Прогнозирование смертельного панкреатогенного шока в первой фазе заболевания у пациентов с гиперергическим течением воспалительного процесса при остром панкреатите

Острый панкреатит (ОП) занимает одно из ведущих мест среди острых хирургических заболеваний, уступая по распространённости только острому холециститу и аппендициту. Это одна самых сложных проблем в неотложной хирургии. Летальность при остром деструктивном панкреатите без дифференциации его многообразных клинических форм и стадий составила в РФ 22,7–23,6%, а по Москве — 26,2–28,3% [1, 2]. При распространённых формах деструктивного панкреатита летальность колеблется в пределах 30–50% [3, 4]. Эти данные мало отличаются от зарубежных, согласно которым летальность при некротическом панкреатите колеблется в пределах 27–45% [5, 6].

Общая летальность при остром панкреатите варьирует от 5 до 10% в зависимости от удельного веса его тяжёлых форм. К сожалению, за последние 40 лет не достигнуто значительных результатов при лечении данного заболевания. Результаты лечения острого панкреатита, приведённые в работе Г.П. Титовой на основании материала НИИСП им. Н.В. Склифосовского (1989) [7], мало отличаются от современной статистики.

Установлено, что патофизиологические и пато-морфологические сдвиги при остром панкреатите в организме проявляются двумя фазами: ранняя и поздняя соответственно. Именно ранняя фаза является наиболее опасной для пациентов с острым панкреатитом, она подразделяется на два периода. В первый период – IА фаза (от 1 до 7 суток) – происходят выраженные гемодинамические нарушения, сопровождаясь формированием очагов некроза в тканях поджелудочной железы (ПЖ) и окружающей клетчатке, с накоплением в брюшной полости ферментативного выпота. Вышеописанные процессы приводят к развитию эндотоксикоза, отмечаются признаки полиорганной недостаточности (сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, печеночной и др.) и токсической дистрофии паренхиматозных органов на фоне необратимых некробиотических изменений в поджелудочной железе. Обычно срок формирования некроза в ПЖ составляет около 72 часов, однако при тяжёлом течении период его развития гораздо меньше (24–36 часов).

Второй период первой фазы – IВ фаза, как правило, это вторая неделя заболевания. Проявляется реакцией организма на сформировавшиеся очаги некроза как в поджелудочной железе, так и в пара-панкреальной клетчатке. Клинически превалируют явления резорбтивной лихорадки, формируется перипанкреатический инфильтрат. По данным Титовой Г.П., установлено, что в ранние сроки заболевания погибает 41,49% (из числа умерших), в 84,6% случаев основной причиной смерти является панкреатогенный шок [7]. При анализе причин смерти автор выявила, что в первые трое суток от начала заболевания первичная ферментная интоксикация приводит к лёгочно-сердечной недостаточности, в то время как в более поздние сроки присоединяется интоксикация в результате резорбции очагов некроза ПЖ. То есть генез смерти в различные сроки заболевания различен.

Несмотря на значительную давность полученной Г.П. Титовой информации, она полностью подтверждается и современными исследователями. Среди различных осложнений острого панкреатита, особенно тяжело отражающихся на исходе заболевания, следует назвать шок. Частота его развития от 9,4 до 22% и более [15, 16]. Наиболее часто шок возникает на фоне острого некротического панкреатита [17].

Шок при остром некротическом панкреатите характеризуется критической нестабильностью гемодинамики, сопровождающейся системной гипоперфузией. По своей природе шок при остром панкреатите является эндотоксиновым. Эндотоксиновый шок является основной причиной летальных исходов от острого панкреатита [18].

Развитием шока обычно сопровождаются тяжёлые, деструктивные формы панкреатита, сопровождающиеся в большинстве случаев поражением значительных по протяжённости участков некроза паренхимы поджелудочной железы. Именно объём панкреонекроза является ведущим патоморфоло-гическим критерием, определяющим вероятность развития эндотоксинового шока и ряда других тяжёлых осложнений (ферментативный перитонит, флегмона забрюшинной клетчатки, сепсис и др.).

Сроки развития шока при остром панкреатите и, в частности при панкреонекрозе, могут быть различными, что позволяет условно выделять ранний и поздний шок [13]. Сроки развития раннего шока обычно совпадают с ферментативной фазой острого деструктивного панкреатита и наблюдаются чаще всего в первую неделю заболевания. Ранний шок развивается на фоне тяжёлого токсикоза и полиор-ганной недостаточности. Неудивительно поэтому, что число ранних летальных исходов от панкреатогенного шока достигает 48% [1].

Снижение летальности в первые трое суток от начала заболевания, по нашему мнению, может быть достигнуто благодаря своевременному прогнозированию возможного резкого ухудшения со- стояния пациента, так как 70% умерших больных поступало хотя и в достаточно тяжёлом, однако не в критическом состоянии, а ухудшение происходило в течение очень короткого времени и быстро заканчивалось смертью.

Ряд исследователей связывают подобное течение острого панкреонекроза с гиперергической реакцией (аллергией) [19, 20]. Свои выводы авторы подкрепляют экспериментальными работами, в которых у животных с помощью лошадиной сыворотки вызывали образование антител. Повторная самая разнообразная иммунизация организма способна вызвать возникновение панкреатита. Аллергический панкреатит в своём развитии проходит три этапа: первоначально происходит сенсибилизация организма к белкам ПЖ, затем начинается выработка антител к тканям ПЖ; при последующем повторном поступлении антигена (белки клеток ПЖ) развивается анафилактическая органоспецифическая реакция по типу феномена Артюса или Шварцмана с поражением ПЖ.

Эти этапы вполне могут быть прослежены у ряда пациентов с острым панкреатитом, погибших в первые трое суток. Так, по нашим данным, у пациентов, у которых в первые трое суток возникло резкое ухудшение, заболевание началось либо с пищевой провокации (погрешности в диете), либо с употребления алкоголя. На этом этапе возможно происходит сенсибилизация организма к собственной ПЖ в результате попадания в кровоток измененных под действием ферментов белков ПЖ. Затем у всех пациентов наступало мнимое улучшение состояния, которое продолжалось от 1 до 3 суток. В этот период, видимо, происходила выработка антител к ткани ПЖ. Но нельзя полностью исключить и вариант, при котором эти антитела уже существовали в организме длительное время (хронический панкреатит). И, наконец, минимальная новая пищевая провокация (несоблюдение режима, приём воды и т.д.) приводят к новому обострению панкреатита с новым выбросом антигена в кровь, который, на этот раз, и приводит к реакции типа феномена Артюса и смерти больного.

Роль аллергической реакции в генезе ОП, по мнению ряда авторов, подтверждается наличием в крови больных антител к ПЖ. Такие антитела находят в половине случаев острого и в 70% случаев хронического панкреатита [21, 22]. На основании предполагаемого значения аллергии в возникновении панкреатита в лечении как острой, так и хронической его форм широко применяют антигистаминные препараты, а некоторые авторы рекомендуют и глюкокортикоидные гормоны [23].

Однако патологоанатомическая картина панкре-онекроза не совпадает с картиной, присущей аллергическим реакциям. Кроме того, установлено, что титр антител в процессе течения болезни возрастает, что свидетельствует о том, что аллергическая реакция носит не первичный, а вторичный характер и возникает на фоне уже развившегося пан-креонекроза [24]. Эта точка зрения полностью разделяется нами, аллергия усугубляет течение пан-креонекроза, но вряд ли его вызывает.

Мы поставили перед собой цель – выявить закономерности, позволяющие прогнозировать наступление аллергической реакции, которая проявляется в виде скоротечного смертельного панкреатогенного шока.

Материалы и методы

Для решения поставленной задачи проанализированы истории 75 пациентов с тяжёлым панкреатитом, находившихся на лечении в период с 2003 по 2023 годы в Пушкинской клинической больнице (ПКБ) им. проф. Розанова В.П. (39 человек), Ивантеевском филиале ПКБ им. проф. Розанова В.П. (16 человек) и 20 клинических наблюдений, опубликованных А.Н. Щербюком в 2007 году [25], умерших на 1–7-е сутки при клинической картине внезапного ухудшения состояния на фоне стабильно тяжёлого течения заболевания. Все пациенты мужчины в возрасте 35–43 лет. Лечение проводилось на основании методических рекомендаций МЗ РФ, а после 2020 года – во всех случаях в соответствии с национальными клиническими рекомендациями (Клинические рекомендации – Острый панкреатит – 2020 (20.04.2021) – Утверждены Минздравом РФ.)

В качестве контрольной группы проанализированы 100 историй болезни пациентов с острым панкреатитом, выписанных из стационаров Московской области через 14–20 суток от начала заболевания за период с 2020 по 2023 год.

Степень тяжести госпитализированных пациентов оценивалась при поступлении и в процессе лечения с помощью широко распространённых шкал APACHE II, SAPS, SOFA, MODS, SOFA [2, 5, 8–14].

При этом оказалось, что только у 12 из 75 пациентов основной группы (16%) в историях болезни были клинические и лабораторные данные, позволяющие рассчитать степень тяжести по методике APACHE II, SAPS, SOFA, MODS, SOFA, а в момент поступления этих данных в историях болезни не было ни у кого!

Аналогичная картина наблюдалась и в контрольной группе. Необходимая для расчётов информация была только в 15 историях болезни (15%), а при поступлении у 2 человек. Такое положение обусловлено отсутствием в Медико-экономических стандартах требований определения необходимых для этих расчётов параметров [26]. А в ряде случаев это связано с другими объективными причинами.

Учитывая вышеизложенное, мы разработали методику определения степени тяжести пациента с панкреатитом в острой фазе заболевания, пригодную для широкого использования в больницах 2–3 уровня без использования сложных лабораторных тестов.

Для решения поставленной задачи мы воспользовались методикой, разработанной для создания шкал оценки тяжести пациентов в хирургии, разработанной А.Н. Щербюком в 1992, 2007 годах [25–27].

При поиске математической зависимости использованы 500 клинических наблюдений пациентов с острым панкреатитом в первой фазе заболевания, опубликованных А.Н. Щербюком в 2007 г. [25].

Мы назвали разработанную нами формулу для расчёта степени тяжести острого панкреатита в первой фазе заболевания IDAP (индекс опасности острого панкреатита).

Способ определения степени тяжести IDAP полностью лишён субъективизма, не зависит от квалификации хирурга и обладает высокой специфичностью к конкретной проблеме. Также стоит отметить, что во всех шкалах, кроме IDAP, используются показатели, которые не предусмотрены медикоэкономическими стандартами РФ.

Эта зависимость представлена следующей формулой:

G = ( V A/AN + (Т – 36,6) + (160/АД)2 + (0,03 ρυd – 1) + + ( 4 Bd/20– 1) + ((Kr/120) – 1) + ((L/Ln) – 1) + + ((10/Lim) – 1)) Kf, где G – степень тяжести пациента;

d – давность заболевания в сутках (день);

А – амилаза мочи в единицах по Вольгемуту (Ед/л) или α -амилаза крови;

A N – амилаза мочи референтное значение или α -амилаза крови;

В – билирубин крови (мкмоль/л);

T – температура тела (°С);

ρ – частота пульса (уд./мин.);

АД – систолическое артериальное давление (мм рт. ст.);

υ – возраст больного (годы);

L – лейкоциты крови в единицах СИ (1·109/л);

Ln – лейкоциты крови референтное значение СИ (1·109/л);

Kr – креатинин крови в единицах СИ (мкмоль/л);

Lim – лимфоциты крови в % от количества лейкоцитов;

Di – частота дыхания (в 1 мин.);

Kf – коэффициент морфологической формы: 1,0 – жировой панкренекроз или форма неизвестна; 1,01 – смешанная форма воспаления; 1,2 – геморрагический панкреонекроз.

Современные медицинские учреждения хорошо оснащены компьютерной техникой. Нами разработана программа на языке Python для расчёта степени тяжести по системе IDAP.

Программа позволяет рассчитывать степень тяжести пациентов с острым панкреатитом в первые 10 суток от начала заболевания и выдаёт предупреждение врачу при угрозе развития панкреатогенного шока import math d = int(input("Введите давность заболевания в сут-ках(дни): "))

A = int(input("Введите амилазу мочи в единицах по Вольгемуту(Ед/л) или a-амилазу крови: "))

AN = int(input("Введите амилазу мочи референтное значение(МЕ/л) или а-амилазу крови: ")) t = float(input("Введите температуру тела(°С): ")) p = int(input("Введите частоту пульса(уд/мин): ")) v = int(input("Введите возраст больного(годы): "))

L = int(input("Введите лейкоциты крови(пример:

L = N * 10^9...ввести N): "))

LN = int(input("Введите лейкоциты крови референтное значение(пример: L = N * 10^9...ввести N): ")) Kp = int(input("Введите креатинин крови в единицах СИ(мкмоль/л): "))

Lim = int(input("Введите лимфоциты крови(пример: L = N * 10^9...ввести N): "))

Di = int(input("Введите частоту дыхания(в 1 мин): "))

B = int(input("Введите билирубин крови(мкмоль/л): "))

AD = int(input("Введите систолическое артериальное давление (мм рт. ст.): "))

print("Введите одно из трех значений коэффициента морфологической формы (1,2 – геморрагический панкреонекроз; 1,07 – смешанный и неустановленная морфологическая форма; 1,0 – жировой пан-креонекроз)")

KF = float(input("Коэффициент: "))

#подставляем значения в формулу

((Kp / 120) – 1) +

((L / LN) – 1) +

((10 / Lim) – 1)*KF)

print(round(G, 1))

if L<=6 and G>=9:

print("ВОЗМОЖЕН ПАНКРЕАТОГЕННЫЙ ШОК!")

КФ – коэффициент морфологической формы (1,2 – геморрагический панкреонекроз; 1,07 – смешанный и неустановленная морфологическая форма; 1,0 – жировой панкреонекроз).

Сравнение результатов оценки изменения тяжести пациентов с острым панкретитом, умерших в первые 7 суток от начала заболевания по ходу лечения, по шкалам APACHE II, SAPS, SOFA, MODS, со шкалой IDAP в % от максимального значения в анализируемой группе пациетов по каждой из сравниваемых шкал представлено на рисунке 1.

При этом при расчётах по системе IDAP использовались все 75 основных наблюдений и 100 контрольных, при расчётах по шкалам APACHE II, SAPS, SOFA, MODS – только 12% наблюдений.

Рисунок 1. Оценка тяжести состояния пациентов, умерших от панкреатогенного шока, с помощью распространённых в клинике шкал (усреднённые показатели степени тяжести в %)

Figure 1. Assessment of the severity of the condition of patients who died from pancreatogenic shock using scales commonly used in the clinic (average severity indicators in %)

Динамика результатов оценки тяжести больных с клинической картиной деструктивного панкреатита при эффективном лечении.

-•- APACH...

-•- SAPS

-•-SOFA

-•- MODS

-•- IDAP

Рисунок 2. Оценка тяжести состояния пациентов с помощью распространённых в клинике шкал при эффективной комплексной терапии (усреднённые показатели)

Figure 2. Assessment of the severity of patients' condition using scales common in the clinic with effective complex therapy (average indicators)

Обращает на себя внимание степень тяжести, вычисленная на основании данных о температуре тела, лейкоцитозе крови, амилазе мочи, давности заболевания, частоте сердечных сокращений, возраста пациента, поправок на клиническую и морфологическую форму панкреонекроза. Во всех случаях степень тяжести по шкале IDAP больше 9,0 и составила в среднем 10,1 ± 1,0 или 50% от максимально возможного значения, а лейкоцитоз крови не превышал 6,0 и в среднем был (4,9 ± 1,1)·109/л. Различия достоверны по критерию Стьюдента.

При сравнении с группой из 100 пациентов, поступивших в хирургические отделения ЦРБ Московской области со степенью тяжести в пределах 4,8–6,2 (5,1 ± 0,2), что соответствует 25% от максимального значения по шкале IDAP, и выписанных из стационара после выздоровления, оказалось, что лейкоцитоз крови у них был в пределах (9,3–12,1)·109/л. Таким образом, наблюдается явное несоответствие тяжести течения панкреонекроза с уровнем лейкоцитов крови в группе пациентов, погибших при клинике развившегося в процессе лечения шока. Именно это и является важнейшим отличительным признаком пациентов, у которых может наступать внезапное ухудшение состояния, обусловленное гиперергической реакцией организма на острое воспаление поджелудочной железы.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что гиперэргическая реакция организма на острое воспаление ПЖ, проявляющаяся внезапным ухудшением состояния, необратимым шоком, приводящим в течение нескольких часов к смерти, вероятна, если степень тяжести больше 9,0 (IDAP, APACH II), а лейкоцитоз крови меньше 6,0·109/л, или соотношение степени тяжести к лейкоцитозу крови > 1,5.

Демонстративным в этом отношении является собственное наблюдение.

Пациент С, 35 лет, доставлен машиной СМП в ПКБ им. проф. Розанова В.П. с направляющим диагнозом ОП. Предъявляет жалобы на боли в верхних отделах живота, тошноту, рвоту, слабость. Заболел за 1 сутки до поступления в стационар, когда после обильного ужина с приёмом алкоголя появились постепенно нарастающие боли в эпигастрии, тошнота, рвота. Ранее подобных приступов не было. Серьёзных перенесённых и сопутствующих заболеваний в анамнезе нет. При поступлении состояние расценено как тяжёлое. Лейкоциты крови – 4,8·109/л, лимфоциты – 4%, амилаза мочи – 500 ед., температура тела – 37,4 °С, ЧСС – 100 в 1 мин., АД – 110/90 мм рт. ст., ЧД – 24 в 1 мин., креатинин крови – 120 мкмоль/л, билирубин крови – 20 ммоль/л.

Диагноз при поступлении: острый панкреатит тяжёлого течения с неустановленной морфологической формой, степень тяжести по методике IDAP – 6,8, что соответствует 34% от максимального значения.

Пациент поступил в хирургическое отделение общего профиля, где проводилась консервативная терапия в соответствии с национальными клиническими рекомендациями: в/в введение растворов глюкозы, электролитов, кровезаменителей в объёме 3200 мл. После проведённой терапии состояние оставалось тяжёлым. Лейкоциты крови – 6,0·109/л, Лимфоциты 3%, амилаза мочи – 700 ед., температура тела – 38,0 °С, ЧСС – 98 в 1 мин., АД – 115/90 мм рт. ст., ЧД – 23 в 1 мин., креатинин крови – 140 мкмоль/л, билирубин крови – 22 ммоль/л. Пациент нарушил запрет и выпил до 500,0 мл воды. Утром следующих суток степень тяжести по IDAP – 10,2, что соответствует 51% от максимального значения. Переведён в отделение реанимации. Несмотря на проводимую терапию в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями состояние пациента к началу 3-х суток заболевания ещё более ухудшилось. Развился интоксикационный делирий, гемодинамика не стабильна, тахикардия до 140 в 1 минуту. Несмотря на инфузионную терапию, был эпизод падения артериального давления.

При этой тяжести выраженная бледность кожных покровов, багровый румянец, живот не вздут, ограниченно подвижен в верхнем отделе, напряжён и резко болезненен в эпигастрии и в правом подреберье. Произведена лечебно-диагностическая лапароскопия: в брюшной полости небольшое количество геморрагического выпота, париетальная брюшина с участками геморрагического пропитывания, бляшки жирового некроза, печёночнодвенадцатиперстная связка отёчна с геморрагическим пропитыванием. Желчный пузырь без видимой патологии, несколько напряжён. Кишечник не изменён. Показатели через 3-е суток от начала заболевания: лейкоциты крови – 4,0·109/л, лимфоциты – 4%, амилаза мочи – 500 ед., температура тела – 39,0 °С, ЧСС – 120 в 1 мин., АД – 80/60 мм рт. ст., ЧД – 30 в 1 мин., креатинин крови – 350 мкмоль/л, билирубин крови – 30 ммоль/л. Степень тяжести по IDAP – 15,0 (75% от максимально возможной по этой системе расчёта степени тяжести). Переведён на ИВЛ. В последующие сутки проводилась дезинтоксикацион-ная терапия, противовоспалительное лечение, вводились растворы глюкозы, новокаина, электролитов, белков, кровезаменителей. В качестве специфического лечения использован фторофур (4% – 20,0). По дренажам из брюшной полости поступало до 500,0 мл мутного геморрагического отделяемого. Через 8 часов после оперативного вмешательства (лечебно-диагностическая лапароскопия) состояние пациента без положительной динамики.

Диагноз: геморрагический панкреонекроз тяжёлого течения, степень тяжести по системе IDAP 15,0 (близко соответствует APACHE II – см. рис. 1). На лицо ещё большие «ножницы» между степенью клинической тяжести и лейкоцитозом крови (соотношение > 2,5).

На этот момент времени динамика тяжести в единицах IDAP выглядела так: 6,8 – 10,3 – 15,0 (близко соответствует APACHE II – см. рис. 1). Обращала на себя внимание относительная лейкопения.

Состояние прогрессивно ухудшалось и через 4 суток с момента ухудшения (6 суток от начала заболевания) наступила смерть. На секции тотальный геморрагический панкреонекроз, некроз забрюшинной клетчатки. Выпота и гнойного расплавления очагов некроза не было.

Рисунок 3. Динамика результатов оценки тяжести пациента с клинической картиной панкреатогенного шоока в единицах IDAP Figure 3. Dynamics of the results of assessing the severity of a patient with a clinical picture of pancreatogenic shock in IDAP units

На этом клиническом примере хорошо видны все этапы гиперэргического ответа организма:

• 1    – поступление в кровь изменённых белков ПЖ (1–2 сутки);

• 2    – выработка антител и сенсибилизация организма (2–4 сутки);

• 3    – провокация, новое поступление сенсибилизирующего агента в кровоток и гиперергическая реакция (5-е сутки).

Имеющаяся аллергическая реакция усугубляет тяжесть течения панкреатита, что должно отразиться на плане лечения этих пациентов. Такое течение заболевания связано исключительно с особенностями организма пациента, а не с закономерностя- ми течения панкреатита. Очевидно, что гиперерги-ческого течения следует ожидать у пациентов, если степень клинической тяжести по IDAP или APACH II больше 9,0, а лейкоцитоз крови меньше 6,0·109/л и при давности заболевания не более 5 суток.

Своевременный прогноз гиперергической реакции позволит вовремя провести массивную десенсибилизирующую терапию, что уменьшит риск смертельного исхода.

Выводы

Гиперэргическая реакция организма на острое воспаление поджелудочной железы, проявляющаяся внезапным ухудшением состояния, необратимым шоком, вероятна, если степень тяжести по шкалам IDAP и APACH II больше 9,0 баллов, а лейкоцитоз крови в единицах СИ меньше 6,0·109/л, или соотношение степени тяжести к лейкоцитозу крови (ед СИ/109) >1,5.

Шкалы оценки тяжести течения острого панкреатита APACHE II, SAPS, MODS и SOFA, IDAP адекватно отражают изменения тяжести пациента с острым панкреатитом в первой фазе заболевания.

Шкалы оценки тяжести течения острого панкреатита APACHE II, SAPS, MODS и SOFA, IDAP должны в обязательном порядке применяться при планировании леченияпациентов.

Строгое выполнение Национальных клинических рекомендаций с учётом данных прогноза течения заболевания могут снизить вероятность развития необратимого панкреатогенного шока.