоцитов, X 10 9	210,00 (190,50-248,00)	225,00 (199,50-244,00)	246,00 (223,00-275,00) I,II
	P>0,05
Агрегация тромбоцитов, %	15,00 (14,00-16,00)	16,00 (15,00-16,00)	18,00 (16,00-20,00) I,II
	P>0,05
Ортофенантролиновый тест, г/л	17,00 (15,00-18,40)	16,50 (14,00-18,40)	8,00 (7,00-11,00) I,II
	P>0,05
АПТВ, с	40,00 (36,00-45,00)	42,00 (40,00-45,00)	49,50 (46,00-56,00) I,II
Фибриноген, г/л	4,200 (3,600-4,500)	4,250 (3,800-4,400)	3,400 (2,800-3,700) I,II
	P>0,05
XII-зависимый эуглобулиновый лизис, мин	14,00 (13,50-15,00)	13,00 (11,00-14,50)	9,00 (7,00-10,00) I,II
	P>0,05
Константа коагуляции – r+k, c	9,00 (8,00-10,80)	10,00 (9,45-12,00)	12,30 (11,80-15,00) I,II
	P>0,05
Константа уплотнения сгустка – k+t, c	42,40 (33,70-56,80)	42,00 (34,25-45,00)	52,75 (49,60-54,00) I,II
	P>0,05
Фибринтромбоцитарная константа крови-A + M, отн. ед	718,00 (582,0-720,0)	693,00 (668,00-696,00),	550,50 (525,00-716,00) I,II
	P>0,05
Время формирования фибринтром-боцитарной структуры сгустка – T, c	46,000 (42,200-47,300)	43,500 (41,750-47,550)	55,800 (55,400-59,600) I,II
	P>0,05
Суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка – F, %	11,00 (10,00-14,00)	9,15 (4,40-18,00)	15,20 (13,00-17,00) I,II
	P>0,05
Интенсивность спонтанной агрегации тромбоцитов – Ar, отн. ед.	11,00 (8,00-13,00)	9,00 (9,00-12,00)	7,40 (5,90-9,00) I,II
	P>0,05
Показатель тромбиновой активности – Kk, отн. ед.	30,300 (21,450-33,850)	28,5009 (20,000-36,400)	21,2009 (19,000-22,200) I,II
	P>0,05

Примечание. I – статистически значимые различия с основной группой (р<0,05); II – статистически значимые различия с группой сравнения (р<0,05).

Нарушений плодово-плацентарного кровотока в обеих группах зарегистрировано не было.

Восстановление нормальных параметров маточно-плацентарного кровообращения реализовалось в снижении уровня нутритивной недостаточности плода: ВЗРП I степени после приема сулодексида выявлена у 5(10,4%), а после приема трентала– у 6 (15%) пациенток (p<0,05).

КТГ-признаки гипоксии плода отмечены после лечения в основной группе у 8(16,7%), а в группе сравнения – у 7(17,5%) (p>0,05).

Состояние системы гемостаза в клинических группах после проведенной терапии иллюстрирует таблица 2.

Вследствие проведенного лечения в обеих группах беременных с ГА статистически значимые отли-71

Таблица 2

Показатели системы гемостаза у беременных с плацентарной недостаточностью, обусловленной гиперандрогенией, после терапии, Ме (Q25-Q75)

Показатели	Группы беременных
	Основная, n=48	Сравнения, n=40	Контрольная, n=30
Гематокрит, л/л	31,20 (30,05-33,85)	32,00 (31,00-33,95)	32,50 (30,30-34,30)I,II
Число тромбоцитов, X 10 9	260,00 (216-291)	232,00 (210-255)*	246,00 (223,00-275,00)II
Агрегация тромбоцитов, %	18,00 (17,25-19,00)	18,00 (16,00-19,06)	18,00 (16,00-20,00)
Ортофенантролиновый тест, г/л	8,00 (8,0-12,5)	12,00 (9-14)*	8,00 (7,00-11,00) II
АПТВ, с	50,00 (40,0-55,0)	45,00 (42,0-51,0)	49,50 (46,00-56,00)II
Фибриноген, г/л	3,50 (3,25-3,95)	4,00 (3,5-4,6)*	3,400 (2,800-3,700)
XII-зависимый эуглобулиновый лизис, мин	9,00 (7,0-10,0)	11,00 (10,00-12,5)*	9,00 (7,00-10,00) II
Константа коагуляции – r + k, c	10,80 (9,3,00-13,3)	12,00 (9,7-13,6)	12,30 (11,80-15,00)
Константа уплотнения сгустка – k+ t, c	53,60 (50,35-61,15)	50,00 (49,0-51,0)*	52,75 (49,60-54,00)
Фибринтромбоцитарная константа крови-A + M, отн. ед	585,00 (488,00-699,50)	652,00 (565,0-674)*	550,50 (525,00-716,00)II
Время формирования фибринтром-боцитарной структуры сгустка – T, c	54,300 (46,5-58,3)	47,000 (45,0-52,0)*	55,800 (55,400-59,600)II
Суммарный показатель ретракции и спонтанного лизиса сгустка – F, %	14,00 (9,8-17,0)	9,00 (8,0-15,5)*	15,20 (13,00-17,00)II
Интенсивность спонтанной агрегации тромбоцитов – Ar, отн. ед.	7,00 (5,0-9,5)	8,00 (7,0-9,5)	7,40 (5,90-9,00)
Показатель тромбиновой активности – Kk, отн. ед.	20,400 (14,4-27,7)	22,20 (20,2-25,6)	21,2009 (19,000-22,200)II

* – статистически значимые различия между группами беременных с гиперандрогенией; I – статистически значимые различия с основной группой (р<0,05); II – статистически значимые различия с группой сравнения (р<0,05).

чия сравниваемых показателей у беременных двух групп с гиперандрогенией определены по следующим параметрам: уровень гематокрита, число тромбоцитов, ортрофенантролиновый тест, концентрация фибриногена и время XII-зависимого эуглобулинового лизиса.

Аналогичные изменения зафиксированы по данным гемовязкозиметрии. По всем анализируемым показателям в указанных группах после лечения по сравнению с исходными параметрами наблюдалось значительное улучшение реологических свойств крови (р<0,05). При этом по четырем параметрам из семи (константе коагуляции, суммарному показателю ретракции и спонтанного лизиса сгустка, плотности сгустка, интенсивности спонтанной агрегации тромбоцитов) статистически значимое преимущество реологических свойств крови наблюдалось в группе женщин, пролеченных сулодексидом.

Это свидетельствует о том, что сулодексид в большей степени, чем представитель группы антиагреган-тов (трентал), восстанавливает нормальный уровень изначально повышенной активности свертывающей системы у беременных с гиперандрогенией.

У всех обследованных беременность завершилась срочными родами при удовлетворительном состоянии новорожденных. При этом масса новорожденных, матери которых получали сулодексид, соответствовала таковой в группе здоровых (соответственно 3239,38±428,19 и 3339,00±407,58 г), а в группе сравнения масса новорожденных (3069,75±615,10 г) значительно отставала от анализируемого показателя как основной, так и группы здоровых (р<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования свидетельствуют о том, что при плацентарной недостаточности на фоне ги-перандрогении к концу II – началу III триместра в 100% случаев определяется состояние тромбофилии, характеризующееся активацией тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза.

Высокая частота развития плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией [6, 9, 10] делает необходимым профилактическое применение препаратов, улучшающих реологические свойства крови. Традиционно для этих целей при лечении плацентарной недостаточности используются медикаменты одной из двух групп – антиагрегантов и прямых антикоагулянтов. Сулодексид является пред- ставителем качественно иного класса вазоактивных препаратов, объединяющих лечебное действие обеих названных групп.

Проведенное в данном исследовании изучение системы гемостаза у беременных с гиперандрогенией позволяет сделать заключение о минимальной активации системы гемостаза при данной патологии к 30 неделям гестации. Действуя на все звенья системы гемостаза комплексно, но существенно слабее, чем представители каждой перечисленной группы в отдельности, в изучаемой нами клинической нише сулодексид оказался эффективнее в отношении терапии плацентарной дисфункции, чем представитель группы препаратов антиагрегационного действия (трентал).

Преимущества сулодексида заключаются в способности подавлять активность тромбина и увеличивать активность плазминовой системы и проста-циклин-синтезирующей способности эндотелия [5, 11, 12, 19]. Это доказывает более значимое, чем при приеме трентала, падение концентрации общего фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов, ускорение эуглобулинового лизиса с одновременным повышением спонтанного лизиса сгустка и нормализацией фибрин-тромбоцитарной константы крови. Клинический эффект улучшения микроциркуляции реализовался усилением интенсивности маточно-плацентарного кровотока и увеличением средней массы тела новорожденных.

Таким образом, использование препарата суло-дексид является патогенетически обоснованным и эффективным при лечении фетоплацентарной недостаточности, развившейся на фоне гиперандроге-нии.