Прогностическая роль определения неоптерина при новой коронавирусной инфекции

В 2023 г. исполнилось 60 лет как научное сообщество открыло для себя неоптерин. За это время интерес к данному веществу не только не угас, но и наоборот, привлекает со временем все больше и больше внимания. Несмотря на проведенные за это время многочисленные исследования по изучению неоптерина, многие современные исследователи считают, что он может выступать в роли перспективного, надежного маркера степени выраженности воспаления и вовлечения клеточного звена иммунного ответа при различных, в том числе жизнеугрожающих патологиях [1].

Неоптерин был впервые получен при изучении пчел (личинки, рабочие пчелы, пчеломатка)

в 1963 г. По своей химической структуре, неоптерин – это 2-амино-4-гидрокси-6-(D-эритро-1’,2’,3’-тригидроксипропил)-птеридин. В 1967 г., через 4 года после его открытия у пчел, неоптерин был обнаружен в моче у человека [2]. Спустя 20 лет после открытия и изучения неоптерина, исследователи пришли к выводу, что выработка неоптерина тесно связана с активацией клеточной иммунной системы у человека.

Неоптерин это стабильный метаболит, образующийся в процессе метаболизма гуанозинтрифосфата в различные формы биоптерина под воздействием интерферона-γ.

Основным местом выработки неоптерина выступают активированные интерфероном-γ макрофаги. В процессе изучения было обнаружено, что неоптерин могут также продуцировать дендритные клетки, образованные из моноцитов, а также эндотелиальные, эпителиально почечные, гладкомышечные клетки кровеносных сосудов и фибробласты. Также было установлено, что концентрация выработанного неоптерина прямо пропорционально количеству ин-терферона-γ и косвенно выражает степень повышения интерферона-α, была выявлена корреляция между уровнем неоптерина и фактором некроза опухоли (TNF) и оценена роль неоптерина в выработке активных субстанций кислорода в иммунных клетках человека [3].

В процессе изучения неоптерина исследователи пришли к выводу, что верхняя граница концентрации неоптерина в сыворотке крови у человека в норме не превышает 10 нмоль/л [4]. Несмотря на то, что естественная, биохимическая функция неоптерина до настоящего времени остается невыясненной до конца, исследователи продолжают активно изучать концентрации неоптерина в биологических жидкостях организма как дополнительный критерий для оценки степени выраженности системного воспалительного ответа.

За 60 лет было проведено много научных исследований, посвященных изучению неоптерина при различных нозологиях. В частности, неоптерин широко изучался в трансплантологии, онкологии, при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, болезнь Крона, ауто-иммуный диабет и т. д.), бактериальных, вирусных, протозойных инфекциях (туберкулез легких, грипп, вирусные гепатиты и кишечные инфекции, малярия и т. д.) [2].

Выявленные повышенные значения неоптерина на самых ранних стадиях различных вирусных инфекций позволило ему стать одним из параметров дифференциальной диагностики между вирусными и бактериальными инфекциями. Более того высокие значения неоптерина стали выступать прогностическим маркером более тяжелого течения и негативного прогноза при вирусных заболеваниях.

Особенное внимание было уделено изучению роли неоптерина при ВИЧ-инфекции. Например, было выявлено, что при ВИЧ-инфекции уровень неоптерина повышается еще до снижения уровня CD4+ Т-клеток и появления первых признаков заболевания, была установлена коррел-ляционная связь между концентрацией неопте- рина в плазме крови и уровнем вирусной нагрузки [5].

С началом пандемии новой коронавирусной инфекции [6], по мере накопления информации о значении роли воспалительного ответа в прогрессировании заболевания и принимая во внимание уже накопленный опыт по изучению неоптерина при различных вирусных инфекциях и особенно при тяжелом остром респираторном синдроме (Severe acute respiratory syndrome, SARS), где повышенный уровень неоптерина ассоциировался с более длительным периодом лихорадки и более тяжелым течением заболевания, некоторые зарубежные исследователи начали изучение неоптерина как потенциального прогностического маркера тяжести течения нового заболевания. M. Chauvin и соавт. провели исследование по изучению концентрации неоптерина у здоровых людей ( n = 256) и у пациентов с новой коронавирусной инфекции при поступлении в стационар ( n = 374). Было обнаружено, что концентрация неоптерина у здоровых пациентов достоверно ниже по сравнению с пациентами с COVID-19 (9,5 nM против 56 nM; p = 2,10-16). Выполненный ROC-анализ (AUC = 0,963, чувствительность – 87 %, специфичность – 100 %) показал, что уровень неоптерина у пациентов при поступлении в стационар является сильным прогностическим фактором наличия инфекции, с пороговым значением равным 19 nM. Внутри группы пациентов с новой коронавирусной инфекцией также была обнаружена статистически достоверная разница по уровню неоптерина между пациентами с последующим летальным исходом и пациентами с выздоровлением (101 nM vs 44 nM; p = 2,7 × 10–16), проведенный последующий анализ показал, что вероятность благоприятного исхода значительно снижается при превышении порогового значения неоптерина в 53 nM (AUC = 0,94, чувствительность – 64 %, специфичность – 100 %). По мнению авторов, внедрение тестирования на содержание неоптерина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией поможет адаптировать лечение для пациентов с повышенным риском неблагоприятных медицинских исходов [7].

Анализу прогностической ценности уровня неоптерина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией также было посвящено ретроспективное исследование проведенное R. Bellmann-Weiler и соавт. [8]. Авторы провели оценку концентрации неоптерина в сыворотке крови у 115 пациентов при поступлении в стационар и пришли к выводу, что при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции медиана неоптерина равна 56,6 nmol/L с межквартильным интервалом 45,4–67,0 nmol/L, в то время как для менее тяжелого течения заболевания медиана неоптерина равна 34,7 nmol/L (15,7–50,7 nmol/L; р < 0,001). Также были получены данные, что при превышении уровня неоптерина больше 45 nmol/L в 4 раза возрастает риск летального исхода, по сравнению с пациентами, у которых уровень неоптерина менее 45 nmol/L (р = 0,027), а у пациентов возрастом до 70 лет с уровнем неоптерина больше 45 nmol/L в 14 раз увеличивается риск продолжения лечения в реанимационном отделении (р < 0,001) и в 16 раз риск перевода на искусственную вентиляцию легких (р < 0,001) по сравнению с пациентами, у которых уровень неоптерина менее 45 nmol/L.

Исследователями была выявлена значительная, положительная, корреляционная связь уровня неоптерина с уровнем тромбокрита, АСТ, IL-6, СРБ ( р < 0,001), и отрицательная корреляционная связь с количеством тромбоцитов, лимфоцитов, рецептором эпидермального фактора роста ( р < 0,001) и уровнем гемоглобина ( р = 0,003). Учитывая выявленные взаимосвязи между высоким уровнем неоптерина и повышенным риском проведения искусственной вентиляции легких, пребывания в отделении интенсивной терапии и последующего развития неблагоприятных исходов, авторы считают, что уровень неоптерина, превышающий 45 нмоль/л, может выступать ранним, надежным, прогностическим маркером тяжелого и продолжительного течения инфекции у госпитализированных пациентов с высокой вероятностью перевода таких пациентов в палату интенсивной терапии и проведения искуственной вентиляции легких. Также авторами проведенного исследования выдвигается предложение о необходимости проведения более усиленного наблюдения за пациентами с высоким уровнем неоптерина.

Одноцентровое проспективное исследование, проведенное в Турции H. S. Ozger и соавт., также дало положительную оценку потенциальной, прогностической роли неоптерина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Авторами было обнаружено, что медианное значение неоптерина у пациентов с COVID-19 ( n = 103) в 4 раза превышает медианное значение неоптерина у здоровых людей ( n = 31) [46 nmol/L

(30–110) и 12 nmol/L (9–16) соответственно ( p < 0,001)]. Исследователи предполагают, что пороговым значением неоптерина в сыворотке крови для диагностирования новой коронавирусной инфекции является концентрация неоптерина равная 18,5 nmol/L (AUC = 0,941, чувствительность – 91,2 %, специфичность – 83,9 %). Также в данной работе были выявлены статистически достоверные различия в концентрациях неоптерина между пациентами с тяжелым ( n = 10) и средне-тяжелым течением ( n = 93) новой коронавирусной инфекции [(135 nmol/L (113–160) и 40 nmol/L (28–78) соответственно ( p < 0,001)] [9].

Изучению концентрации неоптерина при новой коронавирусной инфекции также было посвящено исследование, проведенное в университетской клинике Сальгренска (Гетеборг, Швеция) [10]. J. Robertson и соавт. не только выявили более чем 2-кратное превышение уровня неоптерина у пациентов с тяжелым течением COVID-19 ( n = 19), по сравнению с пациентами с менее тяжелым течением ( n = 15) (42,0 nmol/L и 16,9 nmol/L соответственно) но и изучили изменение уровня неоптерина в динамике (20 дней). Было выявлено, что у пациентов с тяжелым течением заболевания высокие значения неоптерина сохранялись во время всего периода наблюдения, в то время как у большинства пациентов с менее выраженной клиникой показатели неоптерина возвращались к нормальным значениям к концу наблюдения.

Помимо исследования неоптерина в сыворотке крови, исследователи предпринимали попытки изучения концентрации неоптерина и в других биологических средах у пациентов с COVID-19. В частности, в работе A. Edén и соавт. была изучена концентрация неоптерина в цереброспинальной жидкости у 6 пациентов с коронавирусной инфекцией, имеющих различную неврологическую симптоматику (энцефалопатии ( n = 4), нарушение вкуса ( n = 1) и подозрение на менингит ( n = 1).

Было выявлено, что у данных пациентов при отсутствии обнаружения SARS-CoV-2 и типичных лабораторных признаков вирусных менингитов в цереброспинальной жидкости, имеется значительное превышение содержания неоптерина [43,0 (26,7–50,0) nmol/L] по сравнению с верхней границей нормы (5,8 nmol/L для ЦСЖ).

Авторы предполагают, что обнаруженное несоответствие между отсутствием признаков вирусной инвазии в цереброспинальной жидкости и наличием неврологических расстройств может быть следствием существования альтернативного патогенетического механизма воздействия системного воспалительного ответа на нервную систему [11].

С целью поиска новых прогностических маркеров исследователями из Чехии было проведено исследование по изучению содержания неоптерина, кинуренина и триптофана в моче и сыворотке крови у пациентов с новой коронавирусной инфекцией ( n = 108). Было выявлено, что у пациентов, которые в дальнейшем нуждались в кислородотерапии, были более высокие уровни всех изучаемых сывороточных биомаркеров (неоптерина, кинуренина и сотношение кинуренин/триптофана) ( р ≤ 0,05) по сравнению с пациентами без кислородотерапии. Также изучаемые маркеры были значительно повышены у пациентов, умерших во время госпитализации, по сравнению с выжившими.

По мнению авторов, неоптерин, кинуренин и показатель соотношения кинуренин/триптофан в сыворотке крови или моче представляют собой многообещающие биомаркеры в лечении COVID-19, которые могут помочь в принятии важных терапевтических решений [12].

В австрийском исследовании была предпринята попытка сравнительного изучения уровня фекального неоптерина у пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми. F. Grab-herr и соавт. изучили уровень фекального неоптерина у 37 пациентов с COVID-19, при этом у 17 пациентов имелись симптомы расстройства работы пищеварительной системы, которые не были связаны с острыми или хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Исследователи определили, что у пациентов с COVID-19 уровень фекального неоптерина значительно выше по сравнению со здоровыми пациентами (314,6 ng/g и 195,9 ng/g соответственно, р = 0,038), с пороговым значением уровня фекального неоптерина, характеризующим наличие системного воспаления при новой коронавирусной инфекции превышающим 614,7 ng/g (100 % – специфичность, 19 % – чувствительность) [13].

При подготовке данного обзора мы не обнаружили опубликованных работ, посвященных изучению влияния препаратов, применяемых в терапии новой коронавирусной инфекции на выработку неоптерина у пациентов с COVID-19, за исключением небольшого упоминания в одной из работ чешских исследователей, что ими не было выявлено статистически значимых различий в содержании неоптерина в сыворотке крови и моче у групп пациентов, получающих кислородотерапию и без нее, после того как они получили терапию кортикостероидами до взятия проб [13].

Однако имеется ряд исследовательских работ «допандемийного периода», где проводилось изучение влияния ряда препаратов на выработку неоптерина. В частности, в работе выполненной S. Schroecksnadel и соавт. на базе медицинского университета в Инсбруке (Австрия) по изучению воздействия различных иммунодепрессоров на свежевыделенные мононукле-арные клетки периферической крови человека было обнаружено, что все протестированные в работе иммунодепрессанты (среди которых были преднизолон и метилпреднизолон) снижали выработку неоптерина, проявляя при этом значительный дозозависимый эффект, т. е. чем выше была концентрация применяемого препарата, тем сильнее снижалась продукция неоптерина [14].

Также нужно отметить, что схожее дозозависимое влияние на выработку неоптерина показал жаропонижающий препарат – ацетилсалициловая кислота (аспирин), и противомалярийный препарат – гидроксихлорохин, использованные в аналогичных работах, проведенных вышеуказанными исследователями [15, 16].

Обобщая вышеизложенное, можно прийти к выводу, что неоптерин может выступать в роли стабильного маркера выраженности воспалительного ответа, как результата активации клеточного иммунитета при новой коронавирусной инфекции.

Дальнейшее изучение активности неоптерина у пациентов с данным заболеванием представляет определенный интерес с точки зрения разработки потенциального надежного инструмента для определения пациентов с повышенным риском неблагоприятных медицинских исходов и назначения им более специализированной медицинской помощи с целью улучшения исходов заболевания, что несомненно требует дальнейшего изучения по данной тематике.