Ранняя диагностика и коррекция состояния тромбоопасности у больных раком молочной железы в условиях неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CAF

Не вызывает сомнений тот факт, что нарушения в системе гемостаза у онкологических больных, в том числе и при раке молочной железы (РМЖ), усугубляются в условиях химиотерапии, что создает реальные предпосылки для развития тромботических и геморрагических осложнений на дальнейших этапах специаль- ного лечения [9–11,13–17]. Вместе с тем до настоящего времени нет однозначного мнения исследователей о глубине и направленности нарушений в отдельных звеньях системы гемостаза больных РМЖ при выполнении различных схем неоадъювантной полихимиотерапии [5, 6, 12], поскольку результаты большинства исследований отражают сочетанное влияние на систему гемостаза собственно опухоли и химиопрепаратов [2, 3, 8, 9].

Изучение гемостазиологических нарушений у больных РМЖ с помощью функциональной пробы позволяет расширить современные представления о характере нарушений в отдельных звеньях системы гемостаза, механизмах их компенсации и резервных возможностях свертывающей и антикоагулянтной систем крови на этапах лекарственного лечения, что должно существенно снизить частоту негативных ге-мостазиологических последствий полихимиотерапии [1, 4, 7].

Цель настоящего исследования – изучить с помощью функциональной пробы степень тяжести и направленность нарушений в тромбоцитарно-сосудистом, коагуляционном звеньях системы гемостаза и суммарной литической активности крови больных раком молочной железы в условиях неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF и оценить эффективность их профилактики фраксипарином.

Материал и методы

В исследование включены 60 больных РМЖ в возрасте 42–64 лет, с распространенностью опухоли T1–3N1–2M0, которым было проведено три курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CAF: циклофосфан в дозе 200 мг/м2 внутримышечно, ежедневно в течение 14 дней, доксорубицин в дозе 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, фторурацил в дозе 750 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни [5].

Методом нумерованных конвертов все больные были разделены на 2 группы. ВI (контрольной) группе – 30 больных, коррекция нарушений в системе гемостаза не проводилась. Во II (основной) группе – 30 пациенток, специфическая коррекция тромбоопасности выполнена подкожным введением 0,3 мл (2850 ME) фрак-сипарина 2 раза в сут [14, 15, 17].

Характер функционального взаимодействия коагуляционного звена системы гемостаза и суммарной литической активности крови больных РМЖ оценивали по данным тромбоэластографии (ТЭГ), аутокоагуляционного теста (АКТ), суммарного индекса агрегации тромбоцитов (СИАТ) и растворимых ком- плексов мономер-фибрина [1, 4] в условиях сниженной контактной активации, указанные параметры определяли дважды: до и после 2-кратной локальной гипоксии верхней конечности – функциональной пробы, разработанной И.И. Тютриным с соавт. [1]. Оценку резервных возможностей тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного звеньев системы гемостаза и суммарной литической активности крови в обеих группах больных проводили до начала химиотерапии и на 15-е сут после окончания каждого курса химиотерапии.

Результаты и обсуждение

В условиях функциональной пробы – двукратной локальной гипоксии верхней конечности – в обеих группах больных выявлено три типа реакции системы гемостаза, условно названных «компенсированный», «субкомпен-сированный» и «декомпенсированный». До начала неоадъювантной полихимиотерапии у больных I группы компенсированный тип реакции выявлен у 56,6 %, а субкомпенсированный тип реакции исследуемой системы – у 33,3 % пациенток. Наряду с этим в 10,1% случаев у больных РМЖ до цитостатического лечения регистрировали тромбоопасный – декомпенсированный тип реакции (табл. 1). Во II группе больных до начала лечения компенсированный тип реакции системы гемостаза регистрировали в 53,3 % случаев, субкомпенсированный тип реакции установлен у 33,3 % и тромбоопасный (декомпенсированный тип реакции исследуемых систем) – у 13,4 % больных (табл. 2).

Компенсированный тип реакции исследуемых систем в обеих группах характеризовался тенденцией к снижению уровня РФМК в пробе и достоверным снижением АДФ – индуцированной агрегации тромбоцитов от исходных значений до пробы. Реакция коагуляционного звена системы гемостаза свидетельствовала об ослаблении кинетики тромбинообразования, что отражало статистически значимое увеличение времени достижения максимальной свертывающей активности тромбина (Т2) в АКТ. Об ослаблении тромбиновой активности крови в ответ на пробу свидетельствовало достоверное снижение максимальной свертывающей активности тромбина (МА) и увеличение обшей

Таблица 1

Функциональное состояние системы гемостаза больных раком молочной железы I группы до начала неоадъювантной химиотерапии (Х±m)

Показатели	Фон n=30	Тип реакции
		Компенсированный n=17	Субкомпенсированный n=10	Декомпенсированный n=3
СИАТ (%)	49,94 ± 2,22	36,61 ± 1,99*	58,05 ± 40,0*	70,01 ± 1,09*
РФМК (мг/100 мл)	3,28 ± 0,06	3,22± 0,05	3,61 ± 0,11	8,70 ± 0,43*
Тромбоэластография (ТЭГ)
r (мин)	11,01 ± 1,12	15,47 ± 1,18*	6,04 ± 1,11*	4,12 ± 1,32*
k (мин)	5,71 ± 0,34	6,09 ± 0,32	5,56 ± 0,53	3,16 ± 0,12*
t (мин)	35,22 ± 2,16	36,82 ± 1,66	18,31 ± 1,29*	18,20 ± 1,21*
МА (мм)	49,23 ± 2,18	48,82 ± 0,80	50,28 ± 1,81	56,11 ± 1,40*
СЛА (%)	13,75 ± 1,31	25,15± 1,38*	19,98 ± 2,30*	7,54 ± 1,26*
ИТП (отн. ед.)	7,20 ± 1,38	4,29 ± 1,20*	9,36 ± 1,44*	15,12 ± 1,93*
Аутокоагуляционный тест (АКТ)
T1 (мин)	1,26 ± 0,17	1,26 ± 0,18	1,08 ± 0,04*	1,04 ± 0,01*
T2 (мин)	9,36 ± 0,22	11,31 ± 0,36*	8,09 ± 0,28	7,52 ± 0,25*
А (%)	65,84 ± 2,19	65,87 ± 2,10	72,30 ± 4,22*	73,34 ± 2,19
МА(%)	86,04 ± 1,68	72,88 ± 2,14	96,45 ± 1,03*	98,06 ± 1,02*
ИИТ (отн. ед.)	1,59 ± 0,07	1,92 ± 0,02*	1,62 ± 0,05	1,66 ± 0,02

Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с фоновыми показателями (р<0,05), k– время образования сгустка, T1 – время достижения ½ МА, Т2 – время достижения МА, А – свертывающая активность тромбина на 2-й мин инкубации гемолизат-кальциевой смеси.

Таблица 2

Функциональное состояние системы гемостаза больных раком молочной железы II группы до начала неоадъювантной химиотерапии (Х±m)

Показатели	Фон n=30	Тип реакции
		Компенсированный n=17	Субкомпенсированный n=10	Декомпенсированный n=3
СИАТ (%)	51,09 ± 1,60	37,95 ± 1,33*	72,80 ± 1,58*	76,02 ± 1,66*
РФМК (мг/100 мл)	3,51± 0,03	3,28 ± 0,05	3,84 ± 0,23	10,13 ± 0,84*
Тромбоэластография (ТЭГ)
r (мин)	10,22 ± 1,34	15,33±1,24*	5,22 ± 1,55*	4,16 ± 1,38*
k (мин)	5,90 ± 0,52	5,84±0,39	5,17 ± 0,72	3,06 ± 0,22*
t (мин)	34,10 ± 2,15	35,20±1,55	20,72 ± 1,12*	19,42 ± 1,10*
МА (мм)	47,50 ± 2,51	48,30±1,27	53,55 ± 4,72	55,20 ± 1,62*
СЛА (%)	13,07 ± 1,70	25,12±1,40*	16,51 ± 1,04*	7,15 ± 1,89*
ИТП (отн. ед.)	8,03 ± 1,54	4,09±1,21*	18,04 ± 1,25*	14,77 ± 1,11*
Аутокоагуляционный тест (АКТ)
T1 (мин)	1,26 ± 0,18	1,25±0,19	1,05 ± 0,14*	1,00 ± 0,16*
T2 (мин)	9,58 ± 0,31	11,54±0,30*	7,92 ± 0,40*	7,67 ± 0,22*
А (%)	65,94 ± 1,13	63,82±1,17	63,96 ± 1,84	65,30 ± 1,91
МА(%)	86,94 ± 1,48	70,51 ± 1,50	98,07 ± 1,70*	98,58 ± 1,44*
ИИТ (отн. ед.)	1,66 ± 0,08	1,94 ±0,06*	1,65 ± 0,11	1,36 ± 0,09*

Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с фоновыми показателями (р<0,05), k– время образования сгустка, T1 – время достижения ½ МА, Т2 – время достижения МА, А – свертывающая активность тромбина на 2-й мин инкубации гемолизат-кальциевой смеси.

антитромбиновой активности крови фоновых значений. Статистически значимой динамики других показателей АКТ в ответ на пробу нами не выявлено. В ТЭГ время реакции (r) и суммарная литическая активность крови (СЛА) в условиях функциональной пробы достоверно увеличивались по отношению к исходным (до пробы) значениям (р<0,05). Отражением структурной гипокоагуляции являлось статистически значимое снижение индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) (табл. 1–2).

Субкомпенсированный тип реакции системы гемостаза больных обеих групп характеризовался тенденцией к повышению уровня РФМК и усилением агрегационной функции тромбоцитов по сравнению с фоновыми показателями. Реакция коагуляционного компонента системы гемостаза, оцениваемая по данным АКТ и ТЭГ, характеризовалась усилением кинетики тром-бинообразования, что отражало достоверное укорочение показателей Т1 и Т2. Повышение максимальной свертывающей активности тромбина (МА) по сравнению с исходным демонстрирует усиление тромбиновой активности крови, при отсутствии достоверной динамики общей антитромбиновой активности крови (ИИТ) в условиях пробы. По данным ТЭГ, время начала реакции достоверно сокращалось, время формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка статистически значимо укорачивалось, а индекс тромбинамического потенциала (ИТП) достоверно увеличивался по сравнению со значениями до пробы. При этом СЛА крови в условиях пробы достоверно повышалась (табл. 1–2).

Декомпенсированный тип реакции системы гемостаза больных обеих групп характеризовался достоверным повышением агрегационной функции тромбоцитов, усилением прокоагулянтной и угнетением суммарной литической активности крови. Так, усиление агрегационной функции тромбоцитов в условиях пробы отражало достоверное повышение СИАТ, по сравнению с фоновыми значениями. По данным АКТ, реакция коагуляционного звена системы гемостаза характеризовалась усилением кинетики тромбинообразования, что проявлялось в достоверном укорочении показателей Т1 и Т2. Повышение МА демонстрировало усиление тром- биновой активности крови, при статистически значимом снижении общей антитромбиновой активности крови. Коагуляционное звено по данным ТЭГ характеризовалось хронометрической и структурной гиперкоагуляцией, о чем свидетельствовало достоверное укорочение времени реакции (r), времени формирования фибрин-тромбоцитарной структуры сгустка (t) и повышение ИТП, по сравнению со значениями до пробы. При этом суммарная литическая активность достоверно снижалась, а уровень РКМФ в крови статистически значимо превышал значения до пробы (табл. 1–2). Сравнительная оценка частоты встречаемости типов реакций системы гемостаза в анализируемых группах показала отсутствие достоверных различий в их распределении до начала химиотерапии.

Частота распределения типов реакций системы гемостаза у больных I группы после каждого курса неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) представлена в табл. 3. Так, после 1-го курса химиотерапии компенсированный тип реакции выявлен у 33,3 % больных, субкомпенсированный – у 50 % и тромбоопасный – декомпенсированный тип реакции системы гемостаза установлен у 16,7 % женщин этой группы. После 2-го курса химиотерапии компенсированный тип реакции регистрировали в 20 %, субкомпенсированный тип – в 56,6 % и патологический – декомпенсированный тип реакции исследуемых систем выявлен в 23,4 % случаев. По окончании НАХТ, после 3-го курса компенсированный тип реагирования системы гемостаза определся у 6,7 % больных, субкомпенсированный тип – у 60 % и декомпенсированный тип реакции системы гемостаза регистрировали у 33,3 % пациенток (табл. 3).

Иное распределение гемостазиологических типов реакций после каждого из трех курсов неоадъювантной химиотерапии выявлено во II (основной) группе больных РМЖ. В частности, после 1-го курса, в условиях коррекции фрак-сипарином, компенсированный тип реакции регистрировали в 50 % случаев, субкомпенси-рованный – в 36,6 % и декомпенсированный тип реакции системы гемостаза выявлен в 13,4 % наблюдений. После 2-го курса неоадъювантной химиотерапии, на фоне введения антикоагулянта, компенсированный тип реак-

Таблица 3

Частота распределения типов реакции системы гемостаза больных раком молочной железы на этапах комбинированного лечения, абс.ч. (%)

I (контрольная) группа				II (основная) группа
Этап лечения	Типы реакций			Этап лечения	Типы реакций
	Компенсированный	Субкомпен-сированный	Декомпенсированный		Компенсированный	Субкомпен-сированный	Декомпенсированный
До НАХТ	17 (56,6)	10 (33,3)	3 (10,1)	До НАХТ	16 (53,3)	10 (33,3)	4 (13,4)
После 1-го курса НАХТ	10 (33,3)	15 (50)	5 (16,7)	После 1-го курса НАХТ	15 (50)*	11 (36,6)	4 (13,4)
После 2-го курса НАХТ	6 (20)	17 (56,6)	7 (23,4)	После 2-го курса НАХТ	13 (43,3)*	12 (40)*	5 (16,7)
После 3-го курса НАХТ	2 (6,7)	18 (60)	10 (33,3)	После 3-го курса НАХТ	12 (40)*	13 (43,3)*	5 (16,7)*

Примечание: * – различия статистически значимые по сравнению с числом аналогичных типов реакций системы гемостаза у больных контрольной группы (р<0,05).

ции регистрировали у 43,3 % женщин, субком-пенсированный тип – у 40 % и патологический – декомпенсированный тип – у 16,7 % больных. После 3-го курса НАХТ, в условиях коррекции фраксипарином, компенсированный тип реагирования системы гемостаза определялся у 40 % больных, субкомпенсированный – у 43,3 % и декомпенсированный тип реакции – у 16,7 % пациенток (табл. 3).

По нашим данным, результаты однократного исследования проб венозной крови у больных раком молочной железы свидетельствуют об усилении прокоагулянтной активности крови и снижении ее общей антитромбиновой активности еще до начала 1-го комбинированного лечения РМЖ – цитостатической терапии, что согласуется с результатами большинства исследователей [1, 5, 6, 9, 13, 16]. Повышение гемостатического потенциала крови, выявленное нами у больных раком молочной железы, общепризнанно, связано с активацией процессов свертывания крови у онкологических больных по внешнему пути и обусловлено поступлением в системный кровоток высокоактивного тканевого фактора (TF) из опухолевых клеток, который образует комплекс с фактором VIIa. В свою очередь, комплекс «TF-фVIIа» акти- вирует факторы IX и X и запускает процесс внутрисосудистого свертывания крови, который протекает бессимптомно как хроническое латентное диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) [3, 7, 13]. Кроме того, опухолевые клетки выделяют в кровь специфический раковый прокоагулянт, представляющий собой Са-зависимую цистеиновую протеазу, которая непосредственно активирует фактор X свертывания [6, 8, 12, 16]. Однако эти сведения не вскрывают механизмов нарушения в отдельных звеньях изучаемых систем крови и компенсаторных (резервных) возможностей ее антикоагулянтной и фибринолитической систем, а лишь интегрально отражают конечный результат многогранного воздействия самой опухоли молочной железы на организм женщины, в том числе и на систему гемостаза [1, 8, 9].

Оценка функционального состояния системы гемостаза с помощью тест-раздражителя (двукратной локальной гипоксии верхней конечности) позволяет выявить больных РМЖ с различными типами нарушений механизмов недостаточной активации противосвертывающей активности крови еще до начала комбинированного лечения. Результаты наших исследований показали существенное различие как в глубине и направленности нарушений в системе гемостаза больных РМЖ, так и в механизмах их компенсации. В частности, у больных с компенсированным типом реагирования конечный результат взаимодействия всех звеньев системы PACK в условиях функциональной пробы достигается выбросом в системный кровоток PgI2 – мощного вазодилататора из эндотелия и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а интенсивное поступление в кровоток высоко- и низкомолекулярных активаторов плазминогена, синтезируемых сосудистым эндотелием в ответ на пробу, обеспечивает активацию внешнего механизма фибринолиза и отражает достаточные резервные возможности исследуемых систем [1, 3, 4, 7].

У женщин с субкомпенсированным типом реакции системы гемостаза активация внешнего механизма фибринолиза, направленная на ограничение нарастающей активности плазменных факторов коагуляции в условиях функциональной пробы, не обеспечивает гипокоагуляционный сдвиг гемостатического потенциала крови и свидетельствует о том, что компенсаторные возможности противосвертывающих механизмов у этих больных находятся на пределе своих возможностей [1, 3, 4, 7]. Рассогласование взаимодействия составляющих звеньев системы гемостаза у женщин с декомпенсированным типом реакции, выявленное с помощью пробы, в определенной степени демонстрирует «истощение» резервных возможностей суммарной литической и антитромбиновой активности крови, которое обусловлено длительным «напряжением» функциональной активности противосвертывающих механизмов в условиях раковой прогрессии [1, 8, 9, 13]. Характер нарушений в системе гемостаза и адекватной реакции суммарной литической активности крови в условиях тест-раздражителя у больных с декомпенсированным типом реакции демонстрирует недостаточность противосвертывающих механизмов крови и является лабораторным свидетельством состояния тромбоопасности (тромбофилии) у этих пациенток. Не исключено, что повышение уровня растворимых комплексов мономер-фибрина, обладающих антикоагулянтной активностью, регистрируемое у тромбоопасных больных, отражает компенсаторную реакцию исследуемых систем в условиях недостаточности общей антитромбиновой и суммарной литической активности крови [1, 3, 4]. Нарушения в системе гемостаза и суммарной литической активности крови больных РМЖ, выявленные до начала неоадъювантной химиотерапии, проградиентно нарастают в условиях выполнения каждого последующего курса НАХТ. По нашим данным, состояние тромбофилии после проведения 3 курсов химиотерапии по схеме CAF, без специфической коррекции антикоагулянтами, возникает у каждой третьей женщины.

Одним из возможных механизмов повышения гемостатического потенциала крови больных РМЖ при проведении химиотерапии может быть повреждение сосудистых эндотелиальных клеток химиопрепаратом, с последующей активацией агрегационной функции тромбоцитов, снижением фибринолитической и антикоагулянтной активности крови и освобождением прокоагулянтов из разрушенных опухолевых клеток [5, 9–11, 13]. Исходная недостаточность механизмов активации противосвертывающей активности крови больных РМЖ, усиливающаяся при проведении неоадъювантной химиотерапии, настоятельно диктуют необходимость специфической коррекции состояния тромбофилии с целью профилактики тромботических и геморрагических осложнений на дальнейших этапах (хирургическом, лучевом) комбинированного лечения рака молочной железы.

Как показали результаты наших исследований, проведение неоадъювантной химиотерапии в условиях применения фраксипарина позволяет в 2 раза снизить частоту возникновения негативных гемостазиологических последствий лечения цитостатиками, проявляющихся декомпенсированным типом реакции системы гемостаза, и уменьшить риск возможной клинической реализации тромботических осложнений на хирургическом этапе лечения этой патологии.

Выводы

• 1.    Оценка функционального состояния системы гемостаза с помощью тест-раздражителя – двукратной локальной гипоксии верхней конечности – позволяет выявить различные

• 2.    Лабораторным свидетельством состояния тромбоопасности (тромбофилии) рака молочной железы (до клинической реализации тромботических осложнений) является декомпенсированный тип реакции системы гемостаза, определяемый с помощью тест-разражителя у каждой третьей больной.

• 3.    Неоадъювантная химиотерапия по схеме CAF увеличивает число больных с декомпенсированным типом реакции системы гемостаза в 3,3 раза и диктует необходимость специфической коррекции состояния тромбофилии антикоагулянтами.

• 4.    Выполнение неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме CAF в условиях специфической коррекции фраксипа-рином снижает число тромбоопасных больных в 2 раза.

типы нарушений механизмов недостаточной активации противосвертывающей активности крови у больных раком молочной железы.