Прогностическое значение сочетанной экспрессии Р53 и Р16 при диффузной в-крупноклеточной лимфоме

Введение. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее распространенным вариантом не-ходжкинских лимфом. В настоящее время для определения прогноза течения болезни применяется ряд клинических систем стратификации (международные прогностические индексы, стадирование и другие). Однако они не позволяют точно оценить индивидуальный риск неудач терапии. В связи с этим представляет интерес поиск дополнительных биологических критериев, определяющих прогноз заболевания. Одним из представителей семейства ингибиторов циклин-зависимых ки- наз (INK4; Cdk) является белок р16. Он участвует в регуляции клеточного цикла путем разрушения комплексов Cdk4/Cdk6 с циклинами D, останавливая переход клетки из G1 в S фазу. Протеин кодируется геном-супрессором опухоли CDKN2А (9р21), аберрации которого выявляются в 15-30% случаев ДВККЛ. Белок р53 представляет собой транскрипционный фактор, активация которого приводит к остановке клеточного цикла, репликации поврежденной ДНК или апоптозу клетки. Мутации гена TP53, кодирующего данный белок, встречаются у 20% больных. Известно, что высокая изолированная экспрессия р16, р53 ассо- циируется с низкой общей (ОВ) и беспрогрессивной (БПВ) выживаемостью пациентов с ДВККЛ. Однако данные о значении сочетанной экспрессии этих белков отсутствуют.

Цель . Оценить прогностическое значение коэкспрессии белков р16 и р53 при ДВККЛ.

Материалы и методы. В качестве материала для исследования использовали биоптаты опухолевой ткани (парафиновые блоки), полученные от 66 пациентов с впервые установленным диагнозом ДВККЛ (медиана возраста - 58 лет). Все больные получали химиотерапию по схеме R-CHOP. Определение относительного количества экспрессирующих р16, р53 опухолевых клеток проводили с помощью иммуногистохимического и морфометрического методов. ОВ и БПВ рассчитывали по методу Каплана-Мейера (log-rank test). Пороговое значение экспрессии р16, р53 вычисляли с применением ROC-анализа: для р16 порог составил 10% позитивных опухолевых клеток, для р53 - 30%. Согласно установленным критериям, всех обследуемых разделили на группы с высокой (+) [≥10% для р16; ≥30% для р53] и низкой (-) [<10% для р16; <30% для р53] экспрессией белков. Проанализирована взаимосвязь различных вариантов коэк-спрессии р16 и р53 с течением ДВККЛ.

Результаты. Наиболее высокая ОВ (84%) зафиксирована в группе пациентов с одновременно низкой экспрессией маркеров (р16-/р53-; n=25). В группах с высокой экспрессией одного из белков (р16+/р53- и р16-/р53+; n=34) она составила 55,9%. Наиболее низкие значения ОВ (28,6%) наблюдались у больных с одновременным сочетанием высокой экспрессии маркеров (р16+/р53+; n=7), что значимо отличалось от других вариантов их коэкспрессии (р=0,03; НR=3,4; 95% CI=1,13-10,4 ). Доля пациентов без прогрессии заболевания в группе с одновременно низкой экспрессией белков (р16-/р53-; n=25) составила 72%, а с комбинациями р16+/р53- и р16-/р53+ (n=34) соответствовала 55,9%. Самая низкая БПВ (42,9%) зарегистрирована у обследованных с высокой экспрессией обоих маркеров (р16+/р53+; n=7). Однако межгрупповые различия по этому показателю не достигли статистической значимости (р=0,087).

Вывод. Сочетанная коэкспрессия биомаркеров р16 и р53 ассоциирована с более низкой ОВ больных ДВККЛ по сравнению с другими сочетаниями их экспрессии. Оценка коэкспрессии обоих белков в опухолевых клетках может использоваться при прогнозировании течения заболевания.