Прогностическая роль метаболического фактора риска (гипергомоцистеинемии) в развитии хронической сердечной недостаточности
Автор: Березикова Екатерина Николаевна, Пустоветова Мария Геннадьевна, Шилов Сергей Николаевич, Ефремов Анатолий Васильевич, Тепляков Александр Трофимович, Сафронов Игорь Дмитриевич, Самсонова Елена Николаевна
Журнал: Патология кровообращения и кардиохирургия @journal-meshalkin
Рубрика: Кардиология
Статья в выпуске: 1 т.18, 2014 года.
Бесплатный доступ
Цель - оценить взаимосвязь уровня гомоцистеина в сыворотке крови с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ишемической болезнью сердца. Обследовано 94 пациента с ХСН. В группу контроля вошли 32 человека, не имевших сердечно-сосудистых нарушений. В начале исследования и через 12 мес. наблюдения в сыворотке крови определяли уровень гомоцистеина методом иммуноферментного анализа. Установлена коррелятивная взаимосвязь гипергомоцистеинемии с развитием ишемического ремоделирования миокарда и со снижением инотропной функции у больных ХСН. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови пациентов с ХСН существенно превышал таковой в контрольной группе и умеренно возрастал по мере прогрессирования тяжести функционального класса заболевания. В группе с неблагоприятным течением ХСН исходный уровень гомоцистеина оказался наибольшим по сравнению с группой с благоприятным течением. У пациентов с благоприятным течением ХСН уровень гомоцистеинемии к концу проспективного наблюдения имел тенденцию к снижению, тогда как у пациентов с неблагоприятным течением, напротив, достоверно сохранялась гипергомоцистеинемия (р
Хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, гомоцистеин
Короткий адрес: https://sciup.org/142140581
IDR: 142140581
Текст научной статьи Прогностическая роль метаболического фактора риска (гипергомоцистеинемии) в развитии хронической сердечной недостаточности
Активные меры, предпринимаемые по устранению или уменьшению влияния факторов риска, способствовали снижению смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Однако у все большего числа больных ИБС в более позднем периоде развивается хроническая сердечная недостаточность – грозное осложнение практически всех болезней сердца, отягощающее их течение и прогноз. Несмотря на достижения в диагностике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, синдром ХСН встречается все чаще [1–4]. Эти данные делают актуальными исследования, направленные на раскрытие патогенетических звеньев формирования и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, разработку новых подходов своевременной персонализированной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний посредством раннего и достоверного определения возможных рисков патологических изменений миокарда.
Экспериментально доказан целый ряд неблагоприятных биологических эффектов повышенного уровня гомоцистеина, которые могут иметь значение в патогенезе как системных сосудистых, так и локальных тканевых нарушений, таких как повреждение эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции, активация пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, повреждение эндоплазматического ретикулума, приводящее к нарушению биосинтеза холестерина и триглицеридов, усиление воспалительной реакции в ответ на повреждение эндотелия, активация апоптоза эндотелиоцитов, про-тромботические эффекты [5–8].
Высокая концентрация гомоцистеина может привести к активации XII и V факторов свертывания крови, а также к экспрессии тканевого фактора; одновременно нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов – протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика исследованных групп в зависимости от ФК ХСН и пола, * р<0,05 достоверность по отношению к группе мужчин
Ишемический генез развития ХСН диктует необходимость исследований гомоцистеинового профиля плазмы крови у больных ИБС, качество и своевременность проведения которых могут дать реальный шанс на диагностический, лечебный и профилактический успех в борьбе с этим осложнением. Следовательно, актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего изучения роли гипергомоцистеинемии в механизме развития и прогрессирования ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда у больных ИБС, ассоциированной c ХСН, а также важностью повышения качества диагностики и лечения больных с сердечной недостаточностью. В связи с этим целью нашего проспективного, рандомизированного клинического исследования было оценить взаимосвязь уровня гомоцистеина в сыворотке крови с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.
Материал и методы
В исследование включены пациенты с ИБС, осложненной ХСН II–IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Группу больных составили 94 человека (57 мужчин и 37 женщин) в возрасте от 45 до 65 лет. Все пациенты, включенные в исследование, по мере стабилизации клинического состояния на фоне проводимой двухнедельной терапии ХСН были разделены на группы по функциональному классу по NYHA с использованием теста с 6-минутной ходьбой и вычислением баллов по шкале оценки клинического состояния (ШОКС в модификации В.Ю. Мареева, 2001). Таким образом, в 1-ю группу вошли 35 пациентов со II ФК (23 мужчины и 12 женщин), во 2-ю группу – 31 пациент с III ФК (22 мужчины и 9 женщин), в 3-ю группу – 28 пациентов с IV ФК (15 мужчин и 13 женщин). Группу контроля составили 32 человека (средний возраст 54,7±3,2 года) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний.
Верификация диагноза основывалась на тщательном анализе клинических данных, а также данных инструментальных исследований, включавших электрокардиографию (ЭКГ) в покое в 12 общепринятых отведениях, рентгенографию грудной клетки, эхокардиографию (ЭхоКГ), общеклинические и биохимические исследования крови и мочи. Согласно ШОКС, количество баллов в группе больных со II ФК составило 5,1±0,5, клиническое состояние пациентов 2-й группы было оценено в 7,8±0,3 баллов, тогда как в самой тяжелой группе больных с IV ФК среднее значение ШОКС составило 11,6±0,8 баллов.
По наличию таких факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как средний возраст, курение, уровень общего холестерина исследуемые группы мужчин и женщин были сопоставимы в зависимости от ФК ХСН (табл. 1). Однако оценка показателей в зависимости от пола обследованных пациентов с ХСН показала, что средний возраст женщин достоверно превышал таковой (р<0,0002), а количество курящих женщин было существенно меньше (р<0,007) по сравнению с мужчинами.
В начале исследования и через 12 мес. наблюдения в сыворотке крови с помощью иммуноферментного метода определяли содержание гомоцистеина. На каждого больного заполнялась соответствующая клиническая карта. Состояние больных оценивали исходно и проспективно в течение 12 мес. с анализом частоты комбинированной конечной точки, включавшей: летальность, повторные госпитализации по поводу обострений ХСН, эпизоды ухудшения течения сердечно-сосудистой патологии и ХСН.
С целью выявления возможности ассоциации гомоцистеина с характером течения СН больные были разделены по итогам годичного наблюдения на две группы: группа А (49 человек) – пациенты с благоприятным течением заболевания и группа Б (45 человек) – с неблагоприятным течением патологии. При этом в течение проспективного наблюдения оценивали: состояние гемодинамических показателей, частоту нарастания симптомов и тяжести ХСН, частоту госпитализаций по поводу СН, динамику фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное (группа А), если в течение исследуемого периода (12 мес.) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов ХСН; снижение суммарного балла по ШОКС, отсутствие госпитализаций по поводу СН; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по NYHA или его уменьшение; отсутствие неблагоприятных клинических событий в течение периода наблюдения (летальность, повторные инфаркты миокарда, мозговой инсульт, ТЭЛА и др.).
Критерии неблагоприятного течения ХСН (группа Б): стабильное значение или рост суммарного балла ШОКС, увеличение ФК ХСН по NYHA на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН 1 раз и более на протяжении 12 мес. наблюдения; прогрессивное снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; летальность либо другие неблагоприятные клинические события.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ Statistica v. 7.0. Определяли среднее значение и стандар- тную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (M±m). Для сравнительного анализа значений этих показателей использовали H-критерий Крас-кела – Уоллеса с последующим post hoc (множественным) сравнением между отдельными группами. Для сравнения мужчин и женщин применен U-критерий Манна – Уитни. Для анализа качественных признаков использовали критерий χ2, а post hoc сравнение проводили двусторонним вариантом точного критерия Фишера (Fisher exact, twotailed) с поправкой Бонферрони (Bonferroni – Korrektur). Для оценки прогностического влияния факторов выполнили анализ соответствующих ROC-кривых (receiver operating characteristic). На ROC-кривой определяли точку, соответствующую оптимальному соотношению чувствительности и специфичности. В зависимости от значения медианы количественных показателей строились кривые времени наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Каплана – Майера) с анализом достоверности различий при помощи теста Log-Rank. Для проведения корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Ч. Спирмена (r-Спирмена).
Результаты
Анализ данных проведенного исследования показал, что в контрольной группе уровень гомоцистеина в сыворотке колебался в ограниченных пределах, по своей средней величине составив 8,8±0,7 мкмоль/л у мужчин и 7,4±0,3 мкмоль/л у женщин (табл. 2). Установлено, что у больных ХСН с II–IV ФК заболевания концентрация гомоцистеина в сыворотке крови была существенно (в 2–3 раза) выше по сравнению с контролем независимо от пола обследованных больных ХСН и здоровых лиц. Кроме того, в группе мужчин с ХСН IV ФК отмечено наиболее выраженное увеличение уровня гомоцистеина в крови по сравнению со II ФК заболевания (р = 0,0043).
Анализ ассоциации уровня гомоцистеина в плазме крови с характером течения ХСН показал, что у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б) в начале исследования показатель гомоцистеинемии значительно превышал таковой в группе А: на 23,4% у мужчин (р<0,0001) и 27,7% (р = 0,0008) у женщин (табл. 3).
Уровень гомоцистеина в динамике наблюдения у больных ХСН группы Б с неблагоприятным течением заболевания существенно превышал (в 1,2 раза, р<0,01) исходный показатель, составив 26,12±0,88 мкмоль/л у мужчин и 27,81±0,63 мкмоль/л у женщин. У пациентов группы А с благоприятным течением заболевания в динамике отмечалось умеренное снижение концентрации гомоцистеина по сравнению с началом периода наблюдения (17,11±0,11 мкмоль/л у мужчин и 17,52±0,3 мкмоль/л у женщин).
При применении ROC-анализа показателей чувствительности и специфичности прогнозирования неблагоприятного сердечно-сосудистого события по значениям гомоцистеина и ФВ ЛЖ выявлена преимущественная прогностическая значимость биохимического маркера (рис. 1). Площадь под кривой (ROC-Area±S.E.) для гомоцис-
Таблица 2
Результаты сравнительного анализа уровня гомоцистеина в сыворотке крови в зависимости от ФК ХСН и пола
Таблица 3
Результаты сравнительного анализа уровня гомоцистеина в зависимости от характера течения ХСН
Течение ХСН p (U-критерий
Показатель Пол благоприятное неблагоприятное Манна – Уитни)
муж. |
17,59±0,14 |
21,70±1,04 |
<0,0001 |
|
Гомоцистеин, мкмоль/л |
жен. |
17,82±0,23 |
22,76±0,97 |
0,0008 |
Таблица 4 Корреляционная взаимосвязь уровня гомоцистеина с показателями структурнофункционального состояния ЛЖ
При оценке вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (прогрессирование ХСН, повторный инфаркт миокарда, летальность) мужчины с ХСН в зависимости от исходного уровня гомоцистеинемии были разделены на две группы: в 1-ю группу (33 чел.) вошли пациенты с уровнем (Ме) гомоцистеина в сыворотке крови ≤18,2 мкмоль/л, 2-ю группу (27 чел.) составили пациенты с концентрацией гомоцистеина в крови >18,2 мкмоль/л. Оказалось, что неблагоприятные сердечно-сосудистые события в течение года развились в 1-й группе у 7 (21%) пациентов, во 2-й – у 16 (59%) больных, т. е. в два с лишним раза чаще по сравнению с 1-й группой. Таким образом, вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года при уровне гомоцистеина >18,2 мкмоль/л у мужчин значимо (р Log-Rank = 0,0026) выше, чем при уровне гомоцистеина ≤18,2 мкмоль/л (рис. 2).
У женщин в группе с исходным уровнем гомоцистеина ≤18,7 мкмоль/л неблагоприятные сердечно-сосудистые события развились у 39% (7 из 18) больных ХСН, тогда как при концентрации гомоцистеина >18,7 мкмоль/л – у 94% (15 из 16) пациентов с ХСН. Следовательно, вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин при уровне гомоцистеина >18,7 мкмоль/л существенно выше (р Log-Rank = 0,0036), чем при концентрации ≤18,7 мкмоль/л.
Анализ показателей структурно-функционального состояния ЛЖ по данным ЭхоКГ показал достоверную умеренную отрицательную корреляционную связь ФВ ЛЖ с уровнем гомоцистеина (r = –0,36, р<0,0084 у мужчин; r = –0,43, р = 0,0041 у женщин), а также умеренную прямую корреляционную зависимость между концентрацией гомоцистеина в сыворотке крови и толщиной межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) как у мужчин, так и у женщин (табл. 4).
Обсуждение
Гомоцистеин, как независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, оказывает одновременно проатерогенное и протромботическое действие. Гипергомоцистеинемия – одна из важных составляющих патогенеза поражения органов-мишеней, включая сосудистую систему сердца, часто приводящая к глобальной дисфункции эндотелия и развитию ХСН [5–8]. Его при-
Рис. 1.
Характерологическая кривая (ROC-кривая) чувствительности и специфичности значений гомоцистеина и ФВ ЛЖ в неблагоприятном прогнозе течения ХСН.

Мужчины (Ме = 18,2 мкмоль/л) p Log-Rank 0,0026
Рис. 2.
Кривые Каплана – Майера вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года в зависимости от уровня гомоцистеина. 1 – >Me; 2 – ≤Me.
s

0,8
0,6
0,4
100 200 300
Время

сутствие в крови C.J. Boushey и др. (1995) рассматривают как независимый фактор риска атеротромбоза, если уровень циркулирующего в крови гомоцистеина превышает 8–10 мкмоль/л [7].
Гипергомоцистеинемия способна оказывать прямое цитотоксическое действие на эндотелий артерии, активировать митотическую активность сосудистых гладкомышечных клеток, агрегационную активность тромбоцитов, а также блокировать эндотелиальную NO-синтазу, что проявляется эндотелиальной дисфункцией, утолщением интимы/медия артерий и повышением тромбогенного риска. Гомоцистеин активирует стрессовую реакцию эндо-телиоцитов и кардиомиоцитов на повреждение с последующей активацией их апоптоза [9, 10], что, вероятно, может запускать патогенетический механизм инициации и прогрессирования ХСН у больных ИБС.
В результате проведенного исследования установлено, что уровень гомоцистеина в сыворотке крови пациентов ХСН существенно превышал таковой в контрольной группе и умеренно возрастал по мере прогрессирования тяжести ФК заболевания. При этом концентрация гомоцистеина коррелировала со снижением инотропной функции и структурными изменениями ЛЖ. В группе Б с неблаго- приятным течением ХСН исходный уровень гомоцистеина оказался наибольшим по сравнению с группой А, в которой течение заболевания было благоприятным, идентифицируя гомоцистеин в качестве важнейшего прогностического маркера неблагоприятного течения ХСН. У пациентов с благоприятным течением ХСН уровень гомоцистеине-мии к концу проспективного наблюдения имел тенденцию к снижению, тогда как у пациентов с неблагоприятным течением, напротив, достоверно сохранялась гипергомо-цистеинемия (р<0,01). Эти данные подтверждают мнение других исследователей, продемонстрировавших в своих работах значительное повышение концентрации гомоцистеина в крови у больных с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда [11–13]. Следовательно, гипергомоцистеинемия играет важную роль в патогенезе развития и прогрессирования ХСН у больных ИБС. Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови позволяет не только оценить тяжесть СН, но и определить долгосрочный прогноз течения патологии, что, вероятно ставит показатель гипергомоцистеинемии в ранг модифицируемых факторов риска ХСН. Выявленные закономерности активности изученного метаболита исключительно важны для клинической кардиологии, поскольку намечают новые перспективные пути эффективной профилактики развития и прогрессирования ХСН, используя в качестве мишеней лекарственных воздействий новые, сравнительно мало изученные модифицируемые факторы риска [14].
Определение исходного уровня гипергомоцистеи-немии более 18,5 мкмоль/л (чувствительность 71%, специфичность 90%) позволяет с наибольшей вероятностью прогнозировать высокий риск неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ХСН ишемического генеза.
Стратегия первичной и вторичной профилактики ХСН, основанная на ранней доклинической диагностике риска развития и манифестации ХСН с использованием определения уровня гомоцистеина как предиктора риска возникновения, тяжести и характера течения ХСН, обеспечивает инновационный персонализированный подход к превентивному лечению пациентов с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией, направленному на улучшение качества жизни и снижение смертности больных с высоким сердечно-сосудистым риском.