Ранние маркеры структурных изменений головного мозга у подростков на разных этапах формирования эссенциальной артериальной гипертензии

Головной мозг – один из главных органов-мишеней при АГ. Цереброваскулярные нарушения во многом определяют судьбу больных данным заболеванием, являясь важнейшей причиной стойкой утраты трудоспособнос- ти [6, 24]. Существенное значение для выявления различ ных форм церебральной патологии у больных с АГ име ет использование метода МРТ [6, 23]. По мнению отече ственных исследователей [4], МРТ-эквивалентами ГЭ яв ляются 3 основных признака: сосудистые нарушения в виде лакунарных инфарктов с перифокальной зоной; гидроцефалия (расширение желудочковой системы и САП); внутричерепная гипертензия (перивентрикуляр-ный отек или лейкоараиоз, расширение борозд, нарушение дифференциации серого и белого вещества). Существуют данные о связи структурных нарушений головного мозга с показателями СМАД у пациентов с АГ, в основном это касается больных старше 50 лет [8, 22].

У детей и подростков подобные исследования немногочисленны, в большинстве случаев они касаются пациентов с тяжелой АГ, в основном, симптоматического характера [14, 16, 19, 21]. При анализе литературы мы не встретили работ, посвященных изучению состояния структуры головного мозга у детей и подростков на ранних этапах формирования АГ. Учитывая тот факт, что головной мозг, наряду с сердцем, почками является органом-мишенью при данном заболевании, поиск ранних маркеров изменения его структуры является актуальным.

Цель работы: изучить распространенность структурных изменений головного мозга по данным МРТ у подростков с ЭАГ и оценить их связь с данными СМАД, результатами ЭхоКГ и лабораторными показателями эндотелиальной функции.

Материал и методы

Мы обследовали 150 подростков с ЭАГ в возрасте 12–18 лет, из них 112 юношей и 38 девушек. Средний возраст обследованных составил 14,9±2,0 лет. На амбулаторном этапе у данных пациентов было зарегистрировано повышение АД выше 95o/oo для соответствующего пола, роста и возраста на 3 врачебных приемах с интервалом 10–14 дней. В исследование не включались пациенты с симптоматическими формами АГ и пациенты, получавшие гипотензивные препараты на момент запланированного обследования. Контрольную группу составили 12 здоровых подростков. Всем пациентам было проведено СМАД по общепринятой методике [3], по результатам которого были сформированы группы наблюдения: 1-я группа – 44 (29,4%) пациента с феноменом ГБХ – ИВ САД/ диастолическое АД (ДАД) не превышал 25%, при этом показатели “офисного” АД были выше 95o/ooраспределе-ния для соответствующего возраста, роста и пола; 2-я группа – подростки с ЛАГ – 50 человек (33,3%) – ИВ САД/ДАД находился в пределах 25–50%; 3-я группа – подростки со стабильной АГ (ст. АГ) – 56 человек (37,3%) – ИВ САД/ДАД был выше 50%.

МРТ головного мозга проводилась на магнитно-резонансном томографе “Magnetom-OPEN” (“Simens AG”, Германия), имеющем резистивный магнит с силой магнитного поля 0,2 Тесла. Для получения Т1- и Т2-взвешен-ных изображений использовалась импульсная последовательность “Spin-Echo”. Толщина срезов составляла 6 мм. У всех обследованных проводился визуально-качественный и количественный анализ полученной информации. Оценивалось наличие и выраженность МРТ проявлений внутричерепной гипертензии, нарушение ликвородинамики и участков цереброваскулярной ишемии. Нарушение ликвородинамики констатировалось при превыше- нии нормальных линейных размеров ликворопроводящих структур, согласно данным, имеющимся в литературе. Мы условно разделили признаки ГЭ на 2 степени – минимальную и умеренную. Гипертензивная энцефалопатия считалась минимальной при изолированном расширении боковых желудочков или САП и/или наличии перивентрикулярной отечности. Умеренная степень ГЭ диагностировалась при расширении боковых желудочков в сочетании с увеличением САП и наличием пери-вентрикулярного отека.

Состояние функции ЛЖ и центральной гемодинамики оценивали по данным ЭхоКГ в М- и В-режимах с помощью ультразвуковых сканеров “Ultramark 9 HDI- ATL” (США) и “ASPEN” (Acuson, США) по общепринятой методике [7]. Мы измеряли и рассчитывали стандартные показатели систолической функции ЛЖ, размеры левого предсердия (ЛП). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле, предложенной R.B. Devereux (1995) [10]. Гипертрофия ЛЖ в подростковом возрасте диагностировалась в случае, когда индекс массы миокарда ЛЖ – ИММЛЖ (г/м2,7) – превышал 95o/oo распределения для соответствующего пола [9]. Активность фактора Виллебранда определялась in vitro с помощью набора реагентов фирмы “Технология стандарт” (Барнаул). Метод основан на способности фактора Виллебранда вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствии ристомицина [1]. Диапазон нормальных значений находился в пределах 50–120%.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ SAS версия 9.1 и R версия 2.7.0. Использовались методы многомерного моделирования [11]. При описании количественных параметров использовали средние величины (Mеаn), их стандартные отклонения (SD), медиану (Mediana), верхний и нижний квартиль (Q1–Q3). Количественные показатели представлены в виде частоты встречаемости и процентных соотношений. В нашем исследовании группы были не рандомизированы, поэтому при анализе была введена поправка на пол и возраст [2]. Для оценки различий между количественными показателями был использован ковариационный анализ, результаты представлены в виде разницы средних между группами и ее 95%-е доверительные интервалы (ДИ). Использование такого показателя, как разница средних обусловлено тем, что ее можно поправить на другие факторы (пол, возраст), и она выражает клиническую значимость. Сравнения групп проводились на основании анализа 95%-го ДИ. Различия считались статистически значимыми при р=0,05 [11].

Результаты и обсуждение

Показатели средних цифр линейных размеров ликворосодержащих пространств головного мозга и объема боковых желудочков, по данным МРТ, у подростков с ЭАГ и группы контроля представлены в таблице 1.

Как видно из представленной таблицы, от 1 к 4-й группе наблюдалось постепенное увеличение как средних цифр линейных размеров боковых желудочков, так и показателей их объема. Хотелось бы обратить внимание на симметричное увеличение линейных размеров лево-

Таблица 1

Показатели средних цифр линейных размеров ликворосодержащих пространств головного мозга и объема боковых желудочков, по данным МРТ, у подростков с ЭАГ и группы контроля

Показатели	Статистические параметры	Группа контроля n=12 (1)	Группа ГБХ n=44 (2)	Группа ЛАГ n=50 (3)	Группа ст. АГ n=56 (4)	Межгрупповая р
Передний рог ПЖ, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	2,5(0,8) 2[2,3]	3,3(1,6) 3[2:4]	4,1(1,6) 4[3:5]	4,2(1,6) 4[3:5,5]	0,001
Тело ПЖ, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	3,8(0,9) 3,5[3:4,2]	5,0(1,4) 5[4:6]	6,0(1,7) 6[4,2:7]	6,2(1,3) 6[5:7]	<0,0001
Задний рог ПЖ, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	6,8(1,1) 7[6:7,2]	8,3(2,2) 8[7:10]	9,4(1,7) 9[8:10]	9,8(1,7) 10[9:11]	0,0018
Передний рог ЛЖ, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	2,5(0,8) 2[2:3]	3,3(1,7) 3[2:4]	4,1(1,6) 4[3:5]	4,2(1,7) 4[3:5,5]	0,0022
Тело ЛЖ, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	3,8(0,9) 3,5[3:4,2]	5,0(1,4) 5[4:6]	6,0(1,6) 6[5:7]	6,2(1,2) 6[6:7]	<0,0001
Задний рог ЛЖ, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	6,8(1,1) 7[6:7,2]	8,2(2,1) 8[7:9]	9,3(1,8) 9[8:10]	9,6(1,9) 10[8:11]	0,003
Объем боковых желудочков, мл	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	7,9(2,7) 7,2[6,4:8,5]	11,0(6,1) 9,6[7,5:12,5]	16,1(6,6) 15[11,5:19,5]	17,5(5,5) 16,7[14:19,9]	<0,0001
CАП по конвексу, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	2,0(0.0) 2[2:2]	2,2(0,5) 2[2:2]	2,2(0,4) 2[2:2]	2,4(0,6) 2[2:3]	0,046
САП задней черепной ямки, мм	Mean(SD) Median[Q1:Q3]	4,5(0,7) 4[4:5]	5,0(0,7) 5[5:5]	5,3(0,9) 5[5:6]	5,9(0,9) 6[5:6]	0,0011

Таблица 2

Разница средних показателей линейных размеров ликворосодержащих пространств головного мозга и объема боковых желудочков, по данным МРТ, между группой контроля и группами наблюдения с поправкой на пол и возраст

Показатели ГБХ-контр. (95%ДИ), р ЛАГ-контр. (95%ДИ), р Ст. АГ-контр. (95%ДИ), р Передний рог ПЖ, мм Тело ПЖ, мм Задний рог ПЖ, мм Передний рог ЛЖ, мм Тело ЛЖ, мм Задний рог ЛЖ, мм Объем боковых желудочков, мл САП по конвексу, мм САП задней черепной ямки, мм 0,97(–0,16:2,11), p=0,093 1,42(0,4:2,43), p=0,0065 1,13(–0,2:2,46), p=0,096 1,01(–0,15:2,18), p=0,089 1,42(0,42:2,43), p=0,0059 1,07(–0,32:2,46), p=0,13 3,05(–1,33:7,43), p=0,17 0,15(–0,22:0,52), p=0,42 0,79(0,17:1,42), p=0,013 1,84(0,68:3), p=0,002 2,35(1,32:3,39), p=<0,0001 2,19(0,83:3,55), p=0,0018 1,89(0,69:3,08), p=0,0021 2,41(1,39:3,44), p=<0,0001 2,13(0,71:3,54), p=0,0035 8,42(3,95:12,89), p=0,00028 0,15(–0,22:0,52), p=0,44 1,07(0,44:1,7), p=0,0011 1,88(0,7:3,01), p=0,0013 2,53(1,52:3,54), p=<0,0001 2,58(1,25:3,91), p=0,00018 1,91(0,75:3,08), p=0,0014 2,56(1,56:3,56), p=<0,0001 2,46(1,08:3,84), p=0,00058 9,49(5,15:13,83), p=<0,0001 0,4(0,04:0,76), p=0,031 1,71(1,09:2,32), p=<0,0001 го и правого боковых желудочков, что является наиболее характерным для пациентов с АГ [5].

При анализе разницы средних величин представленных показателей между группами наблюдения по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст выявлены достоверные различия только в группах подростков с ЛАГ и ст. АГ (табл. 2).

В группе пациентов с ГБХ разница средних цифр анализируемых величин по отношению к контролю была не достоверна за исключением средней разницы линейных размеров тел боковых желудочков, которая была в данной группе несколько выше, чем у здоровых лиц. Разница средних цифр размеров САП задней черепной ямки во всех группах наблюдения по отношению к контролю с поправкой на пол и возраст была клинически значима (табл. 2). Размеры САП конвекситальной области головного мозга были больше, чем у здоровых сверстников, только у подростков со ст. АГ (табл. 2). Мы считаем, что увеличение размеров САП окципитальной области по отношению к контролю не случайно. Авторы немногочисленных работ, которые были посвящены структурным нарушениям головного мозга у детей и подростков с тяжелой АГ, отмечают, что наиболее часто изменения структуры головного мозга затрагивают именно затылочнотеменную область [14, 19]. Мы можем только предположить, что область задней черепной ямки является наиболее чувствительной к повышению АД, и именно в этой области берет свое начало развитие ГЭ. Наши результаты показали, что помимо расширения САП задней черепной ямки по мере прогрессирования АГ увеличивались линейные размеры желудочковой системы, что является косвенным признаком ГЭ [17]. Одним из МРТ-эквивалентов ГЭ является внутричерепная гипертензия, которая проявляется в виде перивентрикулярного отека или лейко- араиоза, расширения борозд и нарушения дифференциации серого и белого вещества [4]. У подростков с ЭАГ мы выявили лишь минимальные проявления перивент-рикулярного отека, который был представлен в виде небольшой диффузной отечности белого вещества вокруг передних рогов боковых желудочков и имел место у 54,6% подростков.

Мы проанализировали частоту встречаемости структурных нарушений головного мозга среди наших пациентов. У 26% подростков с ЭАГ мы не выявили каких-либо нарушений в структуре головного мозга. Увеличение линейных размеров ликворопроводящих структур головного мозга, по данным МРТ, было констатировано у 74% пациентов групп наблюдения и у 3,4% подростков группы контроля. Так, изолированное расширение желудочковой системы было выявлено у 19,3% подростков с ЭАГ на разных этапах ее становления. В группе подростков с ГБХ данный признак был выявлен у 15,9%, в группе ЛАГ – у 24% и в группе со ст. АГ – у 17,9% подростков. Сочетанное расширение боковых желудочков и САП окципитальной области было обнаружено у 34,6% обследованных пациентов. В группе ГБХ данное сочетание присутствовало у 9,1% подростков, в группе ЛАГ – у трети обследованных и в группе со ст. АГ – у 58,9% больных. Как было отмечено выше, у 54,6% подростков с ЭАГ был выявлен перивентрикулярный отек, один из признаков внутричерепной гипертензии. Среди наших пациентов у 20% подростков он сочетался с изолированным расширением боковых желудочков, у 8,9% – с изолированным расширением САП окципитальной области, у 71,1% – с сочетанным расширением как боковых желудочков, так и САП задней черепной ямки.

При анализе частоты встречаемости ГЭ в группе обследованных пациентов было показано, что минимальные проявления ГЭ были выявлены у 49,3%, а умеренные – у 24,7% подростков с ЭАГ на разных этапах ее становления. В группе ГБХ частота встречаемости минимальной ГЭ составила 30,6%, а умеренной – 4,5%. В группе с ЛАГ данный анализируемый показатель составил 46 и 32%, а в группе со ст. АГ – 60,7 и 33,9% соответственно. Среди наших пациентов тяжелые проявления ГЭ отсутствовали.

Во многих работах было показано, что цереброваскулярные нарушения у взрослых, в частности, гидроце-фалические изменения, признаки внутричерепной гипертензии, лакунарные инфаркты положительно коррелируют с показателями СМАД, а именно со средними цифрами АД, показателями среднего и пульсового АД и нагрузкой повышенным АД в течение суток [6, 18, 22]. При проведении ковариационного анализа мы обнаружили, что показатели среднего АД за сутки и нагрузка повышенным САД в ночные часы вносят значимый вклад в увеличение размеров САП задней черепной ямки. Так, при повышении среднего АД за сутки на 1 мм рт. ст. отмечается увеличение размеров САП задней черепной ямки на 0,14 мм (0,02:0,46; р=0,032), а увеличение ИВ САД в ночные часы на 1 ед. измерения (%) влечет за собой увеличение этого же параметра на 0,09 мм (0,01:0,16; р=0,028). В работах, посвященных изучению структурных нарушений головного мозга у детей и подростков с тяжелой АГ, было показано, что высокое АД ведет к нарушениям в виде очаговой отечности именно в затылочной и затылочнотеменной областях головного мозга, которые полностью исчезают после назначения гипотензивной терапии и нормализации цифр АД [13, 14]. Наши результаты согласуются с данными этих авторов в том, что именно задняя черепная ямка – это та структура головного мозга, которая первой реагирует на повышение АД.

При ЭАГ существует связь между органами-мишенями, вовлеченными в патологический процесс. Так, K. Kohara и соавт. [15] выявили, что гипертрофия ЛЖ, наряду с САД, является предиктором асимптоматических цереброваскулярных нарушений даже при отсутствии неврологических изменений. Нами были получены интересные результаты о взаимосвязи именно структурных нарушений головного мозга и ряда эхокардиографических и сосудистых параметров. Проведенный ковариационный анализ выявил взаимосвязи между субарахноидальным конвекситальным пространством, объемом боковых желудочков и морфофункциональными параметрами сердца. Так, при увеличении САП конвекситального пространства на 1 мм отмечается увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ на 23,87 г (8,06:39,68; р=0,0033) и 5,71 г/м2,7 (2,02:9,4; р=0,0027) соответственно. Увеличение объема боковых желудочков на 1 мл сопровождается увеличением размеров ЛП на 0,9 мм (0,06:1,74; р=0,036). Помимо этого, было обнаружено, что увеличение размеров правого и левого передних боковых рогов желудочков на 1 мм сопровождается увеличением уровня пульсового АД за сутки на 2,59 мм рт. ст. (0,17:5,01; р=0,036) и 2,61 мм рт. ст. (0,08:5,15; р=0,043) соответственно.

Все исследователи, занимающиеся данной проблемой, считают, что в патогенезе повреждений головного мозга у детей и подростков с тяжелой АГ важную роль играют нарушение ауторегуляции мозгового кровотока и эндотелиальная дисфункция [12, 14, 19, 20]. Учитывая этот факт, мы с помощью ковариационного анализа попытались выявить данные взаимосвязи. При анализе связи количественных лабораторных показателей маркеров эндотелиальной функции и линейных размеров ликворосодержащих пространств головного мозга мы не выявили достоверных различий. Однако при анализе этих же маркеров с таким качественным параметром, как факт наличия ГЭ были получены следующие результаты. Разница средних значений уровня фактора Виллебранда в группе подростков с ЭАГ и наличием ГЭ была значимо выше, чем в группе пациентов без структурных нарушений головного мозга и, соответственно, составила 18,83% (ДИ 2,39:35,28, р=0,025). Помимо увеличения фактора Виллебранда в группе подростков с ГЭ отмечались более высокие показатели межжелудочковой перегородки (МЖП) и ММЛЖ. Так, разница средних значений толщины МЖП и показателей ММЛЖ между группами пациентов с ГЭ и без наличия данного фактора с учетом пола и возраста составила 0,65 мм (0,13:1,16; р=0,014) и 18,15 г (4,32:31,99; р=0,01) соответственно.

Анализируя полученные результаты, мы можем предположить, что, по-видимому, изменения в структуре головного мозга при АГ начинаются раньше, чем нарушения в структуре других органов-мишеней, что и служит объяснением полученных взаимосвязей.

Мы попытались оценить взаимосвязь между наличием перинатальных поражений центральной нервной системы (по факту данного диагноза в амбулаторных картах) и структурными нарушениями головного мозга у подростков с ЭАГ. В данном исследовании значимых взаимосвязей мы не получили (р=0,050), что, скорее всего, было связано с тем, что во многих амбулаторных картах наших пациентов этот аспект не был отражен.

Выводы

У подростков с ЭАГ на разных этапах ее формирования были выявлены структурные нарушения головного мозга в виде расширения размеров его ликворосодержащих пространств, которые можно интерпретировать как ранние маркеры его повреждения. Показатели среднего АД за сутки и ИВ САД в ночные часы вносят значимый вклад в формирование структурных нарушений головного мозга в виде расширения САП окципитальной области, которое является первичным субстратом в цепочке нарушений ликворосодержащих пространств, происходящих при повышении АД. Мы предполагаем, что изменения в структуре головного мозга начинают появляться раньше, чем в других органах-мишенях, о чем свидетельствуют данные ковариационного анализа, показывающие, что именно изменения линейных размеров ликворосодержащих структур головного мозга сопровождаются увеличением ММЛЖ, размеров ЛП и повышением уровня пульсового АД. В мировой литературе мы не встретили аналогичных работ, поэтому считаем, что полученные результаты неоднозначны и требуют дальнейшего изучения и обсуждения, что позволит найти новые решения в предупреждении поражения одного из органов-мишеней – головного мозга.