Прогнозирование риска развития кардиомиопатии у детей с миодистрофией Дюшенна

Введение. Частота наследственных мышечных дистрофий в Самарской области составляет 11,2 на 100 000 населения, среди них частота миодистрофии Дюшенна – 10,4 на 100 000 лиц мужского пола. Болезнь наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хро-мосомой типу.

Ген миодистрофии Дюшенна–Беккера DMD (Duchenne muscular dystrophy) – самый крупный ген, он занимает около 2 % Х-хро-мосомы [1]. Более чем в 60 % случаев у мальчиков с миодистрофией Дюшенна– Беккера обнаруживаются протяженные деле-ции, в 30 % – точковые мутации, в 5–10 % – дупликации [1, 2]. Располагающийся субсар- колеммально в скелетной и сердечной мышечной ткани, а также в сердечной мышце дистрофин связан с системой Т-канальцев и дистрофин-ассоциированным комплексом белков. При миодистрофии Дюшенна– Беккера происходит разрушение дистрофин-ассоциированного комплекса (за счет мутации в гене DMD), что ведет к развитию кардиомиопатии [1, 3]. При прогрессирующих мышечных дистрофиях клинический сим-птомокомплекс складывается из двигательных нарушений различной степени выраженности: мышечная слабость, изменение походки, быстрая утомляемость, ограничение движений в конечностях. Также отмечаются ви- зуально-пальпаторные изменения мышц в виде атрофий или псевдогипертрофий. Локализация поражения скелетных мышц, как правило, тазовая, плечевая, также может отмечаться диффузное поражение [3, 4].

Нарушение сердечной функции – частое проявление и нередкая причина смерти при миодистрофии Дюшенна [5–7]. Кардиомиопатия у детей с миодистрофией Дюшенна развивается на фоне гипо- и адинамии пациента, поэтому не проявляется сердечной недостаточностью I и IIА стадии, не провоцирует клинические проявления жизнеугрожаемых нарушений ритма и проводимости сердца, что приводит к поздней диагностике и «внезапным» летальным исходам [3, 8]. При миодистрофии Дюшенна чаще выявляются выраженные изменения миокарда метаболического характера, перегрузка левого желудочка, ишемические изменения в миокарде, нарушения проводимости сердца в виде блокады ножек пучка Гисса [3, 9, 10]. Таким образом, кардиомиопатия остается нераспознанной (субклинической) и нелеченой, пока не достигнет стадии необратимых изменений. Объективные изменения миокарда у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией подтверждаются современными высокоинформативными методами исследования [11, 12].

Цель исследования. Раннее выявление изменений со стороны сердечно-сосудистой системы при миодистрофии Дюшенна.

Материалы и методы. С помощью регистра Самарской области по нервномышечным заболеваниям было отобрано и обследовано 30 детей (все мужского пола, в возрасте от 4 до 10 лет) с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна с целью раннего выявления изменений со стороны сердца. Особенности неврологических и кардиологических нарушений у больных с миодистрофией Дюшенна рассматривались в трех возрастных группах пациентов: 4–5 лет (9 больных), 6–7 лет (11 пациентов), 8–10 лет (10 наблюдений).

Всем больным проведено клиническое обследование, игольчатая электромиография мышц конечностей, биохимический анализ крови на креатинфосфокиназу (КФК) и лак- татдегидрогеназу (ЛДГ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) и аланинаминотрансферазу (АЛТ), электроэнцефалография (ЭКГ) и эхокардиография (Эхо-КГ), молекулярногенетическое исследование.

Результаты и обсуждение . Возраст первых проявлений заболевания при миодистрофии Дюшенна в виде двигательных нарушений у обследованных больных составил в среднем 2,5±1,1 года. В зависимости от тяжести миопатических проявлений больные были разделены на три группы: стадия начальных проявлений заболевания (возраст 4–5 лет, могут прыгать и бегать) – 9 наблюдений; стадия компенсации (6–7 лет, не могут прыгать и бегать, могут ходить и самостоятельно встать с пола) – 11 больных; стадия субкомпенсации (8–10 лет, могут ходить, не могут самостоятельно встать с пола) – 10 пациентов.

В первой группе у всех детей была отмечена двигательная неловкость, неустойчивость при ходьбе, частые спотыкания. Грубых нарушений походки не выявлено. У всех имелась легкая слабость в проксимальных отделах конечностей (до 4 баллов), визуально-пальпаторные изменения мышц в виде легкой гипотрофии мышц тазового пояса, проксимальных отделов нижних конечностей. Псевдогипертрофия икроножных мышц отмечена у 8 больных. В рефлекторной сфере выявлено снижение коленных рефлексов у всех больных, у 4 детей снижены рефлексы двуглавой и трехглавой мышц рук. Миопатические приемы Говерса (неполные) отмечены у всех обследованных, также наблюдалось незначительное ограничение объема движений, преимущественно в голеностопных суставах, тенденция к ретракции ахилловых сухожилий. При осмотре обращали на себя внимание вторичные деформации скелета: сколиоз грудного и поясничного отделов, умеренно выраженный гиперлордоз поясничного отдела.

Во второй группе у всех мальчиков выявлено нарушение походки по типу «утиной». Все использовали вспомогательные приемы при подъеме из горизонтального положения или из положения сидя (приемы Го-верса). Сила мышц в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей была сниже- на до 3 баллов, также мышечная слабость распространялась на мышцы спины и плечевой пояс. Псевдогипертрофии мышц отмечены у 9 пациентов. Особенно были выражены эти изменения в икроножных, дельтовидных и ягодичных мышцах и проявлялись высокой плотностью и увеличенными размерами мышц даже в состоянии покоя. Мышечные гипотрофии локализовались в мышцах тазового пояса с максимальной выраженностью в проксимальных отделах нижних конечностей, а также распространялись на мышцы спины, плечевого пояса, проксимальные отделы верхних конечностей. Симптомы крыловидных лопаток и свободных надплечий отмечены у 10 больных.

В рефлекторной сфере выявлено отсутствие коленных рефлексов у 8 детей, у 2 мальчиков коленные рефлексы были снижены, но вызывались. Сниженные рефлексы двуглавой и трехглавой мышц отмечены в 9 наблюдениях. У 8 больных имелись ретракции ахилловых сухожилий. Умеренное ограничение объема движений в плечевых, тазобедренных, коленных и голеностопных суставах было у 6 пациентов. У всех детей отмечены вторичные деформации скелета в виде сколиоза грудного и поясничного отделов, умеренно выраженный гиперлордоз поясничного отдела.

В третьей группе у всех пациентов выявлены выраженные двигательные нарушения в виде походки по типу «валкой» или «утиной». Все больные использовали при вставании из положения сидя вспомогательные приемы (приемы Говерса) в полном объёме. Сила мышц была снижена в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей до 2,0–2,5 баллов, наблюдалась выраженная слабость мышц спины и плечевого пояса. Псевдогипертрофии мышц конечностей отмечены у 9 пациентов, мышечные гипотрофии были максимально выражены в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей, а также в мышцах спины, тазового и плечевого пояса. Выявлены симптомы крыловидных лопаток и свободных надплечий у всех больных. В рефлекторной сфере отмечено отсутствие коленных рефлексов у 8 мальчиков, у двух больных коленные рефлексы были снижены, но вызывались. Были снижены рефлексы двуглавой и трехглавой мышц у 9 больных, а также ахилловы рефлексы у 7 пациентов. У 9 больных отмечено умеренное ограничение объема движений в плечевых, тазобедренных, коленных суставах и выраженное ограничение в голеностопных суставах. У всех детей выявлены вторичные деформации скелета в виде сколиоза грудного и поясничного отделов, гиперлордоза поясничного отдела. У 3 больных имелись деформации грудной клетки по типу килевидной и ладьевидной груди.

Всем пациентам проведена игольчатая электромиография мышц конечностей, у всех зарегистрирован первично-мышечный характер процесса (30 наблюдений).

По данным лабораторных методов исследования в первой группе среднее значение КФК составило 15094 Ед./л, ЛДГ – 1699 Ед./л; во второй группе КФК – 11394 Ед./л, ЛДГ – 1364 Ед./л; в третьей группе КФК – 9683 Ед./л, ЛДГ – 1235 Ед./л. В 26 наблюдениях выявлено повышение АСТ от 79 до 275 МЕ/л и АЛТ от 100 до 249 МЕ/л.

Весьма важной проблемой у больных с миодистрофией Дюшенна является поражение мышцы сердца. Начальные проявления кардиальной патологии возникают уже в раннем периоде заболевания и прогрессируют с годами [3, 10, 12]. Кардиомиопатия остается основной причиной смерти пациентов с миодистрофией Дюшенна [3, 7, 10]. Наиболее частыми изменениями со стороны сердца являются нарушения ритма, проводимости и нарушения метаболизма сердечной мышцы [2, 3, 9].

Было проведено ЭКГ-исследование во всех трех группах больных. В первой группе (возраст 4–5 лет, легкие двигательные нарушения) выявлены следующие изменения. Синусовая аритмия обнаружена у всех больных, нарушение проводимости в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса – у 8 пациентов, нарушение процессов реполяризации в миокарде (снижение зубца Т в V1, V2, III или aVF отведениях) – у 7 чел. Сочетание изменений ЭКГ по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) отмечено у 7 больных.

Во второй группе (возраст 6–7 лет, умеренно выраженные двигательные нарушения) синусовая аритмия отмечена у всех 11 больных, нарушение проводимости в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса – у 8, нарушение процессов реполяризации в миокарде – у 8 (снижение зубца Т в двух отведениях – у 5 пациентов, в трех отведении-ях – у 3 детей). Сочетание изменений по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) выявлено у 6 мальчиков с миодистрофией Дюшенна.

В третьей группе (возраст 8–10 лет, выраженные двигательные нарушения) по данными ЭКГ у всех зарегистрирована синусовая аритмия, нарушение проводимости в виде неполной блокады правой ножки пучка Гиса – у 9 больных, нарушение процессов реполяризации в миокарде – у 9 (снижение зубца Т в двух отведениях – у 3, в трех отведении-ях – у 5 больных). Сочетание нарушения ритма, нарушения проводимости сердца и нарушения процессов реполяризации в миокарде в третьей группе отмечено у 6 больных.

По данным Эхо-КГ-исследования грубых нарушений гемодинамики ни в одном случае выявлено не было, но были обнаружены дополнительные фальшхорды в полости левого желудочка у 6 больных первой группы, у 3 – второй группы и у 4 – третьей группы.

Всем пациентам проведена молекулярногенетическая диагностика. У 24 больных выявлены делеции экзонов, у 3 – дупликации экзонов, у 3 – мутации (делеции и дупликации) в гене дистрофина не выявлены, что не исключает наличие точечных мутаций.

Таким образом, во всех трех группах детей с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна независимо от возраста и выраженности двигательных нарушений выявлены изменения на ЭКГ в виде нарушения ритма, нарушения проводимости сердца, нарушения процессов реполяризации в миокарде. Изменения на ЭКГ по двум признакам (нарушение ритма и нарушения проводимости сердца или нарушение процессов реполяризации в миокарде) отмечены у 6 больных, по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) – у 24 больных.

По мере прогрессирования двигательных нарушений отмечена тенденция к повышению риска развития нарушения проводимости сердца. Также нарушения на ЭКГ преимущественно по трем признакам (нарушение ритма, нарушения проводимости сердца и нарушение процессов реполяризации в миокарде) отмечены во всех трех группах пациентов.

Заключение . Учитывая данные проведенного исследования, у пациентов с болезнью Дюшенна необходимо проводить расширенное кардиологическое обследование для выявления ранних изменений со стороны сердца и их коррекции на доклиническом этапе. С этой целью в последние годы в лечении кардиомиопатии у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией используют современные группы препаратов, в частности ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и β-адреноблокаторы [9–11].