Прогнозирование ремоделирования сердца у больных бронхиальной астмой

¹ Введение. В последнее десятилетие хронические неспецифические заболевания легких выходят на третье место по распространенности, заболеваемости и смертности среди других видов патологии. Бронхиальной астмой (БА) страдают в мире около 300 млн человек [1]. Распространенность заболевания среди взрослого населения в некоторых регионах достигает 30%. По некоторым оценкам, в мире от БА умирают 250 000 человек в год [2].

При хронических обструктивных заболеваниях в наибольшей степени проявляется тесная анатомическая и функциональная связь сердца и легких. В результате проблема из пульмонологической переходит в кардиопульмонологическую. Ремоделирование сердца, возникающее в ответ на повреждение, приводящее к изменению его геометрии, нарушению сократимости, в конечном итоге определяет прогноз жизни больных хронической обструктивной патологией легких. При этом БА не упоминается среди заболеваний легких, приводящих к развитию ремоделирования сердца. Нет также единого мнения по поводу характера нарушений как в правом, так и в левом сердце; их взаимоотношений между собой. Существуют различные точки зрения на патогенетическую основу изменений гемодинамики при сочетании БА с АГ и ИБС. В то же время определение функционального состояния сердца имеет важное значение для оценки тяжести клинического течения этих заболеваний, их прогноза и терапии. Не разработана методология математической оценки процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

Цель: выявление ремоделирования сердца при БА, построение математической модели его прогнозирования для оптимизации диагностики .

Материал и методы. Исследованы 283 больных БА. В соответствии с Глобальной стратегией лечения и профилактики БА (GINA, 2011) у 66 (23%) больных диагностированы легкая (БаЛт), у 141 (50%) среднетяжелая (БАСТ) и у 76 (27%) тяжелая (Батт) степени тяжести БА. С целью анализа изменений кардиальной системы все больные в зависимости от клинического течения, выраженности обструктив-

ного синдрома и характера медикаментозного фона на догоспитальном этапе и в стационаре, а также наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ССП) были разделены на 8 групп (подгрупп). Возраст колебался от 16 до 62 лет, преобладали лица работоспособного возраста. Длительность БА у большинства больных превышала 3 года.

В группу БА1 вошли больные БАЛТ (33 чел.) без ССП; в группу БАС1 включены больные БАЛТ (33 чел.) с ССП. Группу БА2 составили больные БАСТ (34 чел.) без ССП, получавшие ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС); группа БАС2 сформирована из 34 человек с ССП. Группа БА3 включала больных БАСТ без ССП (37 чел.) с постоянным приемом пероральных ГКС; группа БАС3 состояла из пациентов БАСТ с аналогичным медикаментозным фоном, но имевших ССП (36 чел.). Наконец, группа БА4 представлена больными БАТТ без ССП (39 чел.); больные БАТТ с ССП (37 чел.) относились к группе БАС4. У части обследованных имелись фоновые заболевания (в 84% случаев хронический бронхит), осложнения БА и сопутствующие заболевания (вне обострения). Наиболее частым осложнением (у 48% обследованных) была хроническая дыхательная недостаточность, выраженность которой зависела от тяжести БА.

Всем больным проведено комплексное обследование, которое включало общеклинические, иммуно-ферментные (определение уровня N-терминальной фракции мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), активности ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ)) и инструментальные методы ЭКГ, ЭХОКГ, суточное холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), ФВД. При оценке суточной вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводили временной и спектральный анализы.

Для оценки геометрической перестройки левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков вычислялись: диастолические размеры правого (ДПЖ) и левого желудочков, предсердий, толщина передней и задней стенок ЛЖ, толщина передней стенки ПЖ (ТПС), систолический миокардиальный стресс ЛЖ (МСЛЖ); желудочковый индекс (ЛЖ/ПЖ) — соотношение конечно-диастолических размеров ЛЖ и ПЖ, предсердный индекс (ЛП/ПП) — отношение размеров ЛП и ПП, индекс массы миокарда (ИММ). Характер дисфункции ЛЖ определялся в соответствии с комментариями к классификации ХСН ОССН [3].

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников получено письменное информированное согласие.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. У признаков, характеризующихся нормальным распределением, использовался расчет средних значений числовых характеристик клинико-лабораторных и морфологических показателей, стандартной ошибки среднего. У признаков, характеризующихся распределением, отличным от нормального, а также для оценки взаимосвязи упомянутых использовался корреляционный анализ с применением ранговой корреляции Спирмена (r). При прогнозировании развития гипертрофии правого желудочка применялся линейный многомерный регрессионный анализ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты. ХМЭКГ выявило нарастание активности симпатоадреналовой системы (САС) по мере утяжеления степени тяжести БА. Одновременно отмечалось усугубление нарушений ритма, в частности экстрасистолии. Ее частота и характер коррелировали с тяжестью заболевания: наблюдалось не только учащение наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, но и качественные изменения: увеличение желудочковых аритмий высоких градаций. Полученные данные подтверждали роль активации САС в генезе нарушений ритма сердца и свидетельствовали о развитии электрофизиологического ремоделирования миокарда.

Анализ показателей центральной гемодинамики установил тенденцию к снижению систолического индекса и повышению удельного периферического сопротивления. В ответ на повышение тонуса САС обнаружено снижение тканевого кровотока. Анализ гемодинамики выявил снижение удельного веса гиперкинетического типа за счет увеличения эукинети-ческого и гипокинетического типов.

Повышенные уровни систолического давления легочной артерии (СДЛА) и общего легочного сопротивления (ОЛС) установлены при гормонозависимой БАСТ. Начиная с этой категории больных, обнаруживались гипертрофия ПЖ и уменьшение желудочкового индекса, свидетельствующие о геометрической перестройке ПЖ. По мере нарастания степени тяжести БА фиксировалось повышение МСПЖ.

Нарушения диастолической функции возникали при БАСТ и учащались при БАТТ. Отмечалось развитие дисфункции ПЖ гипертрофического типа. В результате в группе БАЗ выявлено 16% больных с бессимптомной диастолической дисфункцией ПЖ, в группе БА411% и еще 6% пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией.

Ремоделирование левого желудочка проходило параллельно правому. Концентрическое ремоделирование ЛЖ обнаружено, начиная с легкой степени БА. У больных с тяжелой степенью количество больных, имевших подобное ремоделирование, вырастало до 33%. В результате в группе выявлено 11% больных, имевших бессимптомную диастоличе- скую дисфункцию ЛЖ, в группе БА4 таких больных было 14%.

В группах с ССП отмечалось усугубление нарушений ритма. Встречаемость экстрасистолии среди больных БА и БАС была приблизительно равной. Общее количество экстрасистол у больных БАС было выше. Анализ вариабельности сердечного ритма в группах БА и БАС обнаружил сходные изменения ВНС. Однако у больных БАС, по сравнению с больными без ССП, симпатовагусная диссоциация была выражена сильнее. Различия были достоверными (р<0,05) между группами БА2 и БАС2, БА4 и БАС4. Снижение толерантности к физической нагрузке в группе с ССП выражено в большей мере. Ишемические изменения конечной части желудочкового комплекса установлены только у больных БАС.

ЭХОКГ обнаружила повышение СДЛА и ОЛС, достоверно (р<0,05) большее в группах с ССП. Уровень СДЛА, превышавший норму, там отмечался в 1,5–2 раза чаще. Изменения в ПЖ были сходными, однако случаев его гипертрофии в группах БАС было больше. Наибольшие различия в сравниваемых группах касались ЛЖ. В частности, индексы массы миокарда (ИММ) и толщины задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) во всех группах с ССП были достоверно (р<0,05) больше. Различия обнаружены и в отношении функции желудочков сердца, прежде всего левого.

В итоге ремоделирование правых отделов сердца у больных БА с ССП и без нее было сходным, выражавшимся в превалировании бессимптомной дисфункции. В то же время в группах БАС присутствовало адаптивное диастолическое ремоделирование. В ЛЖ изменения структуры были различными. В частности, обнаружено, что в группах без ССП отмечалось концентрическое ремоделирование ЛЖ, нараставшее от группы БА1 к группе БА4. Напротив, в группах с ССП его удельный вес снижался, уступая концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Нарушения диастолической функции отмечались у больных с ССП уже при легкой степени БА. В группах БАС наряду с бессимптомной систолической дисфункцией выявлялось и адаптивное диастолическое ремоделирование ЛЖ. Нарушения диастолической функции ЛЖ были наибольшими в группе БАС4. Перечисленное свидетельствует о доминирующем влиянии ССП на ремоделирование ЛЖ. Изменения в ЛЖ усугублялись с ростом степени тяжести БА. Следовательно, сочетание БА и ССП формировало синдром взаимного отягощения, что способствовало более тяжелому течению как основного, так и сопутствующего заболевания.

Обнаружена активация нейрогуморальных систем, принимавших участие в ремоделировании ПЖ при БА. Во-первых, выявлена активация САС, что иллюстрировалось результатами анализа ВСР. С нарастанием степени тяжести БА выявлено смещение LF/HF в сторону САС. В результате отмечалось увеличение удельного веса гиперкинетического типа центральной гемодинамики у больных БАЛТ с последующим нарастанием эу- и гипокинетического типов. Гиперактивность САС обусловила развитие аритмий, усугублявшихся с тяжестью заболевания. Установлено влияние САС на параметры ПЖ. Выявлена умеренная теснота корреляционной связи между LF/HF и ДПЖ, ТПС ( r = 0,41 и r = 0,45 соответственно).

Во-вторых, обнаружена активация ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС), что подтверждалось повышением уровня АПФ (таблица).

Некоторые показатели ЭХОКГ и уровни активности АПФ и NT-proBNP у больных БА (М±m)

Показатели	Контроль, n=10	Группа БА2, n=10	Группа БА3, n= 16	Группа БА4, n= 17
ДПЖ,см	1,46±0,17	2,52±0,09#	2,51±0,02#	2,18±0,09#*
ТПС, см	0,26±0,06	0,54±0,02#	0,61±0,02#*	0,71±0,03#*
NT-proBNP, фмоль/мл	188,69±37,39	297,11±33,02#	414,79±31,11#*	411,71±35,04#
АПФ, мг/мл	42,60±5,15	137,68±31,33#	135,36±34,48#	188,51±31,36#

П р и м еч а н и е : # — р<0,05 при сравнении с контрольной группой; * — различие между соответствующими группами БА достоверно (р<0,05).

При средней степени БА уровень АПФ был повышен у 60% больных. Наиболее часто повышался уровень АПФ у больных БАТТ (у 94% обследованных). Именно в этой группе отмечался наиболее высокий уровень УПС и ОЛС. Известно участие активации РААС в развитии ремоделирования сердца. С нарастанием тяжести БА увеличивалось число прогностически неблагоприятных типов ремоделирования. Корреляционная зависимость параметров ПЖ от уровня АПФ была слабой.

В-третьих, отмечалась активация системы натрийуретических пептидов. Это проявлялось повышением уровня NT-proBNP у больных, начиная с больных БАСТ (см. таблицу). В этой группе активность NT-proBNp у 40% больных превышала норму, еще у 30% были пограничные значения. При тяжелой степени БА у 71% больных он превышал 350 фмоль/мл, в остальных случаях имелись пограничные значения. Повышение активности NT-proBNP подтверждало выявленные нарушения функции миокарда. Обнаружена умеренная теснота корреляционной связи NT-proBNP и ДПЖ (r = 0,35). Учитывая изложенное, можно говорить о легочно-кардиальном континууме при БА.

С учетом скорректированных коэффициентов детерминации выбраны потенциальные предикторы, влияющие на ТПС при БА. В их число вошли NT-proBNP, АПФ, LF/HF, ОФВ1, ОЛС. Построены прогностические модели развития гипертрофии ПЖ у больных БА, представленные в виде линейного уравнения множественной регрессии:

Y=0,768+0,0001·X1–0,0001·X2+0,018·X3– –0,005·X4+0,0001·X5, где Y — ТПС (см); X1 — уровень NT-proBNP (фмоль/ мл); X2 — уровень АПФ (мг/мл); X3 — LF/HF; Х4 — уровень ОФВ1; Х5 — уровень ОЛС (дин.с.см-5).

Стандартная ошибка уравнения регрессии sy =0,093. Коэффициент множественной корреляции / =0,639. Таким образом, ТПС на 40,8% детерминирована названными предикторами. Следовательно, указанное уравнение может служить для прогнозирования ремоделирования ПЖ.

Обсуждение. Анализ полученных результатов показывает, что у больных БА отмечались структурные, геометрические изменения миокарда как правого, так и левого желудочков. По мере утяжеления заболеваний они нарастали. Учитывая, что мы не выяви- ли у обследованных существенных нарушений газового состава крови, а также значительных изменений легочной гемодинамики, можно предположить ней-рогуморальное влияние на миокард. Действительно, обнаружено смещение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в сторону симпатико-тонии. Проведенные нами исследования показали, что повышенное давление не является монопольным вкладчиком в ремоделирование ПЖ. Наряду с гемодинамическими факторами не менее важными являются активация локальных нейрогормональных систем, прежде всего миокардиальных. Очевидно, главную роль в процессах ремоделирования играют САС, РААС и крайне важные, синтезируемые в миокарде, натрийуретические пептиды. Именно активацией нейрогормональных систем у больных БА можно было объяснить содружественные изменения структуры и функции ЛЖ. Анализ взаимосвязей между концентрацией NT-proBNP и ДПЖ у больных БА выявил умеренную корреляционную связь. Между уровнем NT-proBNP и ТПС коэффициент корреляции был слабым. Подобный анализ произведен и в отношении зависимости ДПЖ и ТПС от уровня АПФ. Установлена слабая корреляционная связь между ДПЖ, ТПС и АПФ. С целью уточнения влияния симпатикотонии, наблюдавшейся при БА, проведен анализ взаимосвязей между ТПС, ПЖ и показателем баланса ВНС. Во всех случаях связи были достоверными.

Заключение. Можно сделать вывод, что развитие ремоделирования сердца у больных БА происходит на фоне нейрогуморальных изменений, включавших гиперактивацию САС, РААС, системы натрийуретических пептидов.