Прогностические маркеры развития геморрагической трансформации при ишемическом инсульте

Церебральный инсульт, несмотря на некоторое снижение летальности в течение последних лет (с 20,7% в 2020 до 17,6% в 2022 году), до сих пор остаётся серьёзным социально-экономическим вы- зовом в нашей стране. Ежегодно регистрируется более 450 000 случаев инсульта, большую часть из которых (80%) составляет ишемический тип. Ограничение трудоспособности после инсульта может быть обусловлено как объёмом и локализа-

The article can be used under the CC BY-NC-ND 4 license

REVIEW

Predictive Markers of Hemorrhagic Transformation in Ischemic Stroke

O.V. Lyang1, 2, M.A. Soldatov1, 3, L.V. Klimov1, L.B. Zavaliy1, 4, T.V. Kiseleva1, 3, D.N. Shamalova5,

I.L. Gubskiy5, N.A. Marskaya1, N.A. Shamalov1, 5

• ¹    Federal Center of Brain Research and Neurotechnologies, Moscow, Russia;

• ²    Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow, Russia;

• ³    Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management, Moscow, Russia;

• ⁴    Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Moscow, Russia;

• ⁵    The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia

Ischemic stroke remains a major medical, social, and economic concern due to high disability rates and substantial treatment and rehabilitation costs. Reperfusion therapy (thrombolysis and thrombectomy) is one of the most effective therapeutic options, considerably reducing mortality and disability rates. However, 2%–7% of thrombolysis cases are associated with symptomatic hemorrhagic transformation, which causes clinical deterioration and limits rehabilitation. Hemorrhagic transformation is caused by a disruption of the blood-brain barrier, which has a protective function and is characterized by selective permeability. The blood-brain barrier is formed by endothelial cells, astrocytes, pericytes, neurons, and the extracellular matrix. Tight junction proteins in endothelial cells are essential for maintaining blood-brain barrier integrity. In ischemic stroke, neuroinflammatory mechanisms are activated, leading to the degradation of tight junction proteins and extracellular matrix components, which results in increased blood-brain barrier permeability and dysfunction. Reperfusion therapy may exacerbate blood-brain barrier injury due to reactive hyperemia caused by impaired cerebral autoregulation. Existing imaging markers of hemorrhagic transformation (infarct volume, hyper dense middle cerebral artery sign on computed tomography, severity of leukoaraiosis, presence and extent of collateral circulation, etc.) are not always easily accessible or interpretable. Therefore, there is ongoing interest in identifying simple and reliable biomarkers that can serve as laboratory indicators. These include routine parameters (serum glucose, urinary albumin, lipid profile parameters, thromboelastography indices, B-type natriuretic peptide) as well as more specific markers such as matrix metalloproteinases, tight junction proteins, intercellular and vascular adhesion molecules, and endogenous fibrinolysis inhibitors. This review discusses promising biomarkers and their role in the pathogenesis of hemorrhagic transformation, with a particular emphasis on their sensitivity, specificity, and the availability of threshold values.

Submitted 12.12.2025                        Accepted 30.03.2026               Published online 08.04.2026

цией очага поражения, так и развитием осложнений в остром периоде, которые могут усугублять неврологический дефицит. В 2019 году 22% пациентов после инсульта полностью прекратили трудовую деятельность, из них у 60% установлена инвалидность; ещё 6% (27,5 тыс.) пациентов были вынуждены перейти на частичную занятость. Большой вклад в экономическое бремя инсульта (до 0,5 трлн рублей в год) вносят затраты на ста- ционарное лечение (~70%), до 30% составляют затраты на реабилитацию, причём 84% всех затрат связаны с ишемическим инсультом [1].

Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте (медикаментозный тромболизис, эндоваскулярная тромбэкстракция, их сочетание) является эффективным способом лечения, позволяющим уменьшить показатели летальности и инвалидизации. В созданных в Российской

Список сокращений

ГИ — геморрагический инфаркт

ГТ — геморрагическая трансформация

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

КТ — компьютерная томография

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ОХ — общий холестерин

ПГ — паренхиматозная гематома

ТГ — триглицериды

AUC (area under the curve) — площадь под кривой FAR (fibrinogen-to-albumin ratio) — соотношение фибриногена и альбумина

ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) — молекула межклеточной адгезии

IL (interleukin) — интерлейкин

MMP (matrix metalloproteinase) — матриксная металлопротеиназа

NLR (neutrophil lymphocyte ratio) — соотношение нейтрофилов и лимфоцитов

NSE (neuron-specific enolase) — нейронспецифи-ческая енолаза

NT-proBNP (N-terminal pro B-type natriuretic peptide) — N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида В-типа

PAI-1 (plasminogen activator type 1 inhibitor) — ингибитор активатора плазминогена 1-го типа rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator) — рекомбинантный тканевый активатор плазминогена TGF-β (transforming growth factor-β) — трансформирующий фактор роста-β

TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases) — тканевой ингибитор металлопротеиназ

VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) — сосудистая молекула клеточной адгезии-1

VEGF (vascular endothelium growth factor) — фактор роста эндотелия сосудов

ZO-1 (zonula occludens-1) — белок плотных контактов-1

Федерации специализированных отделениях для лечения пациентов с инсультом в течение последних лет наблюдается существенное увеличение количества проводимых процедур реперфузии [2]. В связи с этим особую значимость приобретает изучение механизмов формирования осложнений у пациентов с ишемическим инсультом, в том числе осложнений после реперфузионной терапии. Одним из таких осложнений является геморрагическая трансформация (ГТ) инфаркта мозга, которая ухудшает прогноз течения заболевания и ограничивает возможности лечебных и реабилитационных мероприятий. Частота выявленной при жизни пациента спонтанной ГТ составляет 10–43%, частота симптомной ГТ после тромболитической терапии — 2–7% [3].

ПАТОГЕНЕЗ РАЗВИТИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

Патогенез геморрагической трансформации в значительной степени обусловлен повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). ГЭБ представляет собой физиологический барьер между циркулирующей кровью и веществом головного мозга, состоящий из эндотелиальных клеток, астроцитов, перицитов, нейронов и внеклеточного матрикса [4]. ГЭБ защищает мозг от токсичных веществ в крови, а его избирательная проницаемость обеспечивает поступление в мозг необходимых питательных веществ и дру- гих функциональных молекул из крови и позволяет транспортировать метаболические отходы в кровь [5]. Решающую роль в регуляции движения ионов и поддержании избирательной молекулярной проницаемости играют эндотелиальные клетки, которые за счёт увеличенного количества митохондрий могут вырабатывать большое количество энергии, необходимое для питания и защиты мозга. Эндотелиальные клетки церебральных микрососудов, образующих ГЭБ, отличаются от периферических наличием плотных контактов, отсутствием фенестр и минимальной пиноцитозной активностью, что обеспечивает гораздо меньший трансклеточный транспорт по сравнению с периферическим кровообращением. Трансмембранные белки плотных контактов в церебральных эндотелиальных клетках, такие как клаудин-5, окклюдин, белки zonula occludens (ZO), образуя комплексы с белками цитоскелета, «сшивают» мембраны клеток подобно застёжке молнии, обеспечивая высокое трансэндотелиальное сопротивление и опосредуя избирательную проницаемость для любых гидрофильных веществ и воды. Проникновение иммунных клеток в центральную нервную систему ограничивается низким уровнем экспрессии молекул адгезии лейкоцитов на клетках эндотелия [5]. Важную роль в стабильности ГЭБ и регуляции межклеточных взаимодействий играет внеклеточный матрикс, состоящий из структурных белков: ламинина, фибронектина, коллагена IV типа, эластина, тромбоспондина и протеогликанов. Значимым компонентом ГЭБ являются также астроциты, которые образуют паравазальные муфты, обеспечивают нейроны энергией, поддерживают рост синапсов и за счёт белка аквапорина-4 участвуют в регуляции водно-электролитного баланса [4].

При ишемическом инсульте запускаются ней-ровоспалительные механизмы, включающие активацию микроглии и астроцитов, а также секрецию провоспалительных цитокинов и факторов роста, таких как фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNF- α ), интерлейкины (interleukin, IL) 1 β и 17, интерферон гамма (interferon gamma, INF- γ ), фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelium growth factor, VEGF) и матрикс-ные металлопротеиназы (matrix metalloproteinase, MMP), что в свою очередь вызывает реактивацию церебральных эндотелиоцитов с уменьшением барьерных свойств и повышенной экспрессией молекул клеточной адгезии [4]. Нейтрофилы и лимфоциты рекрутируются в повреждённый участок головного мозга, взаимодействуя с реактивным эндотелием и прикрепляясь к эндотелиальным клеткам, мигрируют в паренхиму, высвобождая MMP, в частности MMP-9, которые напрямую разрушают белки плотных контактов и базальную мембрану, дестабилизируя ГЭБ [6]. Лимфоциты инфильтрируют мозг вслед за нейтрофилами, высвобождая различные про- и противовоспалительные цитокины. Моноциты, попадая в ткань мозга, дифференцируются в макрофаги и экспрессируют протекторные факторы [4].

Повышение проницаемости ГЭБ приводит к нарушению ионного транспорта: Cl-, Na+ и вода попадают внутрь клеток, вызывая их набухание, развивается внутриклеточный отёк. По мере дальнейшего повреждения ГЭБ вода и некоторые белки плазмы проникают в паренхиму головного мозга вследствие повышенной проницаемости, вызывая вазогенный отёк. Повышение проницаемости ГЭБ способствует экстравазации эритроцитов, что в свою очередь приводит к отложению в паренхиме головного мозга нейротоксичных продуктов гемоглобина, таких как свободное железо. Активная двухвалентная форма железа запускает перекисное окисление липидов и окислительное повреждение, приводящее к гибели нейронов и усугублению отёка мозга. Образующиеся активные формы кислорода ещё больше повреждают ГЭБ и способствуют дальнейшей экстравазации клеток крови, что приводит к развитию ГТ [5].

Реканализационная терапия восстанавливает нарушенный кровоток и приводит к реактивной гиперемии с нарушением церебральной ауторегуляции, что усугубляет цитотоксический отёк с развитием реактивной микрососудистой обструкции, ухудшающей функцию ГЭБ. Вследствие вазогенного отёка увеличивается межклеточная проницаемость [7]. Показано, что рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA) нарушает целостность ГЭБ несколькими путями, включая экспрессию белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на эндотелиальных клетках, микроглии и астроцитах, увеличивая уровень калликреина в плазме и активацию фактора роста тромбоцитов CC [8–10]. К. Shi и соавт. [11] продемонстрировали, что rt-PA также активирует иммунные клетки, утяжеляющие ГТ после ишемического инсульта. Механическая тромбэктомия тоже повышает риск развития ГТ за счёт повреждения эндотелия, отёка интимы и медии, разрушения базальной мембраны и развития быстрой реперфузии [7].

Таким образом, при ишемическом инсульте запускается каскад воспалительных клеточных и биохимических реакций, приводящих к повреждению ГЭБ, которое может усугубляться проведённой реперфузионной терапией и завершаться развитием ГТ. Ключевую роль в этом процессе играют белки плотных контактов, матриксные металлопротеиназы, цитокины, белки реактивного эндотелия и астроглии.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙТРАНСФОРМАЦИИ

По данным нейровизуализации — компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии головного мозга, выполненной после реперфузионной терапии, традиционно различают ГТ по типу геморрагического инфаркта (ГИ), которая представляет собой петехиальные геморрагии в зоне инфаркта или на удалении от таковой, и паренхиматозные гематомы (ПГ) — в случае формирования в области ишемии или на удалении более однородной, плотной гематомы с масс-эффектом [12].

В 1999 году M. Fiorelli с соавт. [13] уточнили критерии разграничения разных типов ГТ, которые используются по настоящее время. По полученным данным нейровизуализации было описано два подтипа ГИ (ГИ1 и ГИ2) и два подтипа ПГ (ПГ1 и ПГ2):

• 1)    ГИ 1-го типа (ГИ1) — небольшие петехиальные кровоизлияния в области инфаркта, размером менее 30% от зоны инфаркта;

• 2)    ГИ 2-го типа (ГИ2) — сливные петехиальные кровоизлияния в ишемической зоне без формирования масс-эффекта, размером более 30% зоны инфаркта;

• 3)    ПГ 1-го типа (ПГ1) — гематома, занимающая менее 30% области ишемии с невыраженным масс-эффектом;

• 4)    ПГ 2-го типа (ПГ2) — плотная гематома, занимающая более 30% зоны инфаркта с существенным масс-эффектом, либо любая гематома вне зоны ишемии [13].

С клинической точки зрения, наибольшее значение имеют ПГ2, так как вызывают существенное ухудшение состояния и определяют прогноз у пациентов, перенёсших ишемический инсульт, а также имеют чёткую рентгенологическую особенность: это плотная гомогенная гематома размером более 30% объёма ишемического поражения со значительным эффектом замещения пространства [14].

Геморрагическую трансформацию подразделяют на симптомную и асимптомную по ухудшению неврологического статуса на 4 пункта и более, определяемому по шкале тяжести инсульта Американского национального института здоровья NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) в первые 24–36 часов от начала заболевания [15, 16]. По данным нейровизуализации выделяют следующие основные факторы риска развития ГТ: объём инфаркта; наличие ранних признаков ишемического повреждения головного мозга (сглаженность борозд, нарушение дифференцировки серого и белого вещества, утрата ребристой структуры островка); симптом гиперденсивной средней мозговой артерии при КТ-исследовании; выраженность лейко-ареоза; наличие и выраженность коллатерального кровотока; изменения на перфузионной КТ в виде формирования большого ядра инфаркта [17].

Таким образом, высокоактуален поиск новых маркеров, которые будут точны и просты в использовании для прогнозирования ГТ. Такими маркерами могут быть лабораторные показатели, как рутинные, так и специфические.

РУТИННЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИВ ПРОГНОЗИРОВАНИИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ

J. Liu и соавт. [18] обследовали 1207 пациентов и выявили 17 рутинных прогностических биомарке- ров ГТ, характеризующих воспаление: лейкоциты; моноциты, нейтрофилы, лимфоциты и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (neutrophil lymphocyte ratio, NLR); нарушение свёртывания/фибринолиза (тромбоциты); вазореактивность (креатинин и цис-татин С); липидный обмен [общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеины высокой (ЛПВП) и низкой плотности]; функция печени (щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий билирубин, глюкоза). Авторы подчёркивают, что один биомаркер не может дать достаточной информации для оценки риска ГТ, поэтому для оценки риска лучше использовать комплексы показателей. Наиболее высокое прогностическое значение имели уровни тромбоцитов, NLR и ЛПНП при поступлении.

Подтверждая важную роль иммуновоспалитель-ных процессов в патогенезе ГТ, J. Sun и соавт. [6] выявили, что NLR является независимым фактором риска спонтанной ГТ после острого ишемического инсульта. Относительный риск спонтанной ГТ у пациентов с высоким уровнем NLR (≥3,14) был в 4 раза выше, чем у пациентов с низким уровнем NLR (≤3,14). В исследовании J. Xie и соавт. [19] также была обнаружена значимость NLR в прогнозе развития ГТ, однако пороговое значение было намного выше и составило 10,59, относительный риск развития ГТ с NLR был выше более чем в 7 раз. Данный маркер наиболее простой и быстрый в исполнении, однако, по мнению ряда исследователей, имеет сомнительную прогностическую ценность в отношении исхода инсульта и его лечения.

В нескольких исследованиях изучалась взаимосвязь между гипергликемией при поступлении в стационар и ГТ, особенно после реперфузионной терапии. Так, в многоцентровом рандомизированном исследовании DIRECT-MT [20] обнаружено, что более высокий уровень глюкозы при поступлении является независимым предиктором симптомной геморрагической трансформации после тромбоэкстракции. Эти результаты подтвердились в исследовании Y. Kuang и соавт. [21], а созданная прогностическая модель помимо уровня глюкозы включала балл по шкале ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score) и оценку коллатерального кровообращения. Сходные данные получены ранее и для тромболизиса: у пациентов, получавших внутривенный рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, гипергликемия была независимо связана с развитием ГТ [22]. Возможным механизмом влияния повышенной концентрации

Том 17 nJ

глюкозы на развитие ГТ могут быть усиленное образование активных форм кислорода под действием гипергликемии, повышение активности ММР и экспрессии провоспалительных цитокинов, приводящих к нарушению целостности ГЭБ; увеличение тяжести ишемического повреждения путём влияния на микро- и макроциркуляцию; хроническое повышение уровня глюкозы в крови обусловливает также более выраженные патологические процессы вокруг стенок микрососудов, образующих ГЭБ [23].

Такой широко применяемый лабораторный показатель, как альбумин в моче, может служить маркером дисфункции и повреждения эндотелия, а микро- и макроальбуминурия являются установленным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Результаты исследования уровня альбумина в моче у 154 пациентов показали, что наличие микро- и макроальбуминурии независимо ассоциировалось с тяжёлой ГТ после тромболизиса у пациентов с острым ишемическим инсультом, причём выраженность альбуминурии была взаимосвязана с тяжестью ГТ [24]. После внутривенного введения rt-PA наличие микро- и макроальбуминурии может указывать на системное повреждение эндотелия и повышенный риск ГТ, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, является ли альбуминурия следствием тромболизиса или представляет собой предшествующее инсульту повреждение эндотелия [24].

Ряд исследователей рекомендовали использовать соотношение альбумина в ликворе и в сыворотке в качестве надёжного прогностического маркера ГТ. В нормальных физиологических условиях количество альбумина в ликворе незначительно, но после повреждения ГЭБ при инсульте альбумин попадает в ликвор из плазмы крови. Однако для определения этого параметра требуется инвазивная люмбальная пункция, поэтому такой подход не получил широкого применения [25].

Одним из новых системных маркеров воспаления, сопровождающих ишемический инсульт и ГТ, является соотношение фибриногена и альбумина (fibrinogen-to-albumin ratio, FAR). Показано, что FAR прогнозирует ГТ после внутривенного тромболизиса с AUC 0,613 (95% ДИ 0,530–0,695; р =0,005) и оптимальным пороговым значением 0,101. Более высокий уровень FAR был независимо связан с ГТ после внутривенного тромболизиса у пациентов с ишемическим инсультом [26].

Значимость показателей липидного профиля продемонстрирована в исследовании Y. Luo и соавт. [27]. В исследование последовательно были включены 763 пациента с ишемическим инсультом, которым был проведён внутривенный тромболизис. Всем пациентам определяли холестерин ЛПНП, соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВП (ОХ/ЛПВП), соотношение триглицеридов к холестерину ЛПВП (ТГ/ЛПВП) и соотношение холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП (ЛПНП/ЛПВП). ROC-кривые показали, что оптимальными пороговыми значениями для прогнозирования ГТ и неблагоприятного исхода были ЛПНП 2,99 ммоль/л и 2,01 ммоль/л, ОХ/ЛПВП 4,05 и 3,66, ТГ/ЛПВП 0,82 и 1,02, ЛПНП/ЛПВП 2,67 и 2,71 соответственно. Низкие показатели ОХ/ЛПВП, ТГ/ЛПВП и ЛПНП/ЛПВП были связаны с повышенным риском ГТ после тромболизиса.

Из рутинных показателей системы гемостаза интересными представляются показатели тромбоэластограммы, которая может быть доступна для выполнения в обычной клинико-диагностической лаборатории. В исследовании, включившем 221 пациента с ишемическим инсультом и проведённым тромболизисом, в 40 случаях была выявлена ГТ. Значение R (время до начала образования сгустка) было статистически значимо выше в группе ГТ (6,65 минуты против 5,50), чем в группе без ГТ ( р <0,001). Максимальная амплитуда кривой была статистически значимо ниже в группе ГТ (61,28 мм против 64,94 мм), чем в группе без ГТ ( р <0,001). Авторы предлагают использовать показатель R как малоинвазивный маркер риска ГТ [28]. Изучение взаимосвязи между показателями тромбоэластограммы и функциональным исходом инсульта после тромбоэкстракции на выборке из 160 пациентов показало, что снижение показателя R, особенно ниже 5 минут, сопряжено с плохим функциональным восстановлением, однако в данном исследовании не оценивался риск развития ГТ после эндоваскулярного лечения [29]. M.M. McDonald и соавт. [30] отмечают более длительное образование сгустка у пациентов с ГТ, развившейся после тромболизиса, но статистическая значимость различий с пациентами без ГТ невелика ( р =0,046).

Сердечная дисфункция, вызванная ишемией головного мозга, может приводить к повышению мозгового натрийуретического пептида В-типа (N-terminal pro B-type natriuretic peptide, NT-proBNP), которое нередко наблюдается у пациентов с инсультом. Инсульт активирует гипоталамо-гипофи-

зарно-надпочечниковую систему, стимулируя выброс катехоламинов. Чрезмерная активация β-рецепторов из-за выброса катехоламинов может вызвать окислительный стресс, перегрузку кальцием и длительное сокращение кардиомиоцитов, что приводит к их повреждению и повышению концентрации NT-proBNP. Показано, что одной из потенциальных причин повышенного содержания NT-proBNP при ГТ является сердечная этиология инсульта. Другой причиной может быть то, что ГТ может усугублять вызванную инсультом сердечную дисфункцию. Определение NT-proBNP у 404 пациентов, перенёсших внутривенный тром- болизис, позволило сделать вывод, что уровень NT-proBNP независимо связан с развитием ГТ, причём наиболее значимой данная связь была у пациентов с атеротромботическим вариантом инсульта. ГТ развилась у 72 пациентов, концентрация NT-proBNP у них была значимо выше, чем у пациентов без ГТ (р <0,05) [31].

Таким образом, среди рутинных лабораторных показателей прогностическими маркерами развития ГТ могут выступать показатель NLR, уровень глюкозы, альбуминурия, показатель FAR, параметры липидного профиля (ЛПНП, ОХ/ЛПВП, ТГ/ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП), концентрация NT-proBNP (табл. 1).

Таблица 1

Рутинные и специфические лабораторные маркеры, применяемые для прогнозирования геморрагической трансформации после развития ишемического инсульта

Показатель	Роль в патогенезе ГТ, причина повышения	Пороговое значение в прогнозе ГТ	Источник
Рутинные лабораторные показатели, применяемые для прогнозирования ГТ
NLR (соотношение нейтрофилов к лимфоцитам)	Участие в иммуновоспалительных процессах. Нейтрофилы и лимфоциты мигрируют в ишемизированный участок мозга, мигрируют в паренхиму, активируют ММР, которые напрямую разрушают белки плотных контактов и базальную мембрану. Нейтрофилы выделяют цитокины, хемокины, молекулы адгезии и различные протеазы, что в итоге приводит к повышению проницаемости и дисфункции ГЭБ. Миграция нейтрофилов в паренхиму головного мозга вызывает компенсаторное повышение их концентрации в кровотоке	3,14	[6]
		10,59	[19]
Глюкоза	Гипергликемия увеличивает образование активных форм кислорода, повышает активность ММР и экспрессию провоспалительных цитокинов, влияет на микро-и макроциркуляцию, увеличивая тяжесть ишемического повреждения путём влияния; хроническое повышение содержания глюкозы в крови обусловливает более выраженные патологические процессы вокруг стенок микрососудов, образующих ГЭБ	Нет данных	[23]
Альбумин в моче	Микро- и макроальбуминурия может указывать на системное повреждение эндотелия, либо предшествовавшее тромболизису, либо развившееся вследствие его проведения	Нет данных	[24]
FAR (соотношение фибриногена и альбумина)	Системный маркер воспаления, развивающегося при ишемическом инсульте	0,101	[26]
ЛПНП, ммоль/л	Липиды влияют на поддержание целостности сосудистой стенки и ГЭБ. Протекторный эффект в большей степени обеспечивается соотношением между различными липидами. Нарушение баланса липидов может приводить к повреждению ГЭБ	2,99	[27]
ОХ/ЛПВП, ммоль/л		4,05
ТГ/ЛПВП, ммоль/л		0,82
ЛПНП/ЛПВП, ммоль/л		2,67
R (время до начала образования сгустка), тромбоэластограмма	Удлинённое время образования сгустка, обусловленное гипокоагуляционными сдвигами, может быть сопряжено с риском развития ГТ	Нет данных	[28, 30]

Окончание

Таблица 1

Показатель	Роль в патогенезе ГТ, причина повышения	Пороговое значение в прогнозе ГТ	Источник
NT-proBNP (N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида В-типа)	Инсульт активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, стимулируя выброс катехоламинов. Чрезмерная активация β-рецепторов из-за выброса катехоламинов может вызвать окислительный стресс, перегрузку кальцием и длительное сокращение кардиомиоцитов, что приводит к их повреждению и повышению содержания NT-proBNP. ГТ может также усугублять вызванную инсультом сердечную дисфункцию и вызывать повышение NT-proBNP	Нет данных	[31]
Специфические лабораторные маркеры ГТ
MMP-9 (матриксная металлопротеиназа), нг/мл	MMP разрушают внеклеточный матрикс, вызывают деградацию белков плотных контактов, приводя к повреждению ГЭБ, отёку мозга и ГТ	140	[33]
TIMP (ингибиторы MMP)	Регулируют обновление межклеточного матрикса; при нарушении баланса может развиться повреждение ГЭБ за счёт избыточной активности ММР	Нет данных	[35–37]
Фибронектин, мкг/мл	Белок межклеточного матрикса, секретируется эндотелиальными клетками, при разрушении базальной мембраны высвобождается в плазму	3,6	[33]
Белок S100B, мкг/л	Экспрессируется преимущественно зрелыми астроцитами, при повреждении ГЭБ высвобождается в кровоток	0,23	[25, 33]
Белки плотных контактов: окклюдин, клаудин-5, ZO-1 (zonula occludens-1), нг/мл	Обеспечивают плотное соединение эндотелиальных клеток, опосредуя избирательную проницаемость. Церебральная ишемия и активация ММР приводят к деградации белков плотных контактов и повышению проницаемости ГЭБ	4,48 Нет данных Нет данных	[38, 41]
ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии), нг/мл	Нейровоспаление вызывает реактивацию церебральных эндотелиоцитов, с уменьшением барьерных свойств и повышенной экспрессией молекул клеточной адгезии, что приводит к дисфункции ГЭБ	250,5	[4, 42]
VEGF (фактор роста эндотелия сосудов)	Экспрессия повышается при развитии отёка мозга. Антагонист рецептора VEGF подавляет развитие ГТ	Нет данных	[5, 43]
NSE (нейронспеци-фическая енолаза)	Нейроспецифический фермент, проникающий в системный кровоток только при повреждении нервной ткани; повышение сопряжено с риском развития ГТ	Нет данных	[39]
IL-33 (интерлейкин-33), нг/л	Секретируется рекрутированными в головной мозг лейкоцитами, повышается при процессах нейровоспаления	67,66	[39]
PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена 1-го типа), нг/мл	Баланс между процессами коагуляции и лизиса тромбов может вносить свой вклад в развитие ГТ. Низкое содержание эндогенного ингибитора фибринолиза PAI-1 может способствовать усилению фибринолиза, экстравазации крови и сопряжено с развитием ГТ	21,4	[43, 44]

Примечание . ГТ — геморрагическая трансформация; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЛАБОРАТОРНЫЕМАРКЕРЫ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙТРАНСФОРМАЦИИ

Металлопротеиназы и другие белкивнеклеточного матрикса

Специфическим лабораторным маркерам, им-мунохимическое определение которых позволило бы прогнозировать ГТ, посвящено большое коли- чество публикаций, в том числе обзоров и метаанализов. В обзоре Y. Yao и соавт. [32] освещаются новые диагностические маркеры и терапевтические мишени ГТ, включая белки плотных контактов, белок S100B, альбумин, матриксные металлопротеиназы (MMP-9, MMP-2, MMP-12), интерлейкины (IL-1β, TNF-α, IL-6, IFN-γ, TGF-β, IL-10, IL-4, IL-13), молекулы адгезии (ICAM-1, VCAM-1),

kV ГА

селектины (P-селектин, Е-селектин), VEGF, аква-порин-4 и др.

Метаанализ S. Krishnamoorthy и соавт. [33], включивший 2230 статей, выявил маркеры с наибольшей значимостью в прогнозе ГТ: фибронектин, MMP-9, ферритин, S100B и NLR. Однако оказалось, что ферритин и фибронектин имеют широкие доверительные интервалы, обусловливающие меньшую надёжность этих маркеров. MMP представляют собой семейство эндогенных протеолитических цинксодержащих ферментов, которые разрушают внеклеточный матрикс, вызывают деградацию белков плотных контактов, приводя к повреждению ГЭБ, отёку мозга и ГТ. ММР расщепляют коллагены, эластин, фибриллин, ламинин, декорин и другие протеогликаны, активируют различные факторы роста. Концентрация MMP-9 независимо связана со степенью повреждения ГЭБ, а так как MMP-9 активируется при введении t-PA, она может быть потенциальным биомаркером для прогнозирования риска ГТ после тромболизиса. Показано, что у пациентов с концентрацией MMP-9 ≥140 нг/мл в крови риск развития симптоматической ГТ после ишемического инсульта был выше в 29,5 раза, при этом MMP-9 при тромбоэктомии не показала свою значимость в прогнозе ГТ [33]. Отличные от этих данные были получены при иммуногистохимическом исследовании клеточной экспрессии MMP-9 и MMP-2 в нейтрофилах: экспрессия и протеолитическая активность MMP-9 были значимо выше у пациентов с ГТ после эндоваскулярного лечения. Показано, что высвобождение MMP-9 в поражённых инсультом областях мозга увеличивает степень внутричерепных кровоизлияний и тяжесть клинического инсульта после реканализации, а также независимо повышает вероятность образования объёмных паренхиматозных гематом в 1,54 раза и вероятность тяжёлой инвалидности или смерти (mRS ≥5 при выписке из больницы) в 2,33 раза при повышении уровня на 1000 нг/мл [34].

Немаловажную роль в патогенезе развития ГТ играют ингибиторы ММР (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP). Баланс между ММР и их ингибиторами позволяет регулировать обновление межклеточного матрикса, а нарушение этого баланса вследствие ишемии может приводить к повреждению ГЭБ. В экспериментальных исследованиях на мышах продемонстрирована значимость TIMP в поддержании целостности ГЭБ [35]. В ряде работ показано, что в большей степени с развити- ем ГТ связано именно соотношение ММР и их ингибиторов: риск развития ГТ повышается при увеличении этого соотношения [36, 37].

Фибронектин представляет собой димер, состоящий из двух субъединиц по 250 кДа, соединённых двумя дисульфидными связями. Фибронектин является важным компонентом базальной мембраны, он синтезируется и секретируется эндотелиальными клетками. При разрушении базальной мембраны фибронектин высвобождается в плазму, что приводит к перемещению полиморфноядерных лейкоцитов к месту повреждения сосудов. Поскольку фибронектин преимущественно локализуется в эндотелиальных клетках сосудов, повышение его уровня в плазме может с высокой чувствительностью отражать повреждение ГЭБ и геморрагическую трансформацию. Пороговое значение для фибронектина в прогнозе ГТ составило ≥3,6 мкг/мл [33].

БЕЛКИ ПЛОТНЫХ КОНТАКТОВ И МОЛЕКУЛЫКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ

Окклюдин представляет собой интегральный мембранный белок плотных контактов. Клинические исследования показали, что содержание окклюдина в сыворотке крови пациентов с ГТ значительно выше, чем у пациентов без ГТ. Продемонстрировано, что MMP-2 индуцирует быстрое разрушение окклюдина в микроциркуляторном русле головного мозга на ранней стадии ишемического инсульта и вызывает разрушение ГЭБ in vitro и in vivo . Недавние результаты, полученные на животных моделях и в пилотных клинических исследованиях, показывают повышение проницаемости ГЭБ при деградации окклюдина в микрососудистом эндотелии, вызванной церебральной ишемией/ реперфузией. В образцах крови животных, перенёсших инсульт, содержание окклюдина резко возрастает через 4,5 часа от начала ишемического инсульта и остаётся на высоком уровне по сравнению с исходным значением. Эти результаты указывают на то, что сывороточный окклюдин может быть клинически релевантным биомаркером для оценки раннего повреждения ГЭБ после ишемического инсульта. Важно отметить, что содержание окклюди-на в крови отражает повреждение ГЭБ с высокой специфичностью и чувствительностью [25].

В оригинальном исследовании W. Li и соавт. [38] с участием 78 пациентов с инсультом и реперфузионной терапией (асимптомная ГТ развилась у 12 пациентов, симптомная — у 2) содержание сыворо- точного окклюдина в группе ГТ было значительно выше по сравнению с группой без ГТ (5,34±1,36 нг/мл против 4,16±1,31 нг/мл; р=0,005). Пороговое значение окклюдина составило 4,48 нг/мл.

L. Di Biase и соавт. [39] сообщают, что белки плотных контактов: окклюдин, клаудин-5 и белок ZO-1 были повышены у пациентов с ГТ, и приводят их характеристики: окклюдин показал чувствительность 58,6%, специфичность 67,5%, положительную прогностическую ценность 12,3% и отрицательную прогностическую ценность 95,5% при AUC 0,622; чувствительность клаудина-5 составила 64,3%, специфичность 65,8%, прогностическая ценность положительного результата 16,8%, прогностическая ценность отрицательного результата 94,5%, AUC 0,599; чувствительность ZO-1 составляет 56,7%, специфичность 56,0%, прогностическая ценность положительного результата 9,1%, прогностическая ценность отрицательного результата 94,3%, AUC 0,519. Обращает на себя внимание высокая прогностическая ценность именно отрицательного результата у всех трёх белков плотных контактов, т.е. более точным является прогноз отсутствия ГТ.

Значимость маркеров повреждения ГЭБ для прогноза ГТ продемонстрирована в исследовании W. Li и соавт. [40]. Авторы определяли концентрацию окклюдина и MMP-9 у 86 пациентов с инсультом при поступлении, через 24 часа и через 7 дней. Всем пациентам проводилась эндоваскулярная реперфузионная терапия, через 24 часа — КТ для оценки экстравазации контрастного вещества. Половине пациентов проведены сеансы нормобарической оксигенации с целью нейропротекции [40]. Данный метод продемонстрировал многообещающий потенциал в сохранении целостности ГЭБ за счёт подавления деградации белков плотных контактов, в частности окклюдина, опосредованной MMP [41]. Обнаружено, что в группе нормобарической оксигенации в сочетании с эндоваскулярным лечением уровни маркеров повреждения ГЭБ в сыворотке крови через 24 часа были статистически значимо ниже, чем в группе, получавшей только эндоваскулярное лечение. Аналогичным образом через 7 дней концентрация окклюдина и MMP-9 была ниже в группе, получавшей оба вида терапии. Частота экстравазации контраста в группе нормобарической оксигенации в сочетании с эндоваскулярным лечением была значимо ниже, чем в группе эндоваскулярного лечения. Обнаружено также, что содержание окклю-дина и MMP-9 в сыворотке крови через 24 часа было значимо выше в группе с экстравазацией контраста, что лишний раз подтверждает роль этих белков в патогенезе развития ГТ [40].

Молекулы межклеточной и сосудистой адгезии, VEGF также могут выступать потенциальными маркерами повреждения ГЭБ и ГТ. Молекула межклеточной адгезии (ICAM-1) — адгезивный белок, участвующий в воспалительных реакциях, — является чувствительным, но не специфичным маркером ГТ [4].

У пациентов с высоким содержанием ICAM-1 (≥250,5 нг/мл) чаще наблюдались гипертония, сахарный диабет, перенесённый ранее инсульт и микрокровоизлияния в мозг по сравнению с пациентами с низким содержанием ICAM-1. У пациентов с инсультом и микрокровоизлияниями более высокая концентрация ICAM-1 в сыворотке крови независимо ассоциировалась с повышенным риском ГТ [42].

ФАКТОРЫ РОСТА, ЦИТОКИНЫ,БЕЛКИ НЕРВНОЙ ТКАНИ

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) также может быть связан с нарушением ГЭБ после ишемии головного мозга. При использовании модели тромбоэмболии на крысах отсроченное лечение rt-PA через 4 часа после ишемии способствовало экспрессии VEGF в ГЭБ, активации ММР-9, деградации компонентов ГЭБ и в итоге развитию ГТ. Авторы продемонстрировали, что развитие ГТ сдерживается внутривенным введением нейтрализующего анти-VEGF антитела/антагониста рецептора VEGF [43].

Селективные для нервной ткани белки S100 относятся к семейству кислых кальцийсвязыва-ющих белков, насчитывающему по меньшей мере 21 изоформу S100. S100B экспрессируется преимущественно зрелыми астроцитами. В физиологических условиях S100B не может проникать через ГЭБ, но когда ГЭБ повреждён, S100B может высвобождаться в кровоток. Медианные уровни S100B были повышены у пациентов с симптомной ГТ, пороговое значение составило ≥0,23 мкг/л. Однако повышенное содержание S100B обнаруживается и при других патологиях головного мозга, например при травме головы, поэтому S100B нельзя считать специфическим биомаркером повреждения ГЭБ после ишемического инсульта [25, 33].

Ещё два маркера, которые, по данным литературы, могут прогнозировать ГТ, — NSE (neuron-specific enolase — нейронспецифическая

kV ГА

енолаза, нейроспецифический фермент, проникающий в системный кровоток только при повреждении нервной ткани) и IL-33. Повышение значений NSE в периферической крови свидетельствует о патологии ГЭБ и сопровождается повышенным риском ГТ, согласно исследованию с участием 83 пациентов с инсультом [39]. IL-33 является независимым прогностическим фактором ГТ у пациентов с острой ишемией головного мозга. Исследование с участием 151 пациента с ишемическим инсультом показало пороговое значение IL-33 менее 67,66 нг/л с чувствительностью 81,3% и специфичностью 63% при AUC 0,739 [39].

ЭНДОГЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА

Эндогенные ингибиторы фибринолиза имеют большое значение в поддержании баланса между процессами коагуляции и лизиса тромбов и тоже могут вносить свой вклад в развитие ГТ после тромболитической терапии. Исследование содержания ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (plasminogen activator type 1 inhibitor, PAI-1) у 77 пациентов с инсультом перед введением rt-PA показало, что у пациентов с дальнейшим развитием симптомной ГТ исходное содержание PAI-1 было в 1,5 раза ниже, чем у пациентов без ГТ ( р <0,01). Пороговое значение составило 21,4 нг/мл. Исследования in vitro подтверждают концепцию о том, что фибринолитические ферменты взаимодействуют с эндотелием микрососудов головного мозга и таким образом влияют на целостность ГЭБ посредством активного сокращения клеток [43]. Низкое содержание PAI-1 может способствовать усилению фибринолиза, экстравазации крови и превращению небольших геморрагических инфарктов в крупные паренхиматозные гематомы. В экспериментах на мышах показано, что для достижения оптимального эффекта после тромболизиса необходима комбинированная терапия, усиливающая эндогенный фибринолиз за счёт ингибирования PAI-1 и одновременно снижающая проницаемость ГЭБ [44].

Таким образом, перспективными специфическими маркерами прогнозирования ГТ с определёнными показателями чувствительности, специфичности и пороговых значений являются MMP-9, фибронектин, белок S100B, окклюдин, ICAM-1, IL-33, PAI-1 (см. табл. 1). Эти и другие специфические маркеры нуждаются в валидации в качестве прогностических критериев ГТ в крупных когортных исследованиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время продолжаются поиски идеального предиктора геморрагической трансформации после реперфузионной терапии у пациентов с ишемическим инсультом. Такой предиктор должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью, иметь рассчитанное пороговое значение, реагировать на повреждение ГЭБ, при этом его определение должно проводиться с минимальной инвазивностью, быть доступным, простым и быстрым в исполнении и оценке результата. Имеющиеся на сегодняшний день биомаркеры не в полной мере обладают этими характеристиками. По данным многих исследователей, прогностическую ценность повышает использование комплексов биомаркеров. В такую комплексную оценку могут войти как неспецифические параметры, такие как NLR, уровень глюкозы, альбуминурия, показатель FAR, параметры липидного профиля, уровень NT-proBNP, так и специфические маркеры повреждения ГЭБ и развития нейровоспаления, такие как MMP-9, фибронектин, белок S100B, окклюдин, ICAM-1, IL-33, PAI-1. Продолжается изучение патогенеза геморрагической трансформации и белков, участвующих в этом процессе. Знание патогенетических механизмов геморрагической трансформации, помимо выявления раннего, точного и простого предиктора, позволит определить направления поиска протекторной терапии и улучшить исходы инсульта у пациентов после реперфузионной терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. О.В. Лянг — определение концепции, визуализация, анализ данных, написание черновика рукописи; М.А. Солдатов , Л.В. Климов , Л.Б. Завалий , Т.В. Киселева , Д.Н. Шамалова , И.Л. Губский , Н.А. Марская — анализ данных, написание черновика рукописи; Н.А. Шамалов — определение концепции, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Статья подготовлена в рамках проведения НИР «Создание протокола комплексного мультимодального обследования пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта, позволяющего выявлять предикторы развития геморрагической трансформации очага поражения головного мозга, для персонифицированного подхода к проведению реперфузионной терапии», рег. № НИОКТР 1024031500085-1-3.2.25, на базе ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанного с данной публикацией.

эактика

Оригинальность. Данная статья ранее не публиковалась.

Доступ к данным. Авторы сообщают, что все данные представлены в статье и/или приложениях к ней.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: O.V. Liang , definition of the concept, visualization, data analysis, writing a draft of the manuscript; M.A. Soldatov , L.V. Klimov , L.B. Zavaliy , T.V. Kiseleva , D.N. Shamalova , I.L. Gubsky , N.A. Marskaya , data analysis, writing a draft of the manuscript; N.A. Shamalov , definition of the concept, revision and editing of the manuscript. Thereby, all authors provided approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: The article was prepared as part of the research project “Creation of a protocol for a comprehensive multimodal examination of patients in the acute period of ischemic stroke, which allows for the identification of predictors of the development of hemorrhagic transformation of the brain lesion, for a personalized approach to reperfusion therapy”, №1024031500085-1-3.2.25, Federal State Budgetary Institution “Federal center of brain research and neurotechnologies” of the Federal Medical Biological Agency, Moscow, Russia.

Disclosure of interests: The authors declare that they have no competing interests.

Statement of originality: This article has not been previously published.

Data availability statement: The authors report that all data is presented in the article and/or its appendices.

Generative AI: No generative AI technology was used to create this article.