Расширение возможностей противоопухолевого лечения при проведении направленной антимикробной терапии. Описание случая

Рак полового члена (РПЧ) относится к редким злокачественным опухолям. Заболеваемость в странах Европы и США составляет менее 1,0 на 100 000 мужчин, но зависит от региона [1–3]. В отличие от западных стран, в Южной Америке, Юго-Восточной Азии и странах Африки заболеваемость РПЧ намного выше и может составлять до 1–2 % от всех злокачественных новообразований у мужчин [3]. В России в среднем регистрируется 554–580 случаев РПЧ в год, стандартизированный показатель заболеваемости в России равен 0,82 случая на 100 тыс. мужского населения [4].

Первичная опухоль чаще всего локализуется на головке полового члена (85 %). Локализация на крайней плоти встречается в 15 % случаев, на головке и крайней плоти – в 9 % случаев, в области венечной борозды – в 6 %, на теле полового члена – менее чем в 2 %. В 17–45 % случаев выявляется метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. В среднем у 58 % больных (20–96 %) раком полового члена имеется местный инфекционный процесс: распад опухоли, наличие эрозий, изъязвлений опухолевого узла, воспалительные изменения регионарных лимфоузлов и т.д. [5–10]. Часто при распаде опухоли присоединяется вторичная инфекция, а при нахождении больного в стационаре возможно инфицирование нозокомиальными (госпитальными) патогенами, которые, как правило, резистентны к большинству антибиотиков [11–13].

Представляем клиническое наблюдение, в котором этиотропная антибактериальная терапия инфицированной опухолевой язвы на основе данных микробиологических исследований позволила продолжить плановое противоопухолевое лечение.

Клинический случай

Пациент З., 54 лет, с ноября 2016 г. наблюдается в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина МЗ РФ с диагнозом: Рак полового члена pT4N3M0. На момент первичного осмотра опухоль локализовалась в области корня полового члена, имелась опухолевая язва в области лобка до 5 см в диаметре и таких же размеров изъязвление в левой паховой области.

В качестве первого этапа лечения с ноября 2016 г. по май 2017 г. проведено 6 курсов химиотерапии по программе: Паклитаксел 175 мг/м2 – в 1 день + Ифосфамид 1,2 г – в 1–3 дни + Цисплатин 25 мг/м2 – в 1–3 дни. Был отмечен выраженный положительный эффект в виде рубцевания описанных раневых дефектов. При УЗИ-контроле в левой паховой области лимфоузлы не визуализируются, на внутренней поверхности гребня левой подвздошной кости определяется лимфоузел 4,5×2,0 см (метастаз). В правой паховой области имеется несколько лимфоузлов до 2,0×1,0 см с ги-поэхогенным ободком, вероятно, реактивное воспаление. Забрюшинные и подвздошные лимфоузлы не определяются.

В мае 2017 г. выполнена пахово-подвздошная лимфаденэктомия слева. При гистологическом исследовании операционного материала в 3 лимфоузлах – метастазы высокодифференцированного плоскоклеточного ороговевающего рака с пато-морфозом III степени и кальцификатами.

После заживления послеоперационной раны планировалась лучевая терапия на паховую и подвздошную область слева, однако пациент уехал домой для долечивания после операции и в течение нескольких месяцев наблюдался районным онкологом. Со слов пациента в июле 2017 г. в проекции паховой складки слева на границе с послеоперационным рубцом вновь сформировался язвенный дефект размерами до 1,0×1,0 см, что ретроспективно было расценено как продолженный рост опухоли.

По данным контрольного МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием (17.08.17) в правом пещеристом теле и в области основания полового члена выявлен опухолевый узел размером 3,5×2,5 см. В лобковой области – множественные внутрикожные и подкожные опухолевые узлы размерами 1–2 см, максимально до 2,5 см. В левой паховой области, в зоне оперативного вмешательства определялся дефект мягких тканей по типу «кратера» с неравномерно утолщенными до 1,5–2,0 см стенками – послеоперационные грануляции. По периферии определялись узловые образования, накапливающие контраст, размерами от 0,7 см до 1,2 см. В правой паховой области – единичные лимфоузлы 0,7–1,0 см.

Пациент повторно обратился в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина лишь в сентябре 2017 г. К этому моменту отмечалось увеличение размеров раневого дефекта в проекции левой паховой складки до 6,5×5,0 см и формирование язвенного дефекта в проекции мягких тканей лобковой области справа размерами около 2,0×3,0 см (рис. 1).

Пациент повторно консультирован химиотерапевтом, рекомендовано 6 курсов 2-й линии химиотерапии по схеме: Цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно – в 1 день, Доцетаксел 75 мг/м2 в/в капельно – в 1 день, Капецитабин 1700 мг/м2 в день

Рис. 1. Опухолевые язвы в мягких тканях левой паховой области 6,5×5,0 см и лобковой области 2,0×3,0 см

Fig. 1. Ulcerative defect in the projection of the soft tissues of the groin area 6.5×5.0 cm и pubic region 2.0×3.0 cm внутрь в 1–14 дни. Интервал между курсами 21 день, начиная с 1 дня курса химиотерапии. Оценка эффекта каждые 2 курса.

Учитывая наличие обширных язвенных дефектов с подозрением на их инфицирование и умеренного лейкоцитоза (12,5×109/л), больному эмпирически была начата антибактериальная терапия левофлоксацином в дозе 500 мг 1 раз в сут. Эффекта не отмечено. На 3-и сут 1-го курса химиотерапии у пациента отмечено повышение температуры тела до 38,5–41,0 °С. Произведена смена антибактериальной терапии: эмпирически начато введение цефоперазона/сульбактама в дозе 4 г 2 раза в сут. Отмечался кратковременный эффект в виде нормализации температуры в течение нескольких суток, затем вновь появилась гипертермия.

По данным микробиологического исследования материала с язвенных поверхностей был выделен мультирезистентный штамм Acinetobacter bau-mannii (рис. 2), чувствительный к гентамицину, тобрамицину, триметоприму-сульфаметоксазолу (бисептолу). Микроорганизм был нечувствителен к карбапенемам, что, вероятнее всего, было связано с выработкой ферментов карбапенемаз.

Больной был обсужден на консилиуме, включавшем онкологов и клинических микробиологов, и было решено начать проведение комбинированного режима антибактериальной терапии: меропе-нем 6 г/сут (3-часовые инфузии) + тигециклин 100 мг/сут. На фоне проведения комбинированной антибактериальной терапии через 3 сут температура тела нормализовалась, однако в последующем, учитывая развитие нейтропении III–IV степени, курс антибиотикотерапии был продолжен еще в течение 10 дней. Купирование проявлений инфекции позволило онкологам продолжить проведение 2-й линии химиотерапии в том же режиме.

Отд: 04.21.00.00. Отделение урологическое

1. Acinetobacter baumannii »> Обильный рост

№	Наименование	4	№	Наименование	4
1	Amikacin	R	9	Imipenem	R
2	Amp/Sulbactam	R	10	Levofloxacin	R
3	Cefepime	R	11	Meropenem	R
4	Cefotaxime	R	12	Piperacillin	R
5	Ceftazidime	R	13	Tetracycline	S
6	Ceftriaxone	R	14	Tlcar/K Clav	R
7	Ciprofloxacin	R	15	Tobramycin	S
8	Gentamicin	S	16	Trimeth/Sulfa	S

Рис. 2. Результаты определения чувствительности Acinetobacter baumannii к антибиотикам Fig. 2. Data of sensitivity to Acinetobacter baumannii

После 4 курсов химиотерапии размер язвенного дефекта в левой паховой области сократился до 3,5×2,5 см (рис. 3). Язва на лобке зарубцевалась. Проведение последующих 5-го и 6-го курсов ПХТ также осложнялось нейтропенией III–IV степени, в связи с чем проводились курсы антибактериальной терапии, включавшие карбапенемы, и применялись Г-КСФ. Вновь отмечался постепенный рост размеров опухолевой язвы в паховой области слева и появление гнойного отделяемого.

В посеве из раны наряду с мультирезистент-ным Acinetobacter baumannii (скудный рост) стала высеваться мультирезистентная Klebsiella pneumoniae, резистентная к карбапенемам и большинству тестируемых антибиотиков и чувствительная только к гентамицину и тобрамицину. По современной классификации она может быть отнесена к экстремально-резистентным (англ. – extreme-drug-resistant, XDR). Пациенту был назначен цефтазидим/авибактам в дозе 2,5 г 3 раза в сутки в/в капельно.

Через 10 дней был произведен контрольный забор отделяемого из области язвенного дефекта. Роста микрофлоры не получено. Отмечалось значительное очищение раны и ее сокращение до 3,0×2,0 см Полученный клинический и бактериологический эффект сделал возможным последующие оперативное вмешательство в объеме экстирпа-

Рис. 3. Опухолевая язва в мягких тканях левой паховой области после курса этиотропной антибактериальной терапии и последующей противоопухолевой химиотерапии (3,5×2,5 см) Fig. 3. Ulcerative defect in the projection of the soft tissues of the groin area (3.5×2.5 cm)

ции полового члена, промежностной уретросто-мии, паховой лимфаденэктомии слева, которое выполнено в мае 2018 г.

Представленное клиническое наблюдение раскрывает возможности антибактериальной терапии с использованием современных, тщательно подобранных согласно выделенной микрофлоре, антибиотиков в качестве сопроводительной терапии у больных с инфицированными опухолями различных локализаций, включая рак полового члена.

В данном случае у пациента последовательно были выделены мультирезистентные нозокомиальные микроорганизмы – Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae . На момент исследования в лаборатории не проводилось исследование механизмов резистентности к карбапенемам и определения видов карбапенемаз. В связи с этим для лечения карбапенем-резистентных штаммов использовалась эмпирическая терапия согласно принятым в стране и в мире рекомендациям.

Терапия Acinetobacter baumannii c использованием комбинации тигециклина и высоких доз и продолженных инфузий карбапенемов в настоящее время является одним из общепринятых подходов к лечению инфекций, вызванных данным микроорганизмом. Известно, что включение в комбинацию карбапенемов, даже если к ним имеется умеренная устойчивость, способствует лучшей эффективности лечения, чем монотерапия тигециклином. Кроме того, наличие глубокой нейтропении и фебрильной нейтропении требовало антимикробной терапии с включением карбапенемов. Полимиксин В, используемый для лечения инфекций, вызванных мультирезистентным ацинетобактером, не применялся в виду его отсутствия в клинике.

Смена возбудителя с выделением из области изъязвления еще одного мультирезистентного нозокомиального микроорганизма – Klebsiella pneumoniae (XDR) – способствовала применению нового ингибитор-защищенного цефалоспорина Цефта-зидима/авибактама, который является препаратом выбора для лечения карбапенем-резистентных энтеробактерий, в том числе K. pneumoniae. Цефтазидим/ авибактам использовался в монотерапии в стандартном режиме и способствовал быстрому очищению инфицированной опухолевой язвы и уменьшению ее размеров, таким образом, показав клиническую и микробиологическую эффективность.

Проведение рациональной антибактериальной терапии, основанной на данных микробиологи- ческих исследований, позволило значительно уменьшить проявления инфекционного процесса у больного и в полном объеме осуществить противоопухолевую терапию.