Прогнозирование риска развития микрососудистых осложнений при сахарном диабете 1-го типа

Длительность и качество жизни больных сахарным диабетом (СД) определяются развитием и прогрессированием поздних сосудистых осложнений. При сахарном диабете 1-го типа (СД 1) основной причиной высокой инвалидизации и смертности являются микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия, периферическая полинейропатия, автономная нейропатия). Микроангиопатии имеют специфическую клиническую картину и не развиваются ни при каком другом заболевании. Ведущая (инициирующая) роль в развитии микрососудистых осложнений отводится гипергликемии и вариабельности уровня глюкозы [3, 11].

Не всегда сроки развития сосудистых осложнений коррелируют с длительностью СД и качеством компенсации углеводных нарушений. Более чем у 20% больных СД ангиопатии не обнаруживаются даже при длительной декомпенсации. Эти больные по каким-то причинам невосприимчивы к токсическому воздействию гипергликемии. В то же время у 5% больных микроангиопатии развиваются даже при непродолжительном воздействии умеренной гипергликемии [3]. Выявлена ассоциация полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы с быстротой прогрессирования диабетической нефропатии [6].

Патогенез ангиопатий многофакторный [1]. По данным мировой литературы, на развитие микрососудистых осложнений одинаковое влияние оказывает как гликемия натощак, так и постпрандиальная гликемия [10]. На развитие микрососудистых осложнений влияют уровень триглицеридов и холестерина, артериальная гипертония, продолжительность СД, возраст пациента, пол [2, 7, 8, 12, 13]. Пубертат способствовал развитию тяжелых форм ре- тинопатии [9].

Для национального здравоохранения наиболее перспективным и экономным направлением является профилактика сосудистых осложнений СД [5]. Возможность выявления факторов риска и прогнозирование развития микрососудистых осложнений СД 1 у конкретного пациента будут способствовать наиболее эффективной профилактике осложнений СД 1.

В литературе не встречаются работы, посвященные прогнозированию риска развития микрососудистых осложнений СД 1. Очевидно, что данный вопрос является актуальным и требует дальнейшего исследования.

Цель исследования: разработать модели прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений СД 1-го типа и проверить эффективность их применения через 4 года.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ 954 карт регистра больных СД 1, проживающих в сельских районах Новосибирской области (2006 г.). Всего было 510 мужчин (53,5%) и 444 женщины (46,5%). Средний возраст пациентов составил 31,0 (21,0; 45,0) год, средняя длительность СД 1-го типа 8,0 (4,0; 15,0) лет, средний возраст манифестации СД 1-го типа 31,0 (12,0; 31,0) год.

С целью проверки работоспособности полученных моделей риска развития осложнений проведен повторный анализ 78 карт регистра пациентов (44 женщин, 34 мужчин) с СД 1-го типа спустя 4 года (в 2010 году).

Статистический анализ проводился при помощи программ STATISTICA 6.0; SPSS 11,5 и Биостат. Проверка на нормальность распределения осуществлялась при помо- щи критерия Колмогорова–Смирнова. Данные с распределением, отличным от нормального, представлены как медиана, 25 и 75 процентили.

С помощью метода бинарной логистической регрессии можно исследовать зависимость дихотомических переменных (имеющие значение 0 – событие отсутствует; 1 – событие произошло) от независимых переменных, имеющих любой вид шкалы. Речь идет о некотором событии, которое может произойти или не произойти; бинарная логистическая регрессия в таком случае рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных. Вероятность наступления события рассчитывается по формуле: p=1/1+e–z, где z=b1*X1 + b2*Х2+...+ bn*Xn+ a; Х1, Х1, Хn – значения независимых переменных; b1, b2, bn – коэффициенты, расчет которых является задачей бинарной логистической регрессии, а – некоторая константа. Если для р получится значение меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит, в противном случае предполагается наступление события [4]. В качестве зависимых переменных выбраны поздние осложнения СД 1-го типа – диабетическая ретинопатия (ДР), диабетическая нефропатия (ДН), диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН), диабетическая автономная нейропатия (ДАН).

В качестве независимых переменных использовались: возраст, пол, длительность СД, возраст манифестации СД, показатели систолического и диастолического артериаль- ного давления (САД и ДАД), уровень холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), гликемии натощак (ГН), постпран-диальной гликемии (ППГ), гликированного гемоглобина (HbA1c) (табл. 1).

Результаты и обсуждение

В таблице 2 представлена степень сопряженности каждой независимой переменной с риском развития микро-сосудистых осложнений СД 1 (для выбора наиболее значимых независимых переменных).

Для выявления комплексного влияния изучаемых признаков на развитие микрососудистых осложнений использовалось уравнение многофакторной бинарной логистической регрессии. Чтобы выявить наиболее значимые факторы риска, использовался метод FORWARD LR (пошаговый метод, при котором переменные включаются в анализ последовательно, начиная с наиболее важной) (табл. 3).

Из таблицы 2 видно, что для развития диабетической ретинопатии 8 показателей могут быть рассмотрены как факторы риска (каждый по отдельности): возраст больного, длительность СД, манифестация СД в подростковом возрасте, уровень САД и ДАД, уровень ХС, ГН, ППГ. Результат комплексного влияния факторов риска на развитие ДР представлен в таблице 3. Наиболее важными были длительность СД, ППГ, возраст пациента, и минимальное влияние оказывало САД. Прогноз оправдался для

Таблица 1

Независимые переменные

Код	Название	Значение переменной
Х 1	Возраст	Численное
Х 2	Пол	0 – женщина                        1 – мужчина
Х 3	Возраст манифестации	0 – до 10 лет, старше 18 лет              1 – пубертатный возраст (10–17 лет)
Х4	Длительность СД
Х5	Систолическое АД, мм. рт. ст
Х6	Диастолическое АД, мм. рт. ст.
Х7	Холестерин, ммоль/л	Численное
Х8	Триглицериды, ммоль/л
Х9	Гликемия натощак, ммоль/л
Х10	Постпрандиальная гликемия, ммоль/л
Х11	HbA1c, %

Таблица 2

Значение критерия сопряженности у пациентов с микрососудистыми осложнениями (однофакторный анализ)

№	код	Название переменной	Критерий χ 2
			ДР	ДН	ДПН	ДАН
1	Х1	Возраст	170,5*	43,8*	162,5*	81,6*
2	Х2	Пол	0,4	0,2	0,4	2,4
3	Х 3	Манифестация СД в подростковом возрасте	4,3*	0,1	8,9*	1,7
4	Х4	Длительность СД, лет	8,4*	162,4*	286,97*	6,6*
5	Х5	САД, мм. рт. ст.	120,4*	59,2*	88,0*	54,2*
6	Х6	ДАД, мм. рт. ст.	84,2*	45,1*	72,6*	46,8*
7	Х 7	Холестерин, ммоль/л	28,7*	3,8	24,1*	23,9*
8	Х 8	Триглицериды, ммоль/л	1,2	0,3	0,8	0,6
9	Х 9	Гликемия натощак, ммоль/л	6,2*	3,0	0,8	1,
10	Х10	Постпрандиальная гликемия, ммоль/л	5,2*	2,0	0,6	7,1*
11	Х11	HbA1c, %	2,8	0,03	7,6*	0,4

Примечание: * – р<0,05.

77,4% больных без ДР и 81,0% больных с ретинопатией. В целом точность исполнения прогноза для модели составила 79,5%. Статистическая значимость модели ( χ ²)=305,18; р=0,000. С учетом полученных коэффициентов уравнение бинарной логистической регрессии для прогнозирования развития ДР выглядит следующим образом: Z=–5,082 + 0,207*Х₄ + 0,092*Х₁₀ + 0,02*Х₁ + 0,017*Х₅.

Из таблицы 2 видно, что для развития диабетической автономной нейропатии., большое значение имели 6 факторов (каждый по отдельности): возраст пациента, длительность СД, САД, ДАД, уровень ХС и ППГ. Результат комплексного влияния факторов риска на развитие ДАН представлен в таблице 3. Наиболее важными были уровень ХС, длительность СД, уровень ДАД и ППГ. Прогноз оправдался для 86,9% больных без ДАН и 33,8% больных с ДАН. Точность исполнения прогноза для модели составила 68,6%. Статистическая значимость модели ( χ ²)=109,31; р=0,000. Наибольшее значение для развития ДАН имел уровень ХС, затем ППГ, потом длительность СД, и минимальное влияние оказывало ДАД. С учетом полученных коэффициентов уравнение бинарной логистической регрессии выглядит следующим образом: Z=–4,984 + + 0,196*Х₇ + 0,076*Х₁₀ + 0,074*Х₄ + 0,022*Х₆.

В таблице 2 показано, что 4 фактора имели большое значение в возникновении диабетической нефропатии (каждый по отдельности): возраст пациента, длительность СД, САД и ДАД. Результат комплексного влияния факторов риска на развитие ДН представлен в таблице 3. Наиболее важными оказались возраст пациента, длительность СД и уровень САД. Прогноз оправдался для 79,5% больных без диабетической нефропатии и 58,6% больных с ДН. Точность исполнения прогноза для модели составила 69,6%. Статистическая значимость модели ( χ ²)=182,99; р=0,000. Наибольшее значение для развития ДН имел уровень ХС, затем ППГ, потом длительность СД, и минимальное влияние оказывало ДАД. С учетом полученных коэффициентов уравнение бинарной логистической регрессии выглядит следующим образом: Z=–3,306 – 0,023*Х₁ + 0,11*Х₄ + 0,023*Х_5.

В возникновени. и диабетической периферической полинейропатии 7 факторов имели большое значение (каждый по отдельности): возраст пациента, длительность СД, манифестация СД в подростковом возрасте, САД и ДАД, уровень ХС и HbA1c (табл. 2). Результат комплексного влияния факторов риска на развитие ДПН представлен в таблице 3. Наиболее важными стали длительность

Таблица 3

Коэффициенты уравнения многофакторной бинарной логистической регрессии и их статистическая оценка в отношении микрососудистых осложнений СД 1-го типа

Факторы риска	регрессии (В)	Коэффициент	Экспоненциальный коэффициент (Odds Ratio)	95% ДИ	р
		Нижний предел	Верхний предел
ДР          Х              Возраст	0,02	1,02	1,0	1,04	0,05
Х4             Длительность СД	0,207	1,23	1,18	1,28	0,000
Х5            САД	0,017	1,02	1,0	1,03	0,041
Х10              ППГ constant	0,092 –5,082	1,1	1,03	1,17	0,005 0,000
ДАН        Х7            Холестерин	0,196	1,22	1,04	1,43	0,016
Х4             Длительность СД	0,074	1,08	1,06	1,1	0,000
Х6           ДАД	0,022	1,02	1,00	1,04	0,021
Х 10               ППГ constant	0,076 –4,984	1,08	1,02	1,15	0,012 0,000
ДН          Х              Возраст	–0,023	0,98	0,96	0,99	0,001
Х4             Длительность СД	0,11	1,12	1,09	1,14	0,000
Х5            САД constant	0,023 –3,306	1,02	1,01	1,03	0,000 0,000
ДПН        Х4            Длительность СД	0,153	1,17	1,13	1,2	0,000
Х              Возраст constant        –2,225	0,03	1,03	1,02	1,05 0,000	0,000

Таблица 4

Правильно предсказанные результаты в отношении риска развития микрососудистых осложнений СД 1-го типа

Показатели	Высокий риск развития осложнения		Низкий риск развития осложнения		В целом по осложнению
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Диабетическая ретинопатия	6*/10**	60,0	10/16	62,5	16/26	61,5
Диабетическая автономная нейропатия	3/12	25,0	20/20	100	23/32	71,9
Диабетическая периферическая нейропатия	7/14	50,0	10/13	76,9	17/27	63,0
Диабетическая нефропатия	7/14	50,0	15/22	68,2	22/36	61,1

Примечание: * – количество больных, у которых по данным 2010 г. правильно предсказан риск развития микрососудистых осложнений; ** – количество больных, у которых в 2006 г. предсказан низкий или высокий риск микрососудистых осложнений.

СД и возраст пациента. Прогноз оправдался для 80,7% больных без нейропатии и для 75,8% больных с нейропатией. В целом точность исполнения прогноза для модели составила 78,1%. Статистическая значимость модели ( χ ²)=246,24; р=0,000. Наибольшее значение для развития нейропатии имеет длительность СД, затем возраст. С учетом полученных коэффициентов уравнение бинарной логистической регрессии выглядит следующим образом: Z=–2,225 + 0,153*Х₄ + 0,03*Х₁. Проведенное исследование выявило, что наиболее значимыми факторами в развитии микрососудистых осложнений стали длительность СД 1-го типа, возраст пациента, уровни САД, ДАД, показатели постпрандиальной гликемии и холестерина.

Для оценки клинической эффективности разработанных моделей проведено их тестирование в группе пациентов (78 человек) через 4 года.

Среди обследованных пациентов у 26 человек в 2006 г. отсутствовала диабетическая ретинопатия. Спустя 4 года ДР была зарегистрирована у 10 человек (38,5%). У 16 человек (61,5%) прогноз в отношении риска развития ДР оправдался, правильно предсказанные результаты в отношении низкого риска развития ретинопатии зарегистрированы у 62,5%, в отношении высокого риска развития ретинопатии – у 60,0%. Автономная нейропатия развилась спустя 4 года у 37,5% (12 человек из 32 без ДАН в 2006 г.). В отношении автономной нейропатии прогноз оправдался для 71,9% (для высокого риска – на 25,0%, для низкого риска – на 100%). Через 4 года периферическая полинейропатия развилась у 14 человек из 27 без ДПН в 2006 г. (51,9%). Риск развития периферической полинейропатии был правильно предсказан у 63,0% (для высокого риска – 50,0%, для низкого риска – 76,9%). Диабетическая нефропатия развилась через 4 года у 14 человек из 36 без ДН в 2006 г. (38,9%), риск диабетической нефропатии правильно спрогнозирован у 61,1% (высокий риск – у 50,0%, низкий риск – у 68,2%), таблица 4.

Выявлено, что прогнозирование низкого риска развития осложнений связано с достаточно высокой точностью (76,9±16,5%), тогда как прогнозирование высокого риска развития осложнений связано с большим числом ошибочных результатов (точность в среднем составила 46,3±14,9%).

Выводы

• 1.    На развитие микрососудистых осложнений при СД 1-го типа оказывали влияние не только показатели углеводного обмена (гликемия натощак и постпранди-альная гликемия, гликированный гемоглобин), но и особенности заболевания (длительность СД, манифестация в подростковом возрасте, возраст пациента), а

• также другие факторы (уровень артериального давления и холестерина).

• 2.    Прогнозирование риска развития микрососудистых осложнений СД 1-го типа должно использоваться в практике терапевта или эндокринолога для выявления пациентов с высоким риском развития микросо-судистых осложнений и своевременного проведения профилактических мероприятий.