Прогностическое значение мутаций у больных острыми миелоидными лейкозами

Материалы и методы. В исследование включено 100 пациентов: 96 с de novo ОМЛ и 4 со вторичными ОМЛ из предшествующих МДС или лимфомы. Возраст больных составил от 18 до 84 лет (медиана 55 лет), среди них 47 мужчин и 53 женщины. Скрининг мутаций в генах DNMT3A, IDH1 и IDH2 проводили методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с дальнейшим анализом кривых плавления. Мутации в генах FLT3, CKIT и NPM1 анализировали с помощью ПЦР, в гене NRAS с помощью секвенирования. Цитогенетические препараты окрашивали стандартным ОТО дифференциальным методом.

Результаты. Мутации в генах FLT3, CKIT, NRAS, DNMT3A, IDH1, IDH2 и NPM1 были обнаружены у 57/100 (57,0%) больных ОМЛ. Всего было выявлено 94 мутации: 24 (24,0 %) — FLT3-ITD, 8 (8,0%) —FLT3-TKD, 2 (2,0%) — в CKIT (D816V), 11 (11,0%) —в NRAS, 13 (13,0%) —в DNMT3A, 5 (5,0%) —в IDH1 (также у 8/100 пациентов был обнаружен полиморфизм rs 11554137 в гене IDH1), 4 (4,0%) — в IDH2 и 27 (27,0%) —в NPM1. У 28 больных обнаружены одиночные мутации и у 29 пациентов мутации носили сочетанных характер, при этом наиболее часто встречалась комбинация FLT3-ITD + /NPM1 + (у 9 больных). Наиболее часто (р = 0,001) мутации детектировались у па циентов с нормальным кариотипом (НК) (40/53), тогда как в группе с неблагоприятным кариотипом только 2/11 больных имели мутации. При анализе возрастных особенностей, показано, что существенно чаще мутации обнаруживались у пациентов в возрасте 60-69 лет. Мы обнаружили, что мутации FLT3-ITD типичны для больных с М2 вариантом (ФАБ) (р = 0,044), FLT3-TKD — с Ml (р = 0,001), DNMT3A и NPM1 — для М5 (р = 0,004 и р = 0,105, соответственно), полиморфизм rsll554137 в IDH1—для М4 (р = 0,001) и CKIT, NRAS —для CBF-ОМЛ. Мутации FLT3-ITD, FLT3-TKD и в гене DNMT3A ассоциировались с повышенным уровнем лейкоцитов в периферической крови в дебюте заболевания (р = 0,001, р = 0,012, р=0,001, соответственно). Мы также оценили прогностический потенциал найденных мутаций. Сравнительный анализ общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) у больных с и без мутаций показал существенное неблагоприятное влияние мутаций FLT3-ITD (р = 0,001, р = 0,021), FLT3-TKD при сравнении с пациентами с генотипом FLT3-ITD- (р = 0,040, р = 0,044), в гене DNMT3A (р = 0,034, р = 0,039), полиморфизма rsl 1554137 в гене IDH1 (р = 0,045, р = 0,004). Мутации в гене CKIT были связаны с высоким риском рецидива. В группе больных с благоприятным прогнозом мы детектировали тенденцию к понижению ОВ и БРВ (р = 0,203, р = 0,143) у пациентов с мутациями в гене NRAS. Больные с мутациями в гене NPM1 показали лучшую ОВ и БРВ (р = 0,001, р = 0,017, соответственно) по сравнению с пациентами без мутации, тогда как больные с генотипом NPM1+/ FLT3-ITD+ были отнесены к группе промежуточного прогноза.

Выводы. Мутации в генах FLT3, NRAS, DNMT3A, IDH1/2 и NPM1 —довольно частые события у больных ОМЛ. Большинство обнаруженных мутаций имеют значительно более высокую частоту встречаемости в группе больных с НК. В то же время почти все найденные мутации имеют сильное влияние на прогноз: неблагоприятное (в генах FLT3, DNMT3A и по-

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XIII, № 3, 2017

лиморфизм rs11554137 в IDH1) и благоприятное (в гене NPM1). Мутации в отдельных генах (CKIT, NRAS) оказывают негативное влияние на БРВ и ОВ у больных с благоприятным кариотипом. Наличие двух или более мутаций у одного больного может оказывать влияние на прогноз

(NPM1 + /FLT3-ITD + по сравнению с NPM1 + / FLT3-ITD-). Разработка нового подхода к классификации ОМЛ, с учетом цитогенетических аберраций и сочетанной встречаемости различных мутаций, позволит выбрать оптимальную современную терапию.