Прогностическая роль полиморфизмов I/D гена ACE и T1565C гена ITGB3 в развитии осложнений острого инфаркта миокарда

Изучение генетических предикторов ИМ – актуальное направление современной кардиологии. Важным аспектом является изучение генов, влияющих на развитие ИМ опосредованно через различного рода механизмы, такие как ренин-ангиотензиновая система (ген ACE – ген, кодирующий ангиотензинпревращающий фермент) и система коагуляции (ген ITGB3 – ген, кодирующий белок интегрин бета-3). Имеется ряд исследований по оценке ассоциации полиморфизмов данных генов с отдаленными осложнениями ИМ, а также с осложнениями после проведенных интервенционных вмешательств при ИМ [1–3, 9], но в большинстве из них акцент ставится на изучение генетических предпосылок именно отдаленного прогноза ИМ, и меньшее внимание уделяется осложнениям острого периода, таким как острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН), острая аневризма левого желудочка (ОАЛЖ), остро возникшие нарушения ритма сердца (НРС) и др., а ведь именно они во многом определяют дальнейшее течение постинфарктного периода и влияют на отдаленный прогноз [4–6, 11, 12]. Кроме того, данные литературы по возможности использования генетических полиморфизмов для стратификации риска развития осложнений ИМ до сих пор остаются недостаточными и противоречивыми [2], а уровень смертности от повторных ИМ по-прежнему остается высоким [7]. Все это диктует необходимость проведения дополнительных исследований, направленных на изучение различных точек приложения генетических маркеров при развитии

ИМ, в частности, их ассоциаций с развитием осложнений острых форм ишемической болезни сердца.

Цель исследования: оценить наличие ассоциации между полиморфизмами I/D гена ACE и T1565C гена ITGB3 и риском развития осложнений в остром периоде ИМ.

Задачи исследования: анализ клинической характеристики и течения ИМ у пациентов исследуемой группы и последующее выявление ассоциаций между полиморфизмами I/D гена ACE и T1565C гена ITGB3 и осложнениями острого периода ИМ.

Материал и методы

В исследование было включено 190 пациентов, перенесших ИМ, из них 149 мужчин (78,4%) и 41 женщина (21,6%). Средний возраст мужчин на момент включения в исследование составил 59,9±7,6 года, средний возраст женщин – 67,2±8,2 года. В исследуемой выборке пациентов женщины оказались достоверно старше мужчин (p<0,001, t=5,350).

Критерии включения пациентов в исследование – ранее установленный, согласно критериям Российского и Европейского обществ кардиологов, диагноз ИМ на основании клинических, электрокардиографических и биохимических (энзимологических) данных, а также подписанное пациентом добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст пациента на момент включения в исследование моложе 18 лет, а также наличие отягощающих фоновых и сопутствующих заболеваний, самостоятельно влияющих на прогноз (терминальная почечная и печеночная недостаточность, тяжелый сахарный диабет, тиреотоксикоз, онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, а также острые инфекционные заболевания или обострение хронических).

Работа выполнена в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Все пациенты, включенные в исследование, были проинформированы о целях и методике его проведения и дали информированное согласие на определение у них полиморфизмов изучаемых генов.

У всех больных определялся I/D (rs4646994) полиморфизм гена ACE и полиморфизм T1565C (rs5918) гена ITGB3. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с помощью набора реагентов Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, USA). Амплификация проводилась методом полимеразной цепной реакции с помощью наборов SNP-express (НПФ ЛИТЕХ, Россия) с дальнейшей электрофоретической детекцией.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программы STATISTICA 10. Количественные данные анализировались на соответствие нормальному закону распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. При сравнении количественных непараметрических данных использовался тест Манна–Уитни; для данных, соответствующих нормальному закону распределения, – t-тест Стьюдента. Для сравнения частот аллелей и генотипов между группами использовался критерий χ ² Пирсона или двухсторонний точный критерий Фишера. При сравнении трех и более групп применялась поправка Бонферрони. При расчете отношения шансов был использован бинарный логистический регрессионный анализ, результаты которого представлены в виде значения отношений шансов (ОШ), значения р и 95% доверительного интервала (ДИ). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В представленной выборке пациентов частоты генотипов II, ID и DD составили соответственно 52 (27,4%), 98 (51,6%) и 40 (21,0%). Генотипы 1665TT, 1565ТC и 1565СС гена ITGB3 представлены частотами 131 (68,9%), 55 (29%) и 4 (2,1%).

Распределение частот исследуемых полиморфных генов ACE и ITGB3 соответствовало равновесию Харди– Вайнберга (p>0,05).

Из всех пациентов, включенных в исследование, у 126 больных (66,3%) был диагностирован ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), у 56 больных – ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST). В 69% случаев ИМ был крупноочаговым (ИМ с зубцом Q), в 31% – ИМ без зубца Q. Практически у всех пациентов (95,4%) ИМ сопровождался типичной клинической картиной.

Нами были проанализированы осложнения острого периода ИМ. Из таблицы 1 видно, что в структуре осложнений преобладали острые НРС (наджелудочковые и желудочковые аритмии, нарушения предсердно-желудочко- вой и внутрижелудочковой проводимости), которые наблюдались практически у каждого пятого пациента, а также ОАЛЖ (20%); ОЛЖН имела место в 19,5% случаев, причем в 4,2% был выявлен кардиогенный шок, а в 2,1% – отек легких (1,6% – интерстициальный отек легких, в 0,5% – альвеолярный отек легких), остальные осложнения наблюдались реже. Выявлено, что ОЛЖН достоверно более часто диагностировалась в группе пациентов с подъемом сегмента ST (ОШ=2,84; 95% ДИ 1,11–7,27, p=0,029, χ2=5,03).

Был проведен анализ на наличие ассоциаций полиморфизма I/D гена ACE и полиморфизма T1565C гена ITGB3 с риском развития осложнений острого периода ИМ. Выявлена ассоциация полиморфизма I/D гена ACE с возникновением такого осложнения, как ОЛЖН (p=0,018), таблица 2. Шанс развития данного осложнения у пациентов с генотипом II гена ACE в 3 раза выше по сравнению с носителями генотипов ID и DD (ОШ=2,96; 95% ДИ 1,38–6,33, p=0,007, χ ²=8,18). Данный факт расходится с результатами исследований, доказавших протек-тивную роль аллеля I в развитии сердечно-сосудистых событий [1, 13, 14], но в то же время подтверждает результаты работ, в которых протективная роль аллеля I не была доказана [8].

Таблица 1

Характеристика осложнений ИМ, возникших в остром периоде

Осложнения	Количество больных
	n	%
Острые НРС	64	33,7
ОАЛЖ	38	20
ОЛЖН	37	19,5
Ранняя постинфарктная стенокардия	19	10
Рецидив ИМ	12	6,3
Кардиогенный шок	8	4,2
Отек легких	4	2,1
Перикардит	2,6	5
ТЭЛА	1	0,5
ОНМК	1	0,5

Примечание: ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения.

Таблица 2

Сравнительный анализ частоты возникновения ОЛЖН у пациентов-носителей разных генотипов полиморфизма I/D гена ACE

Генотип ACE	ОЛЖН
	есть	нет
II	17 (32,7%)	35 (67,3%)
ID	14 (14,3%)	84 (85,7%)
DD	6 (15%)	34 (85%)
p=0,018

Примечание: p – достоверность различий в распределении частоты встречаемости ОЛЖН среди пациентов с разными генотипами гена ACE.

В результате нашего исследования была обнаружена ассоциация полиморфизма I/D гена ACE с развитием ОАЛЖ. Генотип ID полиморфного варианта гена ACE ассоциирован со статистически значимым снижением риска возникновения острой аневризмы ЛЖ (ОШ=0,353; 95% ДИ 0,16-0,80, p=0,017, χ ²=6,49). Также выявлена тенденция к более редкому развитию аневризмы ЛЖ у носителей аллеля I гена ACE по сравнению с пациентами, имеющими в генотипе аллель D полиморфизма I/D гена ACE (p=0,058, χ ²=3,85), что подтверждает протективную роль последнего.

В проведенном нами исследовании не было выявлено достоверных различий по частоте встречаемости острых НРС у носителей разных генотипов полиморфных генов ACE и ITGB3 (p>0,05).

Для гена ITGB3 не было установлено прямой ассоциации с осложнениями острого периода ИМ, но была найдена ассоциация аллеля 1565С полиморфизма T1565C гена ITGB3 с более редким возникновением повторных ИМ (p=0,016, χ ²=5,85), что, несомненно, подтверждает его вклад в прогноз пациентов с ИМ, но расходится с результатами исследований, доказавшими вклад аллеля 1565С в предрасположенность к тромбозу.

Выводы

Установленные в результате выполненного исследования ассоциации полиморфизмов генов ACE и ITGB3 с тяжелыми осложнениями, возникающими в остром периоде ИМ, позволяют говорить о необходимости их дальнейшего изучения, а противоречивые данные литературы подтверждают это. Выявленные в нашем исследовании ассоциации свидетельствуют о необходимости рассмотрения полиморфных вариантов генов ACE и ITGB3 в предикторных моделях осложнений инфаркта; а их более углубленное изучение совместно с другими генами, показавшими свое влияние на прогноз при инфаркте, позволит расширить границы прогнозирования и профилактики осложнений как в остром периоде ИМ, так и в последующем течении постинфарктного периода.