Разработка новых подходов к коррекции гиперлипидемии с учетом изменения жирнокислотного состава сыворотки крови

Солиев Аъзамжон Баходирович – доктор биологических наук, заведующий научно-исследовательской лабораторией (e-mail: ; тел.: +9 (98712) 41-52-49, ORCID: .5.

Жарылкасынова Гаухар Жанузаковна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры повышения квалификации врачей общей практики факультета усовершенствования, проректор по учебной работе (e-mail: ; тел.: +9 (98914) 48-48-26; ORCID: .

на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, имеют общегосударственное значение [4–6]. На сегодняшний день разработка высокоэффективных методов профилактики, доклинической диагностики и терапии атеросклероза все еще остается актуальной и трудно решаемой научной и медико-социальной задачей [7, 8]. В настоящее время совершенно очевидно превращение гиперхолестеринемии в глобальную неинфекционную эпидемию. По данным Министерства здравоохранения Республики Узбекистан за 2014 г. болезни системы кровообращения составляют около 5800 случаев на 100 тысяч населения и имеют тенденцию к росту. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), являясь наиболее частой причиной смерти, составляет 22 300 смертей в год [9–11].

Гиперхолестеринемия (ГХС) играет важную роль в патогенезе атеросклероза и ИБС [12–14]. Назначение препаратов, снижающих холестерин, является приоритетным в терапии ИБС и ГХС. Наиболее эффективны в снижении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и смертности от атероcклероза и ИБС ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-СоА редуктазы [15–17]. У многих статинов эффективная терапевтическая суточная доза обусловливает возникновение побочных эффектов – повышение печеночных ферментов аспарагиновой и аланиновой трансаминаз (АЛТ, АСТ), миалгию, миопатию с повышением креатинфосфокиназы (КФК).

С каждым годом увеличивается количество исследований, направленных на поиск альтернативных гиполипидемических средств. Среди них ведущее место занимают препараты природного происхождения. В последние годы определенный интерес у исследователей вызывают зародыши пшеницы и мука зародышей пшеницы. В определенной степени предпосылкой к испытанию масла зародышей пшеницы и муки зародышей пшеницы в клинике различных заболеваний сердечно-сосудистой системы послужили зарубежные данные об их влиянии на содержание холестерина в крови и печени. Как видно из данных, представленных на рис. 1, содержание холестерина в крови и печени крыс выраженно уменьшается с использованием масла зародышей пшеницы по сравнению с использованием хлопкового или соевого масла [14, 15, 18–21].

По данным других исследователей выявлено, что применение диеты, в которой 7 % суточного поступления составляют зародыши пшеницы, уменьшает содержание холестерина в крови на 5–10 % по сравнению с контрольной группой. Более того, при приеме муки зародышей пшеницы не отмечено никаких побочных эффектов и аллергических реакций. На кафедре терапии и неврологии Харьковской медицинской академии последипломного образования были проведены исследования влияния масла заро- дышей пшеницы на больных ишемической болезнью сердца (стенокардия напряжения II и III функциональных классов). Анализ изменения биохимического состава крови показал, что использование масла зародышей пшеницы у больных ишемической болезнью сердца дает более достоверный гиполипидеми-ческий эффект (снижение липидов и β-липопротеи-дов). Были получены положительные результаты и в отношении клинического течения болезни. Так, оценка клинической картины у больных, которые дополнительно получали масло зародышей пшеницы, показала, что количество приступов стенокардии сократилось в 4 раза (в контрольной группе в 2,5 раза) и, соответственно, снизилось потребление нитроглицерина. При этом устойчивость к физическим нагрузкам у больных опытной группы была выше, чем в контрольной. Также отмечается, что использование масла зародышей пшеницы при лечении сопровождается снижением повышенной свертываемости крови, что очень важно и с патогенетической точки зрения [18–20].

Рис. 1. Влияние масла зародышей пшеницы на содержание холестерина в крови и печени крыс ¹

Аналогичное исследование, проведенное Н.С. Радионовой и О.А. Соколовой [21, 22], также показало наличие положительной динамики в липидном спектре крови при приеме масла зародышей пшеницы, что подтверждается уменьшением содержания холестерина, холестерина в липопротеидах низкой плотности и, что особенно важно, повышением содержания антиатерогенного холестерина высокой плотности.

В Новосибирской медицинской академии под руководством Л.А. Шпагиной была проведена оценка эффективности применения масла зародышей пшеницы у рабочих с заболеваниями сердечнососудистой системы [23, 24]. Результаты этих исследований показали, что в группе больных, получавших сочетанную гиполипидемическую диету и масло зародышей пшеницы, наблюдалось достоверное улучшение состояния, уменьшение клинических симптомов и положительная динамика в спектре липидов крови. При этом гиполипидемический эффект носил устойчивый характер и сохранялся даже спустя 3 месяца после терапии. Следовательно, ана-

¹ Шпагина Л.А. Использование масла зародышей пшеницы и Витазара в клинике внутренних болезней: метод. руководство для врачей. – Новосибирск: Новосибирск. кн. изд-во, 2008. – 80 с.

лиз работ, посвященных изучению влияния масла и муки зародышей пшеницы на уровень и спектр липидов крови в условиях гиперлипидемии, свидетельствует о наличии выраженного и устойчивого гиполипидемического действия, что является предпосылкой для проведения дальнейших целенаправленных исследований в этом направлении.

Цель исследования – разработка новых подходов к коррекции гиперлипидемии на основе изменений жирнокислотного состава сыворотки крови.

Материалы и методы. В связи с вышеизложенным нами были проведены экспериментальные исследования по изучению влияния пищевой добавки «Биомайса» на спектр липидов крови и состав жирных кислот у животных с моделью экспериментальной гиперхолестеринемии.

Эксперименты проводились на 30 кроликах-самцах породы «Шиншилла» с исходной массой 2500–3000 г, разделенных (в зависимости от цели исследования и способа лечения) на пять групп (по шесть особей). Лечение экспериментальных животных начинали после двухмесячного введения холестерина [25]. Для сравнительной оценки препарата растительного происхождения «Биомайса» и статина ультрокса в сыворотке крови на автоматизированном биохимическом анализаторе (RX Daytona/Randox, Великобритания) определяли содержание триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и рассчитывали коэффициент атерогенности (КА).

Методика определения жирнокислотного состава сыворотки крови. Жирнокислотный состав сыворотки крови определяли в научной лаборатории Республиканского научно-практического центра спортивной медицины при Национальном Олимпийском комитете РУз на тройном квадрупольным хро-мато-масс-спектрометре с газовым хроматографом (ГХ-МС/МС) TRACE 1310 TSQ 8000 и роботизированным автосамплером CTC TriPlus RSH фирмы ThermoFisherScientific (США).

Сыворотку крови отделяли от красных кровяных телец центрифугированием цельной крови при 2000 об/мин в течение 6 мин. Затем 0,5 мл супернатанта (плазма крови) переносили 1,5-миллиметровые градуированные эппендорф-пробирки и добавляли 0,4 мл ацетона для осаждения белковой фракции. Смесь тщательно перемешивали на вортексе в течение 0,5–1 мин и затем центрифугировали при 15 000 об/мин в течение 10 мин. После этого супернатанты в объеме 0,3–0,4 мл переносили в новые эппендорф-пробирки и добавляли 0,25 мл гексана для экстракции жирных кислот. Смесь тщательно перемешивали на вортексе и оставляли на несколько минут для полного разделения водного и гексанового слоя. Гексановый слой смеси переносили в новые эппендорф-пробирки, а процесс экстракции повто- ряли еще два раза для полного извлечения химических веществ липидной природы. Полученные гексановые слои упаривали на микроконцентраторе досуха, а затем полученные осадки растворяли в 0,5 мл объеме гексана и переносили в стеклянные виалы для анализа в ГХ-МС.

Условия хроматографии установили следующим образом: капиллярная колонка (0,2 им х х 0,25 мм х 30 м), импрегнированная 5%-ным бифе-нил-диметилсилоксаном; газ-носитель гелий с постоянным потоком 1 мл/мин. Начальная температура термостата колонок 40 °С с задержкой в 1 мин. Затем термостат нагревали до 280 °С со скоростью 20 °С/мин с задержкой в 3 мин при 280 °С, с последующим уменьшением температуры до исходного состояния в течении 6 мин со скоростью 40 °С. Температура инжектора и масс-спектрометрического детектора установили при 250 °С. Экстракт вводили в объеме 1 мкл в режиме с разделением (split) потока. Способ ионизации проводили электронным ударом при 20 eV. Регистрацию хроматографического профиля производили спустя 3 мин после старта для удаления сигнала растворителя. Процесс хроматографии контролировали с помощью программы XCalibur в интервале пределов значений m/z 50–1500. Идентификацию компонентов производили с применением библиотеки эталонных масс-спектров природных соединений NIST.

Цифровой материал обрабатывали статистически на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ для статистического анализа.

Результаты и их обсуждение. Полученные данные приведены в табл. 1. Содержание кроликов на холестериновой диете в течение 60 дней эксперимента привело к развитию выраженной гиперхолестеринемии (295,0 ± 1,45 мг/дл). Лечение с применением ультрокса и пищевой добавки «Биомайса» снизило содержание ОХС в 2,08 и 1,49 раза соответственно ( р < 0,05). При сочетанном применении ультрокса и «Биомайса» содержание ОХС снижалось более отчетливо.

Важно отметить, что в группах животных, получавших ультрокс и «Биомайса», снижение уровня ОХС было сопоставимым. Во всех опытных группах по сравнению с контрольной через 30 дней после сочетанного введения препаратов наблюдалась достоверная разница в уровне ОХС на 7,75–26,8 % ( p < 0,05), что указывает на хорошую холестерин-снижающую эффективность сочетанного применения ультрокса и «Биомайса».

Изучение других показателей липидов крови у животных с ГХС, в частности содержания ТГ, показывает, что значение последнего было в 1,92 раза ( p < 0,05) выше, чем в контрольной группе. На фоне применения ультрокса достоверных изменений в содержании ТГ не наблюдалось ² [26–31].

Таблица 1

Показатели липидного обмена у кроликов с экспериментальной ГХС, n = 6

Показатель	Контрольная группа	Животные с экспериментальной ГХС	После лечения
			ультрокс	«Биомайса»	сочетанное лечение
ОХС, мг/дл	71,8 ± 0,78	295 ± 1,45	142 ± 0,66	179 ± 1,77	131 ± 1,2
ТГ, мг/дл	14,6 ± 0,6	28,1 ± 0,36	29,4 ± 0,66*	37,3 ± 0,54	25,6 ± 0,12
ХС ЛПВП, мг/дл	26,7 ± 0,98	17,8 ± 0,8	29,6 ± 0,7	25,3 ± 1,08	34,8 ± 0,75
ХС ЛПОНП, мг/дл	2,92 ± 0,07	6,98 ± 0,15	5,9 ± 0,22	7,46 ± 0,21*	5,12 ± 0,68
ХС ЛПНП, мг/дл	40,78 ± 0,86	270,3 ± 2,8	106,7 ± 0,68	146 ± 1,88	91,08 ± 0,14
КА	1,37 ± 0,02	15,6 ± 0,43	3,83 ± 0,14	6,16 ± 0,12	2,76 ± 0,44

П р и м е ч а н и е : * – р < 0,05 по сравнению с нелечеными животными.

Рис. 2. Жирнокислотный состав «Биомайса» в % на 1 мг вещества

Таким образом, создание поликомпонентного биологически активного вещества, обладающего гиполипидемическими свойствами, представляется актуальным не только для потенциального использования при легких формах нарушения липидного обмена, но и в сочетании со статинами с целью снижения дозы последних и, соответственно, их побочных эффектов.

Для изучения влияния «Биомайса» на содержание жирных кислот в сыворотке крови в первую очередь оценили жирнокислотный состав пищевой добавки (рис. 2).

В составе «Биомайса» насыщенные жирные кислоты в основном представлены пальмитиновой и стеариновой. В то же время в структуре жирных кислот наиболее высокий удельный вес представлен линолевой (31,3 %) и линоленовой кислотами (39,8 %). Следовательно, существенное количество жирных кислот, в том числе ненасыщенных, приходится на доли линолевой и линоленовой кислот, которые имеют важное физиологическое значение для организма [32–36].

Известно, что с точки зрения физиологического воздействия основной считается линолевая кислота, которая преобразуется в организме в арахидоновую кислоту – важный элемент липидного обмена. Это происходит с участием витаминов А и Е [37–39].

Кроме того, линолевая кислота относится к семейству омега-6, а линоленовая кислота – к омега-3, хотя, как омега-6, так и омега-3 состоят из 11 поли-ненасышенных жирных кислот (табл. 2).

Жирнокислотный анализ добавки «Биомайса»:

– 9,73 мин – метиловый эфир декановой кислоты;

– 11,05 мин – эйкозан;

– 13,04 мин – тетрадекановая кислота;

– 13,76 мин – пентадекановая кислота;

– 14,34 мин – 9-гексановая кислота;

– 14,47 мин – пальмитиновая кислота;

– 15,61 мин – линолевая кислота;

– 15,68 мин – линоленовая кислота (α-форма) (омега-3);

– 15,74 мин – стеариновая кислота;

– 16,52 мин – 9-цис, 11-транс, 13-транс-октаде-катриеновая кислота;

– 16,79 мин – 10,13-эйкозадиеновая кислота;

– 16,84 мин – 6,9,12,15-докозатетраеновая кислота;

– 16,92 мин – эйкозановая кислота.

Проведенное исследование жирнокислотного состава пищевой добавки «Биомайса» показывает, что в структуре жирных кислот встречаются и другие представители семейства омега-3 и омега-6 полине-насыщенных жирных кислот, таких как докозатет-раеновая (арахидоновая) кислота (омега-6), эйкоза-пентаеновая кислота (омега-3), иоктадекатриеновая кислота (омега-6). Вместе с тем необходимо отметить, что среди них наиболее высокий удельный вес занимает линолевая и линоленовая кислоты. Наличие в пищевой добавке «Биомайса» указанных представителей полиненасыщенных жирных кислот и определяет их физиологическое значение в организме. Действительно, полиненасыщенные жирные кислоты оказывают положительное влияние, прежде всего, на жировой обмен, ускоряя интенсивность окисления липидов [40, 41]. Кроме того, они участвуют в детоксикации организма, поддерживают иммунитет и гормональный баланс в организме, тем самым благоприятно влияют на функционирование многих органов и систем – пищеварительной, сердечно-сосудистой, эндокринной, нервной и др. Более того, полиненасы-щенные жирные кислоты, включаясь в процесс энергообразования, становятся, как и другие жирные кислоты, основным поставщиком энергии для организма. Они способствуют снижению содержания общего холестерина в крови, повышению уровня липопротеидов высокой плотности и снижению липопротеидов низкой плотности [42–44]. Вероятно, за счет этого механизма были выявлены положительные сдвиги в спектре липидов крови в условиях данного исследования. Наряду с гиполипидемическим действием омега-3-жирные кислоты оказывают благотворное влияние на свертывающую систему путем снижения агрегации тромбоцитов, а также увеличивают приток кислорода к тканям и снижают артериальную гипертензию [45].

Омега-6-полиненасыщенные жирные кислоты, как и омега-3-кислоты, обладают многими физиологическими свойствами. Их производные ускоряют

Таблица 2

Структура полиненасышенных жирных кислот

№ п/п	Наименование полиненасышенных жирных кислот	Химическая структура
Структура семейства омега-6
1	Линолевая кислота	18:2ω6, цис,цис-9,12-октадекадиеновая кислота
2	γ-линоленовая кислота	18:3ω6, цис, цис, цис-6,9,12-октадекатриеновая кислота
3	Календовая кислота	18:3ω6, 8-транс,10-транс,12-цис-октадекатри-еновая кислота
4	Эйкозадиеновая кислота	20:2ω6, цис,цис-11,14-эйкозадиеновая кислота
5	Дигомо-γ-линоленовая кислота	20:3ω6, цис,цис,цис-8,11,14-эйкозатриеновая кислота
6	Арахидоновая кислота	20:4ω6, цис,цис,цис,цис-6,9,12,15-эйкозатетра-еновая кислота
7	Докозадиеновая кислота	22:2ω6, цис,цис-13,16-докозадиеновая кислота
8	Адреновая кислота	22:4ω6, цис,цис,цис,цис-7,10,13,16-докозатет-раеновая кислота
9	Докозапентаеновая кислота	22:5ω6, цис,цис,цис,цис,цис-4,7,10,13,16-доко-запентаеновая кислота
10	Тетракозатетраеновая кислота	24:5ω6, цис,цис,цис,цис,цис-6,9,12,15,18-тетра-козапентаеновая кислота
11	Тетракозапентаеновая кислота	24:5ω6, цис,цис,цис,цис,цис-6,9,12,15,18-тетра-козапентаеновая кислота
Структура семейства омега-3
1	Гексадекатриеновая кислота	16:3ω3, цис,цис,цис-7,10,13-гексадекатриеновая кислота
2	α-линоленовая кислота	18:3ω3, цис,цис,цис-9,12,15-октадекатриеновая кислота
3	Стеаридоновая (стиоридовая) кислота	18:4ω3, цис,цис,цис,цис-6,9,12,15-октадекатетраеновая кислота
4	Эйкозатриеновая кислота	20:3ω3, цис,цис,цис-11,14,17-эйкозатриеновая кислота
5	Эйкозатетраеновая кислота	20:4ω3, цис,цис,цис-8,11,14,17-эйкозатетраеновая кислота
6	Эйкозапентаеновая кислота	20:5ω3, цис,цис,цис,цис,цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота
7	Генэйкозапентаеновая кислота	21:5ω3, цис,цис,цис,цис,цис-6,9,12,15,18-генэйкозапентаеновая кислота
8	Докозапентаеновая кислота	22:5ω3, клупанодоновая кислота, цис,цис,цис,цис,цис-7,10,13,16,19-доко-запентаеновая кислота
9	Докозагексаеновая кислота	22:6ω3, цис,цис,цис,цис,цис,цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновая кислота
10	Тетракозапентаеновая кислота	24:5ω3, цис,цис,цис,цис,цис-9,12,15,18,21-докозагексаеновая кислота
11	Тетракозагексаеновая кислота	24:6ω3, цис,цис,цис,цис,цис,цис-6,9,12,15,18,21-тетракозеновая кислота

Рис. 3. Структура и содержание (%) в экстрактах пищевой добавки «Биомайса»: а – водорастворимых витаминов; б – жирорастворимых витаминов регенеративные процессы в тканях, участвуют в регуляции иммунной системы и, самое главное, уменьшают содержание холестерина в крови, что способствует снижению риска возникновения атеросклероза. Возможно, именно этими эффектами и обусловлена положительная динамика в спектре липидов крови, полученными нами в условиях гиперхолестеринемии.

Наряду с наличием в сравнительно высоком уровне полиненасыщенных жирных кислот в пищевой добавке «Биомайса» содержатся многие водорастворимые и жирорастворимые витамины. Структура и содержание этих витаминов представлены на рис. 3. Как видно из представленных данных, в пищевой добавке «Биомайса» содержится довольно большое количество разных типов витаминов. Из водорастворимых наиболее высок удельный вес витамина В9 – фолиевой кислоты, что составляет более 2/5 водорастворимых витаминов. Витамин В9 – фолиевая кислота – имеет наиболее высокий удельный вес среди водорастворимых витаминов, является активным участником синтеза широкого спектра биологически активных веществ, важных для жизнедеятельности клеток и тканей [46]. В то же время другие витамины из группы В представлены почти одинаково по удельному весу: если удельный вес биотина – витамина В7 составляет 15,39 %, то удельный вес витамина В2 – 15,11 %, а витамина В6 и В1 – 13,84 и 12,22 % соответственно. Следовательно, состав водорастворимых витаминов в изучаемой пищевой добавке достаточно разнообразен и полезен для физиологических процессов в организме. Жирорастворимые витамины в основном представлены витаминами К, Е и А, при- чем 90 % удельного веса отводится витаминам К и Е (рис. 3, б). Довольно высокий удельный вес витамина Е необходим для превращения линолевой кислоты в арахидоновую. Вместе с тем витаминный состав изучаемого продукта свидетельствует о его достаточной полезности для организма.

Результаты проведенных исследований продемонстрировали влияние пищевой добавки «Биомайса» на жирнокислотный состав крови животных с гиперхолестеринемией. Как видно из представленных хроматограмм, в динамике лечения этим продуктом по сравнению с исходным (рис. 4, а ) наблюдаются существенные сдвиги в спектре жирных кислот крови экспериментальных животных. Особенно это четко прослеживается к концу второго месяца лечения (рис. 4, б ).

Количественный анализ отдельных жирных кислот у животных с гиперхолестеринемией, получавших пищевую добавку «Биомайса», по сравнению с животными, не получавшими данный продукт, показывает (рис. 5, а ), что содержание таких насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот как пальмитиновая, пальмитоолеиновая, стеариновая и олеиновая, снижается по сравнению с нелеченой группой животных на 46,0; 64,0; 37,7 и на 20,0 % соответственно. В то же время содержание таких полиненасыщенных жирных кислот, как линолевая и линоленовая, наоборот, увеличивается на 29 и на 141 % соответственно. Следовательно, применение данной пищевой добавки у животных с гиперлипидемией способствует заметному снижению содержания в крови насыщенных и увеличению полиненасыщенных жирных кислот, таких как линолевая и линоленовая. Если учесть, что эти кислоты относятся семейству омега-6 и омега-3-жирных кислот, то становится очевидной их роль в обмене веществ в организме в целом и обмене холестерина в частности. Выявленные нами сдвиги в жирнокислотном составе крови экспериментальных животных с гиперхолестеринемией лежат в основе положительных сдвигов в спектре липопротеидов низкой и высокой плотности на фоне применения пищевой добавки «Биомайса».

Исследование по изучению влияния пищевой добавки «Биомайса», проведенное нами у практически здоровых лиц, также свидетельствует о наличии аналогичной картины в жирнокислотном составе крови.

Количественный анализ отдельных жирных кислот у практически здоровых лиц, получавших пищевую добавку «Биомайса», по сравнению с исходными данными, показывает, что содержание пальмитиновой кислоты через два месяца с начала лечения уменьшается почти в два раза. В то же время содержание по-линенасыщенных жирных кислот, таких как линолевая и линоленовая, увеличивается в 3,5 и в 2,6 раза соответственно. Содержание арахидиновой кислоты также увеличивается, однако по степени носит менее выраженный характер (рис. 5, б ).

TIC MS 18

б

Рис. 4. Жирнокислотный состав крови экспериментальных животных с гиперхолестеринемией: а – до применения препаратов; б – на фоне применения добавки «Биомайса» в течение месяца

Рис. 5. Сравнительное содержание отдельных жирных кислот в крови: а – экспериментальных животных на фоне применения «Биомайса» в течение месяца; б – у здоровых лиц на фоне применения «Биомайса» в течение двух месяцев

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что используемый нами продукт у практически здоровых лиц также способствует увеличению в крови содержания полиненасыщенных жирных кислот, в частности линолевой, линоленовой и арахидиновой, что еще раз подтверждает положительное влияние пищевой добавки «Биомайса» на показатели липидного обмена.

Таким образом, применение как гиполипиде-мического препарата ультрокс, так и пищевой добавки из зародышей пшеницы «Биомайса» оказывает отчетливое положительное влияние на спектр липопротеидов высокой и низкой плотности у животных с гиперхолестеринемией, а сочетанное их использование способствует более выраженному гиполипидемическому эффекту.

Выводы. При экспериментальной ГХС в сыворотке крови кроликов по сравнению с интактными животными увеличивался уровень атерогенных липопротеинов ЛПНП и ЛПОНП, снижалось содержание антиатерогенного ЛПВП. Монотерапия ультроксом в дозе 0,5 мг/кг или добавки «Биомай-са» статистически достоверно снижала уровни ОХС и ЛПНП по сравнению с нелеченой группой животных. При комбинированном применении препаратов установлено достоверное снижение уровня ЛПНП, ЛПОНП.

На основании проведенных исследований разработана теоретическая основа для рекомендации пациентам с гиперлипидемической терапией, трудно поддающимся лечению статинами, лечение с помощью биологически активной добавкой (БАД) «Био-майса» для уменьшения дозы статинов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.