Разработка экспертной системы для определения предиктивных рисков заболеваний

В настоящее время экспертные системы (ЭС) и системы поддержки принятия решений находят свое применение в различных областях экономики, медицины и науки. Экспертные системы разрабатываются на основе математических методов, эмпирических данных предметной области и результатов научных исследований специалиста предметной сферы. В зависимости от характера решаемых задач экспертные системы делятся на широконаправленные и узконаправленные.

В контексте исследования основной функцией ЭС является получение результатов, не уступающих по качеству и эффективности решениям, которые получает человек – эксперт-генетик. Еще одна значимая функция ЭС – облегчить жизнь человеку при решении задач, связанных с наработкой опыта [1]. ЭС в медицине представляют отдельный класс задач. В качестве примера можно привести ЭС MOLGEN для специалистов по клонированию генов в молекулярной генетике [2], хотя обычно, несмотря на все попытки экспертных систем работать на уровне среднего специалиста в своей области, они не могут заменить действующих профессиональных экспертов. С другой стороны, ЭС оказываются очень полезными в обучении начинающих специалистов [3, 4].

Отметим, что не удалось найти в литературе описание ЭС для изучения результатов генетического тестирования полиморфизмов человека. Попытки автоматизации расшифровки предпринимаются практикующими генетиками.

Настоящее исследование затрагивает ряд проблем: необходимость разрабатывать алгорит- мы для получения требуемых эффективных решений для ЭС и подготовку данных для разработки экспертной системы, предназначенной для оценки риска развития социально значимых заболеваний у населения на базе молекулярно-генетического исследования с учетом эпигенетических влияний экологических факторов.

Проводимое исследование носит междисциплинарный характер и затрагивает предметные области таких областей знаний, как математика, информационные науки, профилактическая медицина, экология, молекулярная генетика.

Современная медицина, получив беспрецедентные диагностические возможности из ресурсов бурно развивающихся биологических и информационных наук, выводит врачебную деятельность на принципиально новые позиции, становится персонифицированной и предсказательной, основанной на уникальной генетической предрасположенности человека к реагированию на различные внешние и внутренние воздействия.

Генетическая предикция определяет и индивидуальные особенности протекания метаболических, нейродинамических и иммунопатологических процессов в организме человека. Накопленная в научной литературе информация о молекулярно-генетических характеристиках, определяющих подверженность или устойчивость организма человека к воздействию экологических факторов, питания, образа жизни и уровня стресса, способствует формированию у специалистов нового вектора клинического мышления, отражающего системный подход к оценке здоровья человека. Определенные климато-географические, экологические и социально-экономические условия территории постоянного проживания человека, характеристики индивидуальной зоны его жизнедеятельности («экологической ниши индивидуума») моделируют на эпигенетическом уровне генетически детерминированные процессы, нивелируя или проявляя риски развития заболеваний.

С учетом новых знаний, системного подхода к оценке болезненности населения территории уже недостаточно статистических данных натурных наблюдений для прогноза здоровья населения территории. Разработка новых методов оценки рисков развития социально начимых заболеваний на основе изучения генетических полиморфизмов человека с учетом эпигенетических влияний окружающей среды позволит осуществлять не только индивидуальные, но и популяционные прогнозы для территории постоянного проживания населения.

В условиях активной внутренней и внешней миграции, межэтнических браков ожидается трансформация адаптационных процессов, появление известных заболеваний с новыми характеристиками, встреча с ранее неизвестными заболеваниями и реакциями организма на воздействия региональных биотических факторов, изменение характера питания и образа жизни [5].

Для разработки ЭС авторами предлагается в качестве социально значимого заболевания рассмотреть сахарный диабет 2 типа (СД), распространенный повсеместно в различных этнических группах. Заболевание в последние десятилетия приобретает эпидемический характер, становится серьезной социально-экономической проблемой для большинства развитых стран. Прогнозируется к 2030 году увеличение числа заболевших до 552 миллионов человек, что на 140 миллионов увеличит мировую когорту больных СД. Рост заболеваемости и распространенности СД происходит преимущественно за счет СД 2 типа (98% от всех случаев заболевания СД) [6].

Предполагается, что число не диагностированного СД также внушительно. Не менее половины пациентов, имеющих латентный СД, получают лечение в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями со стороны периферической и вегетативной нервной системы, иммунной системы и не знают о наличии у них диабета, не включены в статистику. Этот курьез связан не только с дефектами оказания медико-профилактической помощи населению, с недостаточной медицинской активностью пациентов, но и с индивидуальными клиническими характеристиками заболевания, определяющимися генами предрасположенности.

Высокая смертность среди больных СД трудоспособного возраста актуализирует проблему своевременного выявления рисков заболевания и его осложнений. Доступные современные технологии молекулярно-генетического тестирования рисков СД и развития его осложнений еще не вошли в клинико-диагностические стандарты, что не позволяет врачам государственных медицинских учреждений использовать их на практике. Соответственно диагностика еще неопределенно долгое время будет осуществляться по обращаемости пациента к врачам с жалобами или болезненным состоянием, то есть не в состоянии пред-болезни, риска, а уже при наличии клинических проявлений расстройства здоровья.

Внедрением в медицинскую практику молекулярно-генетического тестирования риска развития СД 2 типа и его осложнений занимаются преимущественно врачи–исследователи, а также частнопрактикующие врачи, мотивированные на применение альтернативных и инновационных технологий в области медицины, привлечение пациентов, достижение положительного медико-экономического результата. Но и среди специалистов, готовых внедрять молекулярно-генетические технологии, получение сведений о наборе определенных генетических полиморфизмов – маркеров заболевания порой не приводит к ожидаемому эффекту в силу того, что врачи не готовы интегрировать представленные результаты молекулярно-генетического тестирования в классический клинико-диагностический комплекс и получать целевую информацию нового качества. Врачи также не готовы мотивировать пациентов из групп риска на молекулярно-генетическое тестирование и проведение профилактических мероприятий в случае выявления рисков.

Генетическая предрасположенность к СД 2 типа часто сочетается с ожирением. Специалистами обнаружено около 20 генов, полиморфизмы в которых являются факторами риска возникновения СД 2 типа. Среди них наиболее часто тестируемыми являются следующие полиморфизмы:

• •    ABCC8 – рецептор сульфанилмочевины (SUR1) G/T Ala1369Ser;

• •    SLC22A1 – транспортер органических катионов (OCT1) G/A Gly465Arg;

• •    TCF7L2 – транскрипционный фактор C53341T;

• •    TCF7L2 – транскрипционный фактор 7 G103894T Intron3.

Метаболический синдром, связанный с риском развития инсулинорезистентности и СД 2 типа и ожирение, ассоциированное с СД 2 типа, тестируются в панели следующих полиморфизмов нарушений липидного обмена:

• •    ApoA1 – аполипопротеин А1 G-75A Promoter;

• •    ApoA5 – аполипопротеин А5 C56G S19W;

• •    ApoC3 – аполипопротеин С3 T-482C Promoter;

• •    ApoE – аполипопротеин Е E2/E3/E4 Cys112Arg;

• •    CEPT – переносчик эфира холестерола G1264A Val422Ile;

• •  LDLR – рецептор липопротеинов низкой плот

  ности G7250T;

• •  LPL – липопротеинлипаза C1791G Ser474Stop;

• •  FTO – 2-оксоглутаратзависимая демителаза

  нуклеиновых кислот g.87653T>A;

• •    INSIG2 – инсулин-индуцирующий белок G-10026C Promoter;

• •    PPARG – рецептор активатора пероксисом C34G Pro12Ala;

• •    ADRB3 – бета-3-адренергический рецептор Т191С Trp64Arg;

• •    GNB3 – гуанин нуклеотид-связывающий протеин бета-3 (G-белок b3) – C825T splicing defect.

Разнообразие генетических маркеров, характерных для различных популяционных групп, указывает на необходимость учитывать значимость этнической составляющей при выявлении наследственной предрасположенности. Комплексное изучение генетических основ СД 2 типа в русской популяции с учетом молекулярно-генетического тестирования многих аллельных вариантов генов-кандидатов, анализом их сочетаний, а также ассоциаций с клиническими и гормонально-метаболическими проявлениями проведено в группе 192 неродственных испытуемых женского (п=120) и мужского (п=72) пола К.А. Вахромеевой (2015) [7].

Для создания доступных, мобильных программных комплексов для поддержки врача и направления диагностического процесса при принятии решения в многокритериальной среде с данными о генетической предрасположенности требуется проведение анализа больших массивов данных генетических исследований, клинико-лабораторных сведений, экологических факторов зоны жизнедеятельности пациента. Информационная модель пациента с СД с учетом его генети- ческой предрасположенности и индивидуальных медико-социальных характеристик в регламентированных экологических условиях региона позволит выявлять контингенты риска СД, формировать прогнозы и управлять лечебно-профилактическим процессом.

Авторами собраны данные о 1250 пациентах с СД и родственниках пациентов с СД. У всех пациентов проведены молекулярно-генетические исследования с тестированием по панелям «СД 2 типа», «Метаболический синдром», «Липидный обмен» с дополнительными исследованиями отдельных генетических полиморфизмов по показаниям. Анализ генетических полиморфизмов проводился в лаборатории генной диагностики в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН при участии специалистов МГЦ «Генетика семейного здоровья» г. Хабаровска.

Проведенная работа позволила получить выборку генов предрасположенности к СД 2 типа (PPARG, TCF7L2 (2 мутации), INSIG2, ABCC8, KCNJ11) и генов-предикторов развития метаболического синдрома с инсулинорезистентностью (INSIG2, FTO, ADRB3, GNB3, IL6 (C174G).

Разработан алгоритм решения задач по прогнозу развития СД 2 типа для экспертной системы на основе математических методов анализа (сопоставления) по данным медицинской диагностики и тестирования генов – предикторов СД с учетом экологических факторов окружающей среды. Ожидается, что ЭС позволит прогнозировать индивидуальные риски развития СД 2 типа и его осложнений, формировать прогнозы течения и исходов заболевания, определять терапевтический выбор и оценивать ожидаемую эффективность персонифицированных лечебно-реабилитационных мероприятий [7, 8].

Отметим, что наборы данных для анализа в экспертной системе с позиций системной генетики включают не только идентификацию и структурный анализ генов – предикторов, но и механизмы эпигенетической регуляции их функции на разных уровнях реализации генетической информации в различных экологических условиях. Как методы анализа рассматриваются два подхода – статистический и нейросетевого моделирования.

На первом этапе исследований экспертами предметной области производился выбор значимых факторов для создания панели эталонных полиморфизмов, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа, инсулинорезистентностью и осложнениями СД. В основу исследования были положены популяционные данные о генетических полиморфизмах, регулирующих процессы метаболизма жиров и углеводов, полученные в период с 2012 по 2017 гг. в группе дальневосточного населения. Выявлено, что для получения достоверных результатов необходимо изучать генные сети, регулирующие сложные иммунопатологические и метаболические процессы в организме. При этом учитывалось, что один полиморфизм не играет роли в оценке влияния на реализацию различных патологических состояний. Только оценка генных сетей позволяет рассчитать риски развития заболеваний и прогноз исходов.

Экологическая нагрузка на обследованного человека с определенной генетической предрасположенностью к СД рассчитывается на основе балльной оценки из БД «Характеристики зоны жизнедеятельности», в которой он проживает и работает не менее 80% годового времени. Предполагается оценка экологической нагрузки в баллах от 1 до 10; фактически используется метод экспертной (балльной) оценки, основанный на интегрированном показателе по природным средам (вода, воздух, почва). В проведенном исследовании использовались оценки, представленные экспертом-экологом [9].

Предложен алгоритм, использующий метод сопоставления, основанный на сравнении эталонной специализированной панели генов – регуляторов углеводного и липидного обмена с панелью генов, полученной в процессе тестирования конкретного пациента. В настоящее время эта операция выполняется специалистом вручную, что занимает много времени.

Для модельного эксперимента подготовлены результаты генетического тестирования населения (n = 1250), проведенного в объеме разработанной специализированной панели генов.

Испытание экспертной модели в тестовом режиме позволило сделать следующие выводы.

Разработанная панель полиморфизмов позволяет с высокой степенью вероятности отнести пациента к контингенту группы риска.

Достаточно большой процент (12–20%) отнесенных к контингенту группы риска не имеют клинических проявлений заболевания.

Экспертная система нуждается в дальнейшем усовершенствовании в разрезе расчета интегрального показателя по природным средам, характеризующего экологию территории, и проведении дальнейших генетических исследований населения с целью оптимизации эталонной панели полиморфизмов.