Прогностическая модель возникновения инфекции области хирургического вмешательства

Введение. Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), в настоящее время являются одним из наиболее частых послеоперационных осложнений [1]. В структуре ИСМП значимое место занимают инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ). ИОХВ – это осложнение, которое возникает в результате роста микроорганизмов в области послеоперационной раны, приводит к замедлению репаративных

процессов, ухудшает течение послеоперационного периода, значимо влияет на результат хирургического лечения и, следовательно, увеличение сроков госпитализации, что негативно влияет на систему здравоохранения [2].

При анализе отечественной и зарубежной литературы выявлено множество исследований, касающихся факторов риска возникновения ИОХВ. Своевременное выявление пациентов с высоким риском позволяет проводить

целенаправленную профилактику данного осложнения и тем самым улучшать результаты хирургического вмешательства [3, 4].

В настоящее время в клинической практике широко применяются модели прогнозирования: они лаконичны, ясны и всегда включают более одного фактора для расчета риска. Их использование в повседневной клинической практике позволяет эффективно и своевременно стратифицировать пациентов по риску развития негативного события [5].

Цель исследования. Определить частоту встречаемости ИОХВ, факторы риска ее развития и разработать прогностическую модель для стратификации пациентов по его уровню.

Материалы и методы. Ретроспективное исследование проводилось на базе двух учреждений г. Ульяновска: ГУЗ Ульяновская областная клиническая больница и ГУЗ Област-

Всего для окончательного анализа были отобраны данные 1500 пациентов. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Гастрэктомия/ Gastrectomy n=190

Резекция толстой кишки/ Colon resection n=882

Гистерэктомия/ hysterectomy n=428

1500 лапаротомий/ laparotomies

ИОХВ/SSl n=74

Гладкий послеоперационный период/ uneventful postoperative course n=1426

Рис. 1. Дизайн ретроспективного исследования

Fig. 1. Study design (* SSI – surgical site infection)

Сбор данных проводился по единому разработанному протоколу. Оценка ИОХВ осуществлялась согласно классификации CDC

(Centers for Disease Control and Prevention). Распределение пациентов по видам ИОХВ представлено в табл. 1.

Таблица 1

Table 1

Structure of SSI according to CDC classification

Вид ИОХВ Types of SSI	Количество пациентов, абс. (%) Number of patients, abs. (%)
Поверхностная Superficial incisional SSI	25 (33,8)
Глубокая Deep incisional SSI	10 (13,5)
Органо-пространственная Organ or space SSI	39 (52,7)

Таблица 2

Table 2

Clinical and laboratory parameters of study subjects

Показатель Parameter	Категория Category	ИОХВ SSI		p
		Нет, n=1426 No, n=1426	Да, n=74 Yes, n=74
Возраст, лет (Ме (Q 1 –Q 3 )) Age, years old (Ме (Q1–Q3))		62 (49,00–70,00)	65 (57,25–72,00)	0,007
Пол, абс. (%) Sex, abs. (%)	Женский Female	905 (63,5)	54 (73,0)	0,098
	Мужской Male	520 (36,5)	20 (27,0)
Сахарный диабет абс. (%) Diabetes mellitus, abs. (%)	Нет No	1295 (90,8)	44 (59,5)	<0,001
	Да Yes	131 (9,2)	30 (40,5)

Толщина ПЖК, см (Ме (Q 1 –Q 3 )) Subcutaneous fat, sm (Ме (Q1–Q3))	5,80 (3,5–7,10)	10,20 (9,22–11,10)	<0,001
ИМТ, кг/м 2 (Ме (Q 1 –Q 3 )) BMI, kg/m 2 (Ме (Q1–Q3))	26,5 (23,75–29,30)	34,60 (32,93–37,65)	<0,001
Общий белок, г/л (Ме (Q1–Q3)) Total protein, g/l (Ме (Q1–Q3))	69,20 (64,35–72,50)	71,35 (68,72–74,10)	<0,001
НЛИ (Ме (Q1–Q3)) Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio (Ме (Q1–Q3))	3,24 (2,08–5,20)	1,33 (1,20–1,71)	<0,001
ТЛИ (Ме (Q 1 –Q 3 )) Platelet-to-Lymphocyte Ratio (Ме (Q1–Q3))	144,1 (104,5–201,9)	167,3 (110,2–274,3)	0,287
ЛИИ (Ме (Q 1 –Q 3 )) Leukocyte intoxication index (Ме (Q1–Q3))	1,33 (0,64–2,36)	2,16 (1,57–2,94)	0,103
Продолжительность операции, мин (Ме (Q 1 –Q 3 )) Surgery duration, min (Ме (Q1–Q3))	90,00 (60,00–140,00)	120,00 (90,00–150,00)	<0,001
Кровопотеря, мл (Ме (Q 1 –Q 3 )) Blood loss, ml (Ме (Q1–Q3))	150,00 (100,00–300,00)	175,00 (100,00–300,00)	0,606

Таблица 3

Table 3

Фактор Factor	Оценка шансов Odds ratio	95 % доверительный интервал 95 % confidence interval
Операция на толстой кишке Colon surgery	8,66	3,74–21,7
Сахарный диабет Diabetes mellitus	9,36	4,22–21,65
ИМТ BMI	1,55	1,42–1,71
НЛИ Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio	0,07	0,03–0,13

Виды ИОХВ согласно классификации CDC

По данным мультиспиральной компьютерной томографии, полученным из архива, оценивалась толщина подкожно-жировой клетчатки (ПЖК). С помощью общего анализа крови, выполнявшегося за сутки до оперативного вмешательства, определялись нейтрофильно-лимфоцитарный (НЛИ), тромбоцитарно-лимфоцитарный индексы (ТЛИ), а также лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по В.К. Островскому [7].

НЛИ и ТЛИ рассчитывались как отношения абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов и абсолютного количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов соответственно. ЛИИ по В.К. Островскому определяли по формуле автора [7].

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова – Смирнова (при числе исследуемых более 50).

В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3).

Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. 95 % доверительные интервалы рассчитывались по методу Клоппера – Пирсона.

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна – Уитни.

Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ ² Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10)

В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовалось отношение шансов с 95 % доверительным интервалом (ОШ; 95 % ДИ). В случае нулевых значений числа наблюдений в ячейках таблицы сопряженности расчет отношения шансов выполнялся с поправкой Холдейн – Энскомб.

Оценка силы связи между категориальными показателями выполнялась с помощью V Крамера, значения которого интерпретировались согласно рекомендациям [8].

Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Статистический анализ проводился с использованием StatTech v. 4.5.0 (ООО «Статтех», Россия), SPSS 26 for Mac (IBM Corp.), R Statistics v. 3.6.1.

Результаты. Характеристика исследуемых пациентов представлена в табл. 2.

Клинико-лабораторные показатели исследуемых пациентов

Исследование показало наличие статистически значимых различий между пациентами с осложнениями и пациентами с гладким послеоперационным течением по нескольким параметрам. Так, в более старшем возрасте инфекционные осложнения развивались чаще (p=0,007). Сахарный диабет (СД) и ожирение также увеличивают вероятность развития ИОХВ (р<0,001). Кроме того, развитие инфекционных осложнений напрямую связано с уровнем общего белка до операции (p<0,001). Однако обращает на себя внимание тот факт, что содержание общего белка в группе с ИОХВ хоть и выше, чем в группе без осложнений, но все еще находится в пределах общепринятых норм (65–85 г/л), в связи с чем требуются дальнейшие исследования по данному направлению. Из воспалительных индикаторов только НЛИ в группе с ИОХВ был статистически значимо ниже (p≤0,001). Отметим также, что на риск развития ИОХВ влияет и продолжительность оперативного вмешательства (p≤0,001).

Выполнено множественное вменение данных по методу MICE (многомерное вменение с помощью цепных уравнений).

Частота прогнозируемого исхода (Outcome) – 74 из 1500 (5 %).

Проводилась проверка на мультиколинеарность для числовых переменных с использованием коэффициента Спирмена (рис. 2). Коллинеарные переменные – абсолютное значение коэффициента корреляции более 0,75.

Рис. 2. Тепловая карта мультиколлинеарности

Fig. 2. Multicollinearity Heat Map

Имеется корреляция между V5 и V7. Искусственно удаляем ковариату V7 (толщина ПЖК), оставляем ИМТ. Также удаляем ковариату V6 (ожирение), так как это суррогатная характеристика ИМТ (коэффициент корреляции 0,74).

Моделирование. В качестве метода использовали бинарную (биномиальную) многофакторную логистическую регрессию с обратным пошаговым выбором предикторов по наименьшему критерию Акаике (библиотека

R «rms»). За обучающую выборку взяли весь набор данных – 1500 наблюдений. Строгую внутреннюю валидацию проводили с помощью метода бутстрепа (5000 итераций). В результате такого подхода модель тестируется 5000 раз на повторных случайных выборках с вычислением скорректированных значений метрик ее эффективности, которые становятся наиболее приближены к истине.

Формула итоговой модели, включаеющая 4 фактора (табл. 3), выглядит следующим образом:

logit (P)=V4+V5+V11+V1 (операция на толстой кишке).

Коэффициент шансов

Odds Ratio

Характеристика модели. Скорректированные характеристики модели, полученные в результате строгой внутренней валидации, выглядят следующим образом:

• -    коэффициент детерминации Негель-керке – 0,654;

• -    C-индекс (равнозначен AUC-ROC) – 0,981; 95 % ДИ: 0,9768–0,989 (DeLong);

• -    средняя абсолютная ошибка калибровки – 1,3 (средняя ошибка прогноза между предсказанными и истинными вероятностями);

• -    наклон (slope) калибровочной кривой – 0,9599 (у идеальной – 1);

• -    интерсепт калибровочной кривой – -0,0424.

Согласно калибровочной кривой прогнозируемые и истинные значения вероятностей

исхода визуально совпадают на всем протяжении, лишь в диапазоне более 0,8 отмечается наибольшее, но незначительное расхождение кривых (рис. 3). Непараметрическая калибровочная кривая близка к диагонали (slope>0,95, в идеале – 1), т.е. прогнозируемые риски хорошо соответствуют наблюдаемым. Отрицательное значение интерсепта указывает на пе-реоцененность модельных прогнозов, положительное – на их недооцененность. Вероятности, предсказанные моделью до значения 0,5, несколько ниже истинных значений, в то время как после отсечки 0,5 – более завышенные. Поэтому калибровочная кривая отклоняется на графике выше и ниже от идеальной линии соответственно. В целом калибровочную кривую модели следует считать удовлетворительной.

Рис. 3. Калибровочная кривая для модели прогнозирования риска развития инфекции области хирургического вмешательства после лапаротомии

Fig. 3. Calibration curve for the risk prediction model of surgical site infection development after laparotomy

Разработанная модель была запрограммирована в виде HTML-приложения с использованием языка программирования JavaScript и позволяет рассчитать вероятность инфекци-

онных осложнений. Категории риска (низкий, средний, высокий) выделены условно по порогам вероятности: <25 %, 25–85 % и >85 % (рис. 4).

Модель оценки риска развития инфекции области хирургического вмешательства после лапаротомии

У пациена есть сахарный диабет? ® Да О Нет

Операция будет выполняться на толстой кишке? © Да С Нет

Укажите индекс массы тела пациента:

1 32,9                  |

Укажите соотношение нейтрофилов и лимфоцитов до операции:

1.6

Рассчитать
ВЕРОЯТНОСТЬ	ОСЛОЖНЕНИИ в % 88.7 ЦЗЗШЩЩШЕЗЙЕШИ
Сбросить

Модель оценки риска развития инфекции области хирургического вмешательства после лапаротомии

У пациена есть сахарный диабет? ©Да Нет

Операция будет выполняться на толстой кишке? © Да О Нет

Укажите индекс массы тела пациента:

30.6________________|

Укажите соотношение нейтрофилов и лимфоцитов до операции: l ¹^

Рассчитать

ВЕРОЯТНОСТЬ ОСЛОЖНЕНИЙ в % | 76.5 РИСК ИНФЕКЦИИ СРЕДНИЙ

Сбросить

Модель оценки риска развития инфекции области хирургического вмешательства после лапаротомии

У пациена есть сахарный диабет? О Да © Нет

Операция будет выполняться на толстой кишке? О Да © Нет

Укажите индекс массы тела пациента:

I 30

Укажите соотношение нейтрофилов и лимфоцитов до операции:

I ²

Рассчитать

ВЕРОЯТНОСТЬ ОСЛОЖНЕНИЙ в % I 0.27

РИСК ИНФЕКЦИИ НИЗКИЙ

Сбросить

Рис. 4. Расчет вероятности инфекционных осложнений в HTML-приложении (интерфейс приложения представлен исключительно на русском языке)

Fig. 4. Calculation of probability of infectious complications in the HTML application (the application interface is presented only in Russian)

Интерактивное HTML-приложение на основе созданной прогностической модели представляет собой удобное решение для прогноза риска развития инфекций области хирургического вмешательства. Предложенная модель показала высокую степень точности и надежности, что подтверждается калибровочной кривой и картой мультиколлинеарности.

Обсуждение. ИОХВ является наиболее распространенной среди инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. При этом ее развитие может стать достаточно хорошо прогнозируемым даже у одного конкретного пациента, если вовремя выявить и оценить факторы риска, которые в настоящее время активно изучаются в ходе многочисленных исследований [9, 10].

В нашей работе была проведена ретроспективная оценка риска развития ИОХВ с последующим построением прогностической модели.

Многие исследования отмечают наличие сахарного диабета как независимый фактор риска развития ИОХВ при различных типах вмешательств [13, 14]. Отрицательное влияние гипергликемии на вероятность развития инфекций у больных сахарным диабетом объясняется угнетением клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также усилением вирулентности некоторых микроорганизмов. Кроме того, ИОХВ могут быть связаны и с сосудистыми изменениями или дисфункцией лейкоцитов, развившимися на фоне сахарного диабета.

Ожирение негативно сказывается на иммунной функции, а также на иммунологических защитных механизмах. Одна из причин заключается в том, что ожирение является воспалительным состоянием, связанным с хронической активацией иммунной системы [15, 16]. Отметим и тот факт, что послеоперационная рана при ожирении глубже, следовательно, область входных ворот – обширнее, а это в свою очередь также увеличивает риск развития инфекционных осложнений. Особый

интерес вызывает исследование Christopher John Wilson и соавт., в котором оценивается зависимость распространенности инфекционного поражения в области хирургического вмешательства от степени ожирения [17–19].

Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс отражает соотношение неспецифической и специфической защиты организма. Данный маркер является простым в использовании и недорогим, но его значимость часто недооценивается. Анализ существующих исследований показал, что риск развития ИОХВ увеличивается с возрастанием значения нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения в послеоперационном периоде [20–23]. Однако нами исследовался НЛИ до операции, и наши результаты говорят о том, что риск развития ИОХВ выше у тех пациентов, чей НЛИ до операции был низким. Вероятно, это связано с тем, что низкий НЛИ отображает ослабление иммунной системы, а соответственно, риск развития инфекции, особенно бактериальной природы, у таких пациентов выше.

В настоящем исследовании нами была построена модель прогнозирования риска развития инфекции области хирургического вмешательства после лапаротомии. Также разработано HTML-приложение и выделены категории риска по порогам вероятности, что позволит облегчить задачу практикующего врача при сборе данных анамнеза и разработке плана лечения. Выявление факторов риска и определение его степени способствуют ранней профилактике и тщательному контролю пациентов группы высокого риска в последствии.

Выводы: