Рак шейки матки на фоне замершей беременности

Рак шейки матки (РШМ) занимает первое место среди опухолей, ассоциированных с беременностью, она встречается с частотой 1–13 случаев на 10000 беременностей [3, 4]. Кроме РШМ, наиболее часто на фоне беременности наблюдаются рак молочной железы, лимфомы и меланомы. У больных РШМ сочетание с беременностью встречается в 1–3 % (каждый 50-й случай). Средний возраст больных раком шейки матки – 50 лет, причем отмечается два пика – 35–39 и 60–64 года. Поэтому сочетание РШМ и беременности в 30 % наблюдается среди женщин до 35 лет, в 23 % – до 45 лет. Средний возраст больных РШМ в сочетании с беременностью составляет 30 лет [7, 10].

Наиболее значимым фактором риска развития рака шейки матки как у беременных, так и небеременных является HPV-инфекция с относительным риском развития рака шейки матки от 4 до 10. Наибольший интерес вызывают HPV 16, 18, 31,

33 типов, регулярно обнаруживаемые при РШМ и составляющие группу «высокого риска». Отмечается пропорциональное увеличение частоты HPV во время беременности (28–31 %) по сравнению с небеременными (12,5–18,6 %). Этот факт можно объяснить с нескольких позиций. Во-первых, во время беременности активизируются процессы изменения цервикального эпителия, который наиболее чувствителен к HPV-инфекции в период метаплазии. Во-вторых, у беременных наблюдаются изменения гормонального фона, которые влияют на репликацию HPV и увеличивают скорость метапластических изменений.

Проблема неразвивающейся беременности остается социально значимой, в структуре репродуктивных потерь она составляет 10–20 % [1, 8]. Характерной чертой замершей беременности является сочетание этиологических факторов (генетических, вирусных, инфекционных), из них важнейшими являются хромосомные аберрации. Основное число эмбрионов с аберрантным кариотипом гибнет в первые недели беременности. В первые 6–7 нед беременности аномальный кариотип имеют 60–75 % абортусов, в 12–17 нед – 20–25 %, в 17–28 нед – 2–7 %. Среди хромосомных аберраций у абортусов аутосомные трисомии составляют 45–55 %, моносомия 45ХО – 20–30 %, триплодия – 25–20 %, тетраплодия – 5 % [5]. Гибель эмбриона может быть обусловлена патологическим развитием зиготы, эмбриона, плода или структурными нарушениями в генетической программе развития плаценты [6, 7].

Одной из основных причин неразвивающей-ся беременности I триместра является вирусная инфекция. Данные о влиянии вируса папилломы человека (ВПЧ) на течение беременности и возможность инфицирования плода малочисленны и разноречивы. В работах одних авторов доказано, что переход вирусов в плаценту невозможен и при ВПЧ-инфицировании матери не происходит вертикальной передачи вируса во время I и II триместра беременности [8]. Другие исследования выдвинули и обосновали гипотезу, что хорионический трофобласт является мишенью для ВПЧ и в результате его поражения может возникнуть прерывание беременности. При анализе ВПЧ-инфицирования абортного материала ДНК ВПЧ 16 типа были обнаружены в 17,6 %, 18 типа – в 30,8 % случаев [5].

Все вышеизложенное показывает актуальность накопления клинического опыта лечения больных РШМ в сочетании с беременностью.

Больная З., 34 лет госпитализирована в отделение гинекологии НИИ онкологии СО РАМН в феврале 2011 г. При поступлении предъявляла жалобы на задержку менструаций на 4 нед, тошноту, слабость, нагрубание молочных желез, периодические ноющие тянущие боли внизу живота, мажущие кровянистые выделения из половых путей. Указанные жалобы появились 3 нед назад, больная обратилась в отделение гинекологии женской консультации роддома № 4, где была обследована и с диагнозом: подозрение на рак шейки матки на фоне прогрессирующей беременности 6 – 7 нед направлена в НИИ онкологии.

При поступлении, при осмотре в зеркалах и бимануальном исследовании: наружные половые органы развиты правильно, оволосение по женскому типу, влагалище емкое. Шейка матки увеличена до 5 см, эрозирована, контактно кровоточит, на 3–5 ч единичные папиллярные разрастания. Своды эластичные, свободные. Тракции за шейку матки безболезненные, из наружного зева – скудные кровянистые выделения. Матка увеличена до 11–12 нед, плотная, подвижная, безболезненная при пальпации. Придатки нормальных размеров, подвижные, безболезненные. Выделения – слизисто-сукровичные, скудные. Кольпоскопия: влагалищная часть шейки матки покрыта многослойным плоским эпителием. В области передней губы маточного зева в виде язычка и справа у наружного маточного зева видны несколько участков с грубой мозаикой на уксусно-беловатом эпителии, многочисленные атипические сосуды в виде грубых точек, а также отмечается повышенная ранимость эпителия. На 3–5 ч условного циферблата имеются возвышенные участки с интенсивной уксусно-белой окраской, небольшие кровоточащие эрозии и атипическая васкуляризация, которая проявляется в виде хаотически расположенных сосудов причудливой формы, не анастомозирующих между собой (разорванные спутанные сосуды, волосные игольчатые капилляры). Около наружного зева атипические сосуды в виде точек и отмечается повышенная ранимость сосудов. После применения пробы Шиллера в области частично передней и задней губы маточного зева визуализируются многочисленные участки эпителия с отрицательной реакцией на йод.

Выполнены мазки-отпечатки цитощеточкой «Цервикс-браш» для цитологического исследования и биопсия шейки матки под контролем кольпоскопа (участок от 3 – 6 ч). Цитологическое заключение: плоскоклеточный неороговевающий рак шейки матки. Гистологическое заключение: плоскоклеточный неороговевающий рак шейки матки с инвазией до 6 – 7 мм, умеренной степени дифференцировки.

Для выделения ДНК ВПЧ использовались со-скобы из цервикального канала шейки матки. Применялась технология количественной мультиплексной real-time PCR, предназначенная для выявления 12 типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) ВПЧ, их генотипирования и определения количества ДНК в образце, использовали набор реагентов фирмы «Amplisens®» (Москва, Россия). Значение вирусной нагрузки рассчитывалось в геномных эквивалентах вируса/105 клеток.

Порог релевантного количества вируса принимался равным 3 lg ВПЧ /105 клеток в соскобе. Исследование проводили на 6-канальном амплификаторе «RotorGene 6000» («Corbett Research», Австралия). У больной был выявлен 16 тип ВПЧ, lg>5.

При общеклиническом обследовании выявлены следующие изменения: анемия легкой степени тяжести (Hb – 101 г/л), повышение уровня креатинина до 112 мкмоль/л. Уровень SCC в сыворотке крови – 2,3 МЕ.

По данным УЗИ, МРТ органов малого таза, брюшной полости (8.02.11): матка размером 114×116×120 мм, расположена обычно, с четкими ровными контурами. Миометрий зернистого характера, стенки матки истончены, полость неравномерно расширена от 36 мм и более, границы нечеткие. Содержимое матки в основном солидное с умеренным повышением эхогенности и наличием анэхогенных полостей. Шейка матки 48×36×37 мм, зернистого неоднородного характера, в толще единичные анэхогенные жидкостные включения до 5 мм, внутренний зев расширен до 14 мм, цервикальный канал до средней трети расширен до 5 мм. Контуры передней и задней губы неровные, четкие, определяются гиперэхогенные линейные штрихи без акустических эффектов. Кровоток в толще матки смешанного типа. Яичники нормальных размеров, без патологии. Печень, почки, селезенка не изменениы. В левой подвздошной области визуализируется цепочка увеличенных лимфатических узлов до 4 мм.

После предоперационной подготовки, 15.03.11 из нижнесрединного лапаротомного доступа выполнена операция в объеме экстрафасциальной экстирпации матки с транспозицией яичников, с двухсторонней подвздошно-тазовой лимфаденэктомией. Макропрепарат: матка увеличена до 14 – 15 нед, плотная, подвижная; маточные трубы, яичники визуально не изменены.

При плановом гистологическом исследовании послеоперационного материала: в шейке матки покровный эпителий всюду присутствует – в основном обычной толщины и строения, но имеются участки истончения и гиперплазии, без признаков дисплазии. В шейке матки, как в слизистой, так и в мышечной стенке, имеются воспалительные преимущественно лимфоидные инфильтраты, во многих участках с наличием сегментоядерных лейкоцитов. В одном из препа-

Инвазия Плоскоклеточного рака в стенку шейки

Рис. 1. Микрофото. Инвазия плоскоклеточного рака в стенку шейки. Окраска гематоксилином и эозином, ×10

Рис. 2. Микрофото. Мезенхимальная ворсина с выраженной гидропической дистрофией стромы. Окраска гематоксилином и эозином, ×5

ратов шейки матки обнаружены микроучастки плоскоклеточного рака без ороговения с перифокальной густой лимфоидной инфильтрацией (рис. 1). Оба участка находятся в 3 мм от покровного эпителия. В полости матки – в эндометрии – имеются обширные поля децидуальной ткани с дистрофическими и некротическими изменениями и кровоизлияниями. Имеется лейкоцитарная инфильтрация разной степени выраженности. В некоторых участках среди некроза встречаются отечные бессосудистые ворсины хориона (рис. 2). Выражено обратное развитие эндометрия после нарушенной беременности с наличием реакции Ариас–Стелла. Описанная картина соответствует неразвивающейся (замершей) беременности со сроком не более 3–4 нед гестации на фоне хромосомной патологии и ДНК-вирусного поражения трофобласта. В миометрии умеренная очаговая, преимущественно лимфоидная, воспалительная инфильтрация, с наличием небольшого количества сегментоядерных лейкоцитов. Маточные трубы обычного строения. В правом яичнике имеется желтое тело беременности. В поверхностном слое левого яичника – метастаз плоскоклеточного рака. В трех лимфатических узлах из запирательной ямки справа и в 1 лимфоузле из запирательной ямки слева – метастазы плоскоклеточного рака. В остальных лимфоузлах – синусовый гистиоцитоз, очаговый липоматоз, гиалиноз. По линии резекции опухоли нет. Раковой эмболии не обнаружено.

Обнаруженные при морфологическом исследовании признаки ДНК-вирусного повреждения клеток цитотрофобласта были подтверждены дополнительными исследованиями мазков с шейки матки и биоматериала из хориального мешка. Был обнаружен вирус папилломы человека 16 типа, lg>5. Концентрация ДНК ВПЧ (вирусная нагрузка) – повышенная СУММ lg ВПЧ/105 клеток = 6,41).

Вторым этапом комбинированного лечения был проведен курс сочетанной лучевой терапии по радикальной программе: дистанционная лучевая терапия СОД 44 Гр, внутриполостная лучевая терапия СОД 50 Гр. Кроме того, с учетом высокой нагрузки инфицированности ВПЧ 16 типа, больной была назначена терапия препаратом «ПАНАВИР» (МНН – нет, коммерческое название «ПАНАВИР», фирма-производитель ООО Медицинский центр «Элларт», страна-производитель Россия) [9, 10]. Проводилось внутривенное введение 0,04 % р-ра панавира в дозе 5,0 мл, на курс – 5 инъекций с перерывом 48 ч, параллельно применялся гель «ПАНАВИР» ежедневно в течение 10 дней. Через 1 мес курс внутривенного введения препарата «ПАНАВИР» повторялся. После окончания лечения проводилось контрольное исследование ВПЧ с помощью ВПЧ-типирования методом ПЦР. Выявлена негативная реакция на ВПЧ.

В настоящее время больная находится под динамическим наблюдением в отделении онкогинекологии ФГБУ «НИИ онкологии», при контрольном обследовании 20.04.12 данных за прогрессирование не получено.

В представленном клиническом случае следует отметить несколько аспектов. Во-первых, показано, что хорионический трофобласт явился мишенью для ВПЧ, в результате его поражения возникло прерывание беременности, что подтверждается анализом ВПЧ абортного материала (ДНК ВПЧ 16 типа, высокая вирусная нагрузка). Во-вторых, особенностью клинического течения РШМ на фоне беременности явился тот факт, что при минимальной опухолевой инвазии в шейке матки (микроучастки плоскоклеточного рака без ороговения с инвазией до 3 мм) имеется метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов, что существенно влияет на прогноз выживаемости [2, 4, 11].