Прогностическое значение гематологических индексов при внебольничной пневмонии на фоне тяжелого течения SARS-CoV-2-инфекции

Введение. Пневмония сегодня является одной из актуальных проблем клинической медицины. Заболеваемость ей в России составляет более 400 случаев 100 000 чел. В структуре смертности данная патология занимает 4-е место. Еще большую значимость она приобрела в период пандемии новой коронавирусной инфекции, вызванной возбудителем SARS-CoV-2 и протекающей в т.ч. в форме COVID-19-ассоциированной пневмонии [1–3].

Как известно, число заболевших COVID-19 и скончавшихся от него огромно. Так, на 18 марта 2025 г. в мире и в России им переболело

704 753 890 и 24 927 450 чел. соответственно, а скончалось 7 010 681 и 404 503 заболевших. В Ханты-Мансийском автономном округе инфекцию перенес 297 731 пациент, скончались 2 627 больных [4, 5].

Во временных методических рекомендациях указано, что COVID-19 протекает в виде ОРВИ, пневмонии без дыхательной недостаточности и с острым респираторным дистресс-синдром, осложняется сепсисом, септическим (инфекционно-токсическим) шоком, ДВС-синдромом, тромбозами и тромбоэмболиями [4]. Тяжесть течения Sars-CoV-2-ин-фекции обусловливается многими факторами:

генетической предрасположенностью, возрастом пациентов, наличием хронических соматических заболеваний, супер- и коинфекций [6–8].

Непредсказуемость сценария течения Sars-CoV-2-инфекции диктует необходимость поиска предикторов ее неблагоприятного течения и исходов.

При COVID-19 часто выявляются изменения показателей периферической крови: лейкопения, лимфопения, и тромбоцитопения, а также повышение маркеров воспаления – интерлейкина-6, D-димера, ферритина, фибриногена, С-реактивного белка, триглицеридов и ЛДГ, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания и неблагоприятным исходом [9–11]. Лейкопения в дебюте заболевания регистрируется примерно у трети пациентов и в большинстве случаев обусловлена абсолютной лимфопенией. При этом у 3/4 пациентов она соответствует 1-й и 2-й (0,8–1,5×109/л и 0,5–0,8×109/л соответственно), а у каждого 10-го – 3-й и 4-й степени (0,2–0,5×109/л и 0,2–0,5×109/л соответственно) [12–14].

Кроме общеклинических маркеров, имеет место изменение гематологических индексов, которые более 30 лет широко применяются для оценки прогноза гнойно-воспалительных процессов [15]. В работах отечественных и зарубежных ученых говорится, что гематологические индексы представляют собой альтернативу дорогостоящим лабораторным методам исследования и с их помощью возможно оценивать тяжесть течения заболевания, фиксировать развитие гнойных осложнений и по-лиорганной недостаточности у пациентов [16]. Они малозатратны, легко воспроизводимы, информативны, прогностически значимы для оценки состояния организма. Гематологические индексы в интегральной форме отражают выраженность системной воспалительной реакции, катаболических процессов и эндотоксемии, а их динамика может свидетельствовать о тяжести состояния пациента и прогнозе течения воспалительных заболеваний [17, 18].

Цель исследования. Изучить прогностическое значение гематологических индексов в определении исходов тяжелого и крайне тяжелого течения коронавирусной COVID-19-ин-фекции на стадии COVID-19-ассоциирован-ной внебольничной пневмонии.

Материалы и методы. В комбинированном проспективном исследовании, выполненном методом «случай – контроль», одобренном этической комиссией БУ ВО Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Сургутский государственный университет», проведенном на клинической базе БУ Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Сургутская окружная клиническая больница» в 2020–2023 гг., проанализированы показатели 286 пациентов с тяжелым течением коронавирусной COVID-19-инфекции на стадии COVID-19-ассоциированной пневмонии. Все участники проживали на территории, приравненной к Крайнему Северу.

Диагноз «коронавирусная COVID-19-ин-фекция» при выделении из носо- и ротоглотки методом ПЦР РНК nCOV-2019, в соответствии с МКБ-10, устанавливали шифром U07.1 (вирус идентифицирован), а при отрицательном результате – шифром U07.2 [1, 4]. Диагностика COVID-19-ассоциированной пневмонии соответствовала стандартам оказания медицинской помощи, временным и клиническим рекомендациям и включала в себя весь комплекс лабораторных, инструментальных и морфологических методов обследования на экспертном оборудовании стационара 3-го уровня [1–4].

Все 286 больных по исходам течения COVID-19-ассоциированной внебольничной пневмонии разделены на 2 группы: выздоровление (1-я группа, n=179, 62,6 %) и смерть (2-я группа, n=107, 37,4 %) (χ2=35,3; р<0,001; коэффициент Пирсона 0,244 со средней силой связи).

В целях определения предикторов неблагоприятного течения и исходов были изучены 23 гематологических индекса (ГИ), значимость которых при Sars-Cov-2-инфекции описана в литературе ранее [5, 6, 8, 12, 16–18]. Рассмотрены 12 индексов эндогенной интоксикации (ЭИ) и 11 индексов иммунологической реактивности (ИР), представляющие со- бой различные соотношения гранулоцитов, агранулоцитов с поправками на лейкоциты, СОЭ, тромбоцитов, рассчитанные на основе аппаратных параметров гемограммы и оцениваемые в усл. ед.

Результаты сравнивали с данными 27 здоровых доноров.

В ходе проведенных исследований информативными для оценки неблагоприятного прогноза были признаны 4 из 12 индексов ЭИ: 1) модифицированный лейкоцитарный индекс интоксикации В.К. Островского (ЛИИм): (миелоциты + плазматические клетки + метамиелоциты + палочкоядерные нейтрофилы + сегментоядерные нейтрофилы) / (лимфоциты + моноциты + эозинофилы + базофилы); 2) общий индекс С.И. Шевченко (ОИ): индекс соотношения лимфоцитов и СОЭ + лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс; 3) индекс гематологического показателя интоксикации (ГПИ): лейкоцитарный индекс интоксикации Я.Я. Кальф-Калифа × поправочный коэффициент на лейкоцитоз × поправочный коэффициент на СОЭ; 4) показатель тяжести интоксикации (ПТИ), или индекс Кребса: нейтрофильные лейкоциты / лимфоциты.

Из 11 индексов ИР наибольшую значимость продемонстрировали 7: 1) индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов Ж.Г. Мустафина (ИСНМ): нейтрофильные палочкоядерные и сегментоядерные лейкоциты / моноциты; 2) индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов Ж.Г. Мустафина (ИСЛМ): лимфоциты / моноциты; 3) индекс соотношения лимфоцитов и эозинофилов Ж.Г. Мустафина (ИСЛЭ): лимфоциты / эозинофилы; 4) индекс реактивного ответа нейтрофилов (РОН): (миелоциты + метамиелоциты + 1) × палочкоядерные нейтрофилы × сегментоядерные нейтрофилы / (лимфоциты + базофилы + моноциты) × эозинофилы; 5) индекс тромбоцитарно-лимфоцитарного отношения (PLR): тромбоциты (абс.) / лимфоциты (абс.); 6) индекс нейтрофильно-лимфоцитарного отношения (NLR): нейтрофилы (абс.) / лимфоциты (абс.); 7) Гаркави (ИГ): лимфоциты / сегментоядерные нейтрофилы.

Фактический материал обработан с помощью программ Statistica 10.0, Excel. Применяли вариационную статистику (M±m (95 %

ДИ)), непараметрические (U-критерий Манна Уитни, коэффициент Пирсона), частотный ( χ ² для таблиц сопряженности 2×2) и дискриминантный (ROC-кривые) методы анализа. Рассчитывали отношения шансов (ОШ M±m, 95 % ДИ), диагностический коэффициент (Дk), его информативность (J), диагностическую специфичность (ДС), чувствительность (ДЧ), межквартильные интервалы (Me [Q1; Q3]). Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Соотношение мужчин и женщин составляло 1,3:1, средний возраст – 65,7±0,82 года.

Возраст больных в 1-й и 2-й группах различался и был равен 55 [47,0; 61,0] и 60 [52,0; 67,0] годам соответственно (р<0,001). Установлена прогностическая значимость возраста для летального исхода: ОШ 2,16±0,29 (95 % ДИ 1,22–3,83), Дk=8,99, J=34,6.

Шифры U07.1 и U07.2 установлены у 208 (72,7 %) и 78 (27,3 %) больных соответственно. В 1-й и 2-й группах шифры распределились следующим образом: у реконвалесцентов – 153 (85,5 %) и 26 (14,5 %) случаев ( χ ²=104,4; р<0,001; коэффициент Пирсона 0,522 с сильной связью), у скончавшихся – 32 (29,9 %) и 75 (70,1 %) случаев соответственно ( χ ²=33,0; р<0,001; коэффициент Пирсона 0,373 со связью средней силы).

Продолжительность проживания всех больных на территории, приравненной к Крайнему Северу (г. Сургут) составляла 34–37 лет, т.е. превышала 10-летний период адаптации к условиям Севера.

Коморбидная патология выявлена у 238 из 286 пациентов (83,3 %). Средний индекс комор-бидности Чарлсон (ИКЧ) по всей выборке составил 3,6±0,75 балла. В группе реконвалесцентов ИКЧ составил 2,0 [1,0–3,0] балла, тогда как в группе умерших – 3,0 [1,0–5,0] балла (p=0,003). Сердечно-сосудистые заболевания диагностированы у 70,2 % пациентов, хроническая болезнь почек – у 33 %, ожирение и сахарный диабет 2-го типа встречались преимущественно в структуре метаболического синдрома.

ROC-анализ показал, что ИКЧ, равный 4 баллам и более, ассоциируется с повышенной вероятностью летального исхода (ДЧ 40,7 %, ДС 78,1 %) (рис. 1).

Рис. 1. ROC-кривая зависимости вероятности летального исхода от индекса коморбидности Чарлсон, равного 4 баллам и более

Fig. 1. ROC curve of the probability of mortality for Charlson Comorbidity Index score ≥4

В ходе стационарного лечения осложнения развились у 98,8 % пациентов. Их наличие было статистически значимо связано с летальным исходом (критерий Фишера p=0,011; ОШ 22,2; 95 % ДИ 6,72–73,3). У умерших наиболее часто регистрировались тяжелая дыхательная недостаточность и острый респираторный дистресс-синдром (100 %), синдром полиорганной недостаточности (58,2 %), сепсис (58,2 %) и тромбоэмболия легочной артерии (20,9 %), которая не встречалась у рекон- валесцентов. Независимыми факторами риска летального исхода являлись множественные осложнения (ОШ 2,24; 95 % ДИ 1,46–3,43), дыхательная недостаточность (ОШ 9,87; 95 % ДИ 5,92–16,5), сепсис (ОШ 1,86; 95 % ДИ 1,12–3,07) и высокие значения шкалы SIRS (ОШ 11,1) [11].

Среди индексов эндогенной интоксикации статистически значимое превышение референсных значений в обеих группах продемонстрировали ГПИ и ЛИИм (рис. 2)

-10

Группа 1

Group 1

Группа 2

Group 2

Рис. 2. Динамика индексов эндогенной интоксикации с учетом исходов COVID-19-ассоциированной пневмонии (ЛИИм – модифицированный лейкоцитарный индекс интоксикации; ОИ – общий индекс, ГПИ – индекс гематологического показателя интоксикации, ПТИ – показатель тяжести интоксикации)

Fig. 2. Dynamics of endogenous intoxication indices in relation to COVID-19-associated pneumonia outcomes (mLII – modified leukocyte intoxication index; TS – total score, HII – hematological intoxication index, ISI – intoxication severity index)

Среди индексов иммунологической реак- мые отклонения выявлены для NLR, РОН и тивности наибольшие и статистически значи- ИСЛЭ (рис. 3).

Группа 1             Группа 2

Group 1              Group 2

Рис. 3. Динамика индексов иммунологической реактивности с учетом исходов COVID-19-ассоциированной пневмонии (ИСНМ – индекс соотношения нейтрофилов/моноцитов, ИСЛМ – индекс соотношения моноцитов/лимфоцитов, ИСЛЭ – индекс соотношения лимфоцитов/эозинофилов, РОН – индекс реактивного ответа нейтрофилов, PLR – индекс тромбоцитарно-лимфоцитарного отношения, NLR – индекс нейтрофильно-лимфоцитарного отношения

Fig. 3. Dynamics of immunological reactivity indices in relation to COVID-19-associated pneumonia outcomes (NMR – neutrophil-to-monocyte ratio, MLR – monocyte-to-lymphocyte ratio, LER – lymphocyte-to-eosinophil ratio, NEUT-RI – neutrophil reactive intensity, PLR – platelet-to-lymphocyte ratio, NLR – neutrophil-to-lymphocyte ratio

Наиболее выраженную прогностическую значимость продемонстрировали индексы РОН (ОШ 11,4; 95 % ДИ 7,1–18,3) и NLR (ОШ 3,34; 95 % ДИ 1,54–7,25). Их значения были достоверно выше в группе умерших (p=0,005 и p<0,001 соответственно). Повышение указанных индексов отражает преобладание неспецифического воспалительного ответа над адаптивными механизмами иммунной защиты и может рассматриваться как независимый предиктор летального исхода. Полученные результаты согласуются с данными литературы [5, 6, 8, 16–18, 20, 21].

Исходные значения индекса Гаркави (ИГ), отражающего соотношение клеточного и гуморального иммунитета, демонстрировали разнонаправленные изменения. Референсный диапазон ИГ составляет 0,3–0,5 усл. ед. Повышение показателя более 0,5 усл. ед. в дебюте заболевания (12,2 % пациентов) свидетельствовало об активном воспалительном процессе и чаще наблюдалось у впоследствии умерших больных. Напротив, снижение ИГ менее 0,3 усл. ед. (76 % пациентов) отражало недостаточность иммунного ответа и также ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом. Прогностическая ценность данного показателя подтверждена высокими значениями чувствительности (87,98 %) и специфичности (96,92 %), что позволило использовать его в разработанной программе прогнозирования течения тяжелых инфекционных заболеваний легких [19].

Заключение. Комплексный анализ полученных данных позволил установить, что значимыми предикторами неблагоприятного исхода тяжелого и крайне тяжелого течения коронавирусной COVID-19-инфекции на стадии COVID-19-ассоциированной внебольничной пневмонии являются возраст старше 60 лет, высокая коморбидность с ИКЧ ≥ 4,2 баллов, наличие множественных осложнений.

Наиболее значимыми среди индексов эндогенной интоксикации оказались ГПИ и

ЛИИм, а среди индексов иммунологической реактивности – NLR, РОН, ИСЛЭ.

Прогностическая значимость продемонстрирована индексами реактивного ответа нейтрофилов (ОШ 11,4) и нейтрофильно-лимфоцитарного отношения (ОШ 3,34), которые отражают соотношение неспецифической и специфической защиты организма и рекомендованы к использованию в клинической практике в качестве биомаркеров неблагоприятного исхода тяжелой COVID-19-ассоцииро-ванной пневмонии.