Пузырно-мочеточниковый рефлюкс после трансплантации почки

По данным различных источников, частота встречаемости пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР) после трансплантации почки колеблется от 1 до 90%. Такая большая вариабельность данных обусловлена в первую очередь разным уровнем диагностики, критериями отбора пациентов для пересадки, различными способами восстановления мочевого тракта, периодами наблюдения. В центрах трансплантации, где при помощи микционной цистографии и ультрасонографии целенаправленно велось выявление пузырно-мочеточникового рефлюкса, он обнаруживался до 50% случаев [1, 2]. При формировании повторного уретеро-цистоанастомоза без антирефлюксной защиты для ликвидации различных урологических осложнений ПМР наблюдался у более 70% больных [2].

Пожалуй, нет ни одного вопроса, связанного с урологическими осложнениями, по поводу которого мнения специалистов были бы столь противоречивы, как в отношении развития ПМР в трансплантат. Это касается как частоты данного осложнения, ее зависимости от метода формирования анастомоза, так и влияния рефлюкса на функцию почечного трансплантата.

Причины и факторы, достоверно влияющие на развитие рефлюкса в трансплантат, до настоящего времени оконча- тельно не ясны. По мнению большинства авторов, частота его возникновения практически не зависит от способа формирования анастомоза, так как в большинстве центров применяются антирефлюксные методики, позволяющие добиться успеха приблизительно у 95% пациентов в общей урологической практике [1, 3, 4]. По некоторым сообщениям, ПМР отмечается реже при применении экстравезикальной техники уретероцистоанастомоза по сравнению с трансвезикальной [5, 6]. Dreikorn K. et al. предположили, что в формировании ПМР имеют значения иммунные механизмы, воздействующие на стенку мочеточника и приводящие к развитию фиброза [7]. В то же время Mathew T. et al. ни разу не наблюдали рефлюкс после выполнения анастомоза с формированием тоннеля достаточной протяженности, хотя отторжение явилось причиной потери трансплантата у 11% обследованных больных [8]. Учитывая, что отмечается увеличение частоты развития ПМР со временем [9, 10], вероятно, имеет значение развитие фиброзных изменений в стенке мочевого пузыря, в области формирования анастомоза, а также изначальное состояние детрузора. Принимая во внимание тот факт, что ПМР развивается гораздо чаще после трансплантации по сравнению с общей урологической популяцией при выполнении анастомоза по одной и той же методике, не исключе- но, что одной из причин является нарушение цистойдной структуры мочеточника по причине его укорочения и денервации.

Мнения о влиянии ПМР на функцию трансплантата и его роли в течение мочевой инфекции диаметрально противоположны. Одни авторы отрицают негативную роль рефлюкса [11, 12, 13, 14], другие признают повреждающее воздействия ПМР на трансплантат и его значимую роль в развитии и поддержании инфекции мочевых путей, которая в свою очередь сама приводит к дисфункции трансплантата [15, 16, 17].

В 2013 году было опубликовано одно из наиболее крупных исследований, основанное на данных 646 пациентов, у которых анастомоз был сформирован по экстравезикальной, антирефлюксной методике. ПМР был выявлен у 40,7%, наиболее часто отмечался ПМР II степени. Авторы пришли к выводу, что рефлюкс не влияет на долгосрочные результаты: выживаемость трансплантата, реципиента, частоту развития инфекции мочевых путей, выраженность протеинурии. Однако, несмотря на то, что эта работа на сегодняшний день является наиболее крупной по числу респондентов, она имела ряд существенных ограничений. Микционная цистоуретеро-графия выполнялась однократно в ранние сроки после операции, в среднем через 24 дня, а окончательное формирование анастомоза происходит через 6–8 недель. Следовательно, ПМР, развившийся в раннем послеоперационном периоде, мог самостоятельно нивелироваться в дальнейшем, а также не исключена вероятность формирования ПМР в более поздние сроки. Помимо этого, в данном исследовании было небольшое количество больных с ПМР III (66 пациента) и IV (18 пациентов) степени [18].

«Лояльное» воздействие ПМР на трансплантат можно объяснить тем, что мочеточник короткий и денервированный, в связи с чем заброс мочи в лоханку во время мочеиспускания длится непродолжительный период, а в случае развития пассивного рефлюкса, мочеточник, утративший свое цистойдное строение и вегетативную иннервацию, является своеобразным буфером, уменьшающим давление в чашечнолоханочной системе. Наряду с этим, из общеурологической практики известно, что даже выраженный ПМР приводит к развитию хронической почечной недостаточности спустя годы. Тем не менее, несмотря на споры в отношении негативного влияния рефлюкса, большинство клиницистов считают, что наличие ПМР в трансплантат в условиях рецидивирующей мочевой инфекции требует хирургического лечения.

ПМР подразделяется на активный, возникающий в период мочеиспускания, пассивный, развивающийся в период наполнения мочевого пузыря, и смешанный. Согласно International Reflux Study Group, ПМР имеет 5 градаций. I степень – рефлюкс в нерасширенный мочеточник, II степень – рефлюкс достигает чашечно-лоханочной системы, но дилатации при этом нет, III степень – отмечается расширение чашечно-лоханочной системы и незначительная сглажен- ность форниксов чашечек, IV степень – выраженная дилатация мочеточника, его извилистость, дилатация лоханки и чашечек, огрубленность острого угла форниксов при сохранении сосочковости у большинства чашечек, V степень – выраженная огрубленность острого угла форниксов и сосочков, дилатация и извилистость мочеточника [19].

Наиболее часто в диагностики ПМР у реципиентов почечного трансплантата используют микционную цистоу-ретрографию. По катетеру в мочевой пузырь вводится контрастный препарат до появления позыва, катетер удаляется и выполняется снимок для выявления пассивного рефлюкса. Затем производится снимок в момент мочеиспускания и после окончания микции для определения активного рефлюкса. В 1995 году Трапезниковой М.Ф. была предложена ультразвуковая диагностика ПМР. Вначале выполняется УЗИ трансплантата при наполненном мочевом пузыре, в момент акта мочеиспускания и сразу после его завершения [20]. Выполнение УЗИ с введением в мочевой пузырь эхоконтрастного вещества (микрочастицы галактозы – например, «Левовист») позволяет повысить чувствительность и специфичность метода [21]. Высокой диагностической значимостью обладают радионуклеидные методы.

В лечение ПМР в трансплантат используются эндоскопические методы и открытые оперативные вмешательства. Эндоскопическое лечение ПМР у детей в общей урологической практике впервые проведено Маtouschek Е. в 1981 году [22]. Суть методики заключается в том, что через цистоскоп объемообразующий препарат инъецируется в подслизистый слой мочевого пузыря непосредственно под устьем мочеточника или в подслизистый слой интрамурального отдела мочеточника. Мета-анализ, основанный на более чем 5000 пациентов, показал, что эффективность эндоскопического лечения при ПМР I и II ст. составила 78,5%, при III ст. – 72%, при IV ст. – 63% и для V ст. – 51%. Если после первой процедуры не удалось достичь успеха, то положительный результат после повторного лечения был достигнут в 68% случаев, а после третьей попытки – в 34% [23].

Впечатляющие результаты эндоскопического лечения ПМР у детей способствовали тому, что спустя 10 лет, в начале 1990-х годов, малоинвазивное лечение стало применяться у реципиентов почечного трансплантата. Первоначально, как и в общеурологической педиатрической практике, использовался тефлон [24]. Cloix P. et al. приводят результаты лечения 21 пациента, которым инъецировалась паста «Polytef», успех был достигнут у шести больных [25]. Однако частицы тефлона способны мигрировать в лимфоузлы, почки, селезенку, головной мозг, вызывать гранулематозное воспаление, а также не исключена канцерогенность, в связи с чем препарат был запрещен для использования в США [26].

В последующем было предложено большое количество объемообразующих средств как на биооснове (кожный бычий коллаген, суспензия аутологичных хондроцитов, ау- тологичный жир, компоненты крови), которые не нашли широкого применения из-за быстрой биодеградации, так и синтетических препаратов.

Обнадеживающие результаты экспериментальных исследований, подтвердивших редкость отдаленной миграции компонентов силиконового геля при более мягкой местной реакции, чем реакция на политетрафлюороэтилен [27], позволили использовать силикон в клинике. Полидиметил-силоксан (Macroplastique) состоит из чистых силиконовых эластичных частиц, взвешенных в силикононесодержащем геленосителе. Song J.C. et al. применили Macroplastique у 19 пациентов после трансплантации с ПМР и рецидивирующей мочевой инфекцией, эффект оценивали по снижению эпизодов острого пиелонефрита трансплантата. Успех был достигнут у 63% больных. [28]. Бразильские исследователи использовали Durasphere (частицы пиролитического оксида циркония, покрытого углеродом на гелевом носителе) в лечение 8 пациентов, положительные результаты по уменьшению числа эпизодов острого пиелонефрита и снижению степени рефлюкса достигнуты у 6 больных, период наблюдения составил 22,3±16,1 месяцев (8–57 месяцев) [29].

На сегодняшний день Deflux, пожалуй, наиболее популярный препарат, используемый в мировой практике. В Европе и России распространен его аналог под коммерческим названием Urodex. Это препарат состоит из частиц декстра-номера и молекул гиалуроновой кислоты неживотного происхождения. В экспериментах на крысах и свиньях доказана биосовместимость препарата, отсутствие миграции частиц и риска формирования гранулем. Декстраномер стимулирует прорастание фибробластов и коллагена между микросферами по мере разложения гиалуроновой кислоты, поэтому размеры импланта остаются относительно стабильными (уменьшение составляет около 25% в течение первого года). Хотя декстраномер разлагается организмом с помощью гидролиза, исследования показали, что имплантируемые микросферы сохраняются в организме не менее 3 лет, обеспечивая устойчивый антирефлюксный эффект в течение не менее 5 лет. В 2007 году впервые сообщено об использовании Deflux после трансплантации почки у четырех женщин, которые наблюдались в течение 36 мес. после операции. У одной не было признаков рецидивирования ПМР после первой процедуры, двум потребовалась повторная манипуляция, а у четвертой пациентки развилась стриктура мочеточника, потребовавшая открытого оперативного вмешательства [30]. Yucel S. et al. приводят результаты лечения 26 больных в период с 2005 по 2009 гг., срок наблюдения после операции составил 3 года. Больные были разделены на две группы: первая с ПМР I–II ст., вторая – с III–IV ст. У 17 пациентов сополимер вводился под устье мочеточника, а у 9 – интрауретерально. Общая эффективность составила 53,8%, при этом в первой группе успех достигнут в 90%, а во второй – в 31,25%. Статистически достоверной разницы в способе введения препарата авторы не выявили [31]. Pichler R. et al. сообщают о 19 реципиентах с рецидивирующей мочевой инфекцией и ПМР, период наблюдения после операции составил 6,5 мес. Среднее количество эпизодов мочевой инфекции уменьшилось с 4,89 до 1,31 (p<0,001). Положительного результата удалось достичь после первой процедуры в 57,0%, после повторной – в 78,9%, у двух больных развился стеноз дистального отдела мочеточника, что потребовало дренирование трансплантата [33].

Результаты эндоскопического лечения ПМР после трансплантации почки уступают таковым при первичном ПМР. В среднем положительного результата можно ожидать у 50% реципиентов, при этом лучшие результаты – при низкой степени рефлюкса. Вероятно, это обусловлено артифициальным расположением устья и коротким интрамуральным тоннелем. При неэффективности малоинвазивного лечения, показано выполнения открытого оперативного вмешательства. Выполняется пиелоуретероанастомоз, уретероуретероа-настомоз «конец в конец» с нативным мочеточником, либо экстравезикальный реуретероцистоанастомоз по антиреф-люксной методики. Dinckan A. et al. приводят ретроспективное исследование, в котором приняли участие у 60 больных с ПМР III степени и выше с рецидивирующим острым пиелонефритом трансплантата. У 30 пациентов был выполнен су-правезикальный анастомоз с нативным мочеточником: у 28 – уретероуретероанастомоз, у 2, у которых возникли сложности с мобилизацией донорского мочеточника, – пиелоу-ретероанастомоз. Перед операцией авторы предварительно стентировали родной мочеточник, что, по их мнению, позволяет сократить длительность хирургического пособия. У 30 реципиентов выполнен повторный уретероцистоанасто-моз: у 28 – экстравезикальный по Личу–Грегуару с формированием тоннеля 3–4 см, у 2, у которых мочеточник был в значительной степени дилатирован, – по Политану–Ледбеттеру. Осложнений во время операции и в ближайшем периоде не отмечено. Время наблюдения после коррекции ПМР составило в среднем 40 мес. Контрольная микционная цистоуре-терография выполнена только у 14 пациентов, и ни у одного не выявлено рецидива рефлюкса. Отмечено, что количество эпизодов острого пиелонефрита трансплантата уменьшилось с 4 в год (3–12) до 1 (0–12) (p<0,005). За период наблюдения у 8 пациентов трансплантат утратил функцию по причине хронического отторжения [32, 34]. В настоящее время многие авторы отдают предпочтение суправезикальному анастомозу на стенте с собственным мочеточником, при отсутствии в нем патологических изменений [35, 36]. При наличии в собственной почке потенциального источника инфицирования (мочекаменная болезнь, ПМР) целесообразно одномоментное выполнение нефрэктомии.

Таким образом, несмотря на то, что в настоящее время ведутся споры в отношении негативного влияния ПМР на функцию трансплантата, его роли в развитии инфекции мочевых путей, учитывая результаты многих исследований, показывающих, что после успешной коррекции рефлюкса достоверно уменьшается количество эпизодов острого пиелонефрита, активное выявление ПМР у больных с рецидивирующей мочевой инфекцией, а также его хирургическое лечение представляется целесообразным. Диагностический поиск необходимо начинать с УЗИ трансплантата, мочевого пузыря в наполненном состоянии и после мочеиспускания. Микционная цистоуретеропиелография позволяет выявить степень рефлюкса. Высокой специфичностью и чувствительностью, сравнимой с радиоизотопной цистографией, обладает микционная эхография с использованием эхоконтрастных препаратов. Очень важным моментом является исключение других заболеваний, ведущих к нарушению оттока мочи из трансплантата: обструктивные уретеропатии, инфравези-кальная обструкция, нарушение функции мочевого пузыря. Эндоскопическое лечение является технически относительно простой процедурой с низким процентом осложнений, поэтому должно быть первоначальным в лечение реципиентов с ПМР независимо от степени. Наибольшее количество публикаций посвящены применению Deflux после трансплантации почки. При развитии рецидива возможна повторная манипуляция. В случае негативных результатов после двух попыток малоинвазивного лечение необходимо прибегнуть к открытому оперативному вмешательству – суправезикальному анастомозу с собственным мочеточников. Необходимость в выполнении нефрэктомии возникает в отдельных, редких случаях при наличии потенциального источника инфекции в собственной почке, как правило, на фоне урологического заболевания. В случае непригодности родного мочеточника для восстановления мочевого тракта лучшие результаты отмечены при выполнении экстравезикального реуретеро-цистоанастомоза с созданием интрамурального тоннеля не менее 3 см.