Разработка параметров для оценки неканцерогенного риска при хроническом ингаляционном поступлении бензола и среднегодовой предельно допустимой концентрации бензола по критериям риска для здоровья населения

Четверкина Кристина Владимировна – старший научный сотрудник, заведующий лабораторией методов анализа внешнесредовых рисков; преподаватель (e-mail: ; тел.: 8 (342) 238-33-37; ORCID: .

Ухабов Виктор Максимович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей гигиены и экологии человека (e-mail: ; тел.: 8 (342) 235-11-35; ORCID: .

веществ, загрязняющих окружающую среду»¹. В соответствии с ним при проведении оценки риска, связанного с хроническим поступлением вредных веществ из атмосферного воздуха, установленные концентрации сравниваются с референтными концентрациями ( RfC ). Они представляют собой суточное воздействие химического вещества в течение всей жизни, которое устанавливается с учетом всех имеющихся современных научных данных и, вероятно, не приводит к возникновению неприемлемого риска для здоровья чувствительных групп населения¹.

В соответствии с Р 2.1.10.1920-04 RfC представлены для широкого спектра химических веществ. При этом для каждого вещества также определены критические органы и системы, то есть те, на которые данное химическое вещество оказывает влияние в первую очередь. Для некоторых веществ представлен достаточно широкий перечень критических органов и систем при хроническом ингаляционном поступлении. Например, 1,3-бутадиен (критические органы и системы: репродуктивная система, органы дыхания, сердечно-сосудистая система, кровь, канцерогенное действие), ацетон (критические органы и системы: печень, почки, кровь, ЦНС), бензол (критические органы и системы: развитие, кровь, красный костный мозг, ЦНС, иммунная, сердечно-сосудистая, репродуктивная системы), диоксины (критические органы и системы: системное действие, развитие, печень, репродуктивная система, гормональная система, органы дыхания, кровь) и другие. С одной стороны, по результатам предварительно проведенного анализа данных литературы о механизмах действия различных химических веществ в большинстве случаев изначально вредные эффекты возникают в одном из органов / систем органов при определенном уровне, на основе этих данных и устанавливается референтная концентрация, при превышении которой в патологический процесс вовлекаются и другие органы и системы. В связи с этим необходимо уточнение уровней экспозиции, при которых возникают вредные эффекты в рамках указанных критических органов и систем органов, так как применение ранее используемого подхода при оценке риска комбинированного действия при помощи коэффициентов и индексов опасности приводит к переоценке формируемых уровней риска. Целесообразно также уточнение критических эффектов в соответствии с механизмом действия химических веществ в рамках выделенных критических органов и систем органов.

С другой стороны, в соответствии с результатами ряда современных научных исследований, статистически достоверные эффекты влияния некоторых веществ наблюдаются при более низких уровнях, чем установленные RfC , в том числе на органы и системы, не указанные в качестве критических, что может приводить к недооценке формируемых уровней риска по существующей методологии. Это обусловлено появлением новых современных данных токсикологических и эпидемиологических исследований о воздействии химических веществ. В связи с этим целесообразно провести пересмотр установленных ранее RfC в соответствии с так называемым принципом обновления установленных значений после появления новых данных, которые могут быть использованы в процессе их разработки и обоснования, закрепленного в рамках Р 2.1.10.1920-04 и в ряде зарубежных документов по разработке референтных уровней [4–5].

Таким образом, необходимо уточнение количественных критериев (референтных концентраций), используемых для оценки неканцерогенного риска здоровью населения, связанного с загрязнением объектов окружающей среды химическими веществами. Полученные результаты могут быть использованы при обосновании среднегодовых предельно допустимых концентраций (ПДКсг) химических веществ в атмосферном воздухе с учетом канцерогенного действия.

Апробацию данных положений целесообразно провести на примере бензола, так как для данного вещества в Р 2.1.10.1920-04 указан один из наиболее широких перечней критических органов и систем при хроническом ингаляционном поступлении, оно обладает доказанным канцерогенным действием, а также для него имеется ряд обновленных релевантных токсикологических и эпидемиологических исследований [6–10]. Кроме того, бензол является одним из приоритетных химических веществ в соответствии со списками приоритетных загрязнителей атмосферного воздуха Air Quality Standards of European Commission и ATSDR’s Substance Priority List, а также входит в список загрязнителей в соответствии с письмом «О списке приоритетных веществ, содержащихся в окружающей среде, и их влиянии на здоровье населения» № 11/109-111 от 07.08.19972 [11–13]. В соответствии с Государственным докладом «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году» он входит в состав приоритетных факторов среды обитания, формирующих медико-демографические потери3.

Цель работы – обосновать референтную концентрацию бензола и дополнительные количественные критерии его воздействия на отдельные органы и системы в условиях хронического ингаляционного поступления (дополнительные референтные концентрации), а также среднегодовую ПДК бензола.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

• 1.    Установить уровни экспозиции, которые могут быть использованы в качестве исходных для обоснования RfC и дополнительных RfC бензола.

• 2.    Обосновать RfC бензола при хроническом ингаляционном поступлении и соответствующие критические органы и системы.

• 3.    Обосновать дополнительные количественные критерии (дополнительные референтные концентрации), на уровне которых бензол будет оказывать воздействие на органы и системы, отличные от тех, которые были определены в качестве критических для RfC .

• 4.    Обосновать ПДК сг бензола и провести ее верификацию по критериям канцерогенного риска и с применением эволюционных моделей.

Материалы и методы. В качестве уровней экспозиции, которые могут быть использованы в качестве исходных для обоснования RfC и дополнительных RfC, устанавливались значения величин NOAEL (недействующий уровень), LOAEL (пороговый уровень), BMC (реперная концентрация) и BMCL (нижний доверительный предел реперной концентрации) влияния бензола на различные органы и системы [14–15]. Для этого был выполнен аналитический обзор отечественных и зарубежных исследований о влиянии бензола на различные органы и системы в базах данных Scopus, ResearchGate, Web of Science, CyberLeninka, NCBI PubMed, eLibrary, Google Scholar, Elsevier, соответствующих критериям релевантности. Полученные на этапе анализа результаты были объединены в итоговые таблицы влияния бензола на отдельные органы и системы. Они включали в себя данные о типе исследования (токсикологическое / эпидемиологическое), объекте исследования, характеристике выборки, экспозиции (продолжительность, интенсивность), описание дизайна исследования / условий проведения эксперимента, данные об эффекте / ответе, используемых методах сбора и обработки информации, моделях зависимости «экспозиция – ответ», недействующих / минимальных действующих уровнях, ограничениях исследования, источнике информации. Далее был проведен углубленный анализ с целью оценки достаточности данных для установления статистически достоверных минимальных уровней экспозиции, вызывающих развитие тех или иных вредных эффектов в рамках выделенных органов и систем, и последующей разработки на их основе количественных критериев воздействия бензола. Полностью обработано более 150 публикаций и отчетов.

Установление RfC и дополнительных RfC бензола проводилось в соответствии с подходами, применяемыми Агентством по охране окружающей среды США (US EPA) [4–5, 16]. Для их расчета была использована формула (1):

RfC = POD) П MF , (1)

где RfC – референтная концентрация бензола в атмосферном воздухе, мг/м³; POD – величина отправной точки (концентрация), мг/м³; MF – величина суммарного фактора неопределенности.

Установление факторов неопределенности при обосновании референтных концентраций, обоснование ПДК сг бензола и ее верификация проводились в соответствии с принципами, изложенными в рамках научно-исследовательской работы «Разработка методических подходов к обоснованию ПДК химических веществ в атмосферном воздухе по критериям риска здоровью населения», номер государственного учета НИОКТР АААА-А19-119060390099-5⁴.

Для верификации ПДКсг бензола в атмосферном воздухе по критерию канцерогенного риска была использована формула (2), позволяющая рассчитать концентрацию вещества в воздухе, которая обеспечивает приемлемый уровень канцерогенного риска:

пдк кГнц =

( CR ) ( UR )

где CR – приемлемый уровень канцерогенного риска (1∙10^-4); UR – единичный риск, м/мг³ (рассчитывается в соответствии с Р 2.1.10.1920-04⁵).

Верификация величины ПДК сг бензола, соответствующей допустимому уровню риска в течение жизни человека, проводилась на основе принципов, представленных в методических рекомендациях МР 2.1.10.0062-12 «Количественная оценка неканцерогенного риска при воздействии химических веществ на основе построения эволюционных моде-лей»⁶ отделом математического моделирования по данным углубленных исследований ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения».

Результаты и их обсуждение . По данным анализа ряда релевантных источников установлено, что бензол при разных уровнях экспозиции оказывает влияние на ряд органов и систем организма, в том числе на систему крови, иммунную систему, нервную систему, сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, печень, репродуктивную систему, кожу и глаза, а также воздействует на развивающийся организм, обладает генотоксичностью и выраженным канцерогенным действием [6–10, 16, 17].

В соответствии с результатами углубленного анализа достаточное количество релевантных данных для определения уровней экспозиции, которые могут быть использованы в качестве исходных для обоснования RfC и дополнительных RfC бензола, установлено для системы крови, печени и влияния на развивающийся организм. Немногочисленные исследования, в которых оценивалось потенциальное влияние бензола при хроническом ингаляционном поступлении на другие органы и системы, не могли быть использованы в связи с множеством ограничений, таких как отсутствие качественных и / или количественных характеристик уровней экспозиции и эффектов, недостаточно проработанный дизайн исследования, одновременное воздействие в исследовании бензола и ряда других веществ и др. [7–10, 16, 17].

Для системы крови были отобраны исследования, в которых установлены статистически достоверные эффекты влияния бензола при хроническом ингаляционном поступлении на более низких уровнях по отношению ко всем проанализированным на данный момент времени работам. В список исследований вошли результаты работ Scnhatter et al., [18], Rothman et al. [19] и Lan et al. [20]. По результатам дополнительно проведенного поиска было установлено, что на их основе организациями US EPA и OEHHA были рассчитаны уровни BMCL [16, 17]. Они были использованы в качестве отправных точек для расчета вариантов референтных уровней и установления соответствующих факторов неопределенности (табл. 1).

По результатам проведенных исследований рассчитаны три варианта RfC , характеризующих экспозицию, при которой возможно возникновение вредных эффектов со стороны системы крови при хроническом ингаляционном поступлении бензола, составивших 0,005; 0,07 и 0,09 мг/м³. В качестве референтного уровня была выбрана минимальная концентрация, составляющая 0,005 мг/м³, а в качестве критического эффекта – снижение количества B-лимфоцитов. В связи с тем что данный эффект характеризует как нарушения со стороны системы крови, так и со стороны иммунной системы, в качестве критических органов и систем для данной RfC были выбраны система крови и иммунная система.

По влиянию бензола на печень также были отобраны исследования, в которых установлены статистически достоверные эффекты его влияния на более низких уровнях по отношению ко всем проанализированным на данный момент времени работам. В итоговый список вошли результаты работ Perez et al. [21, 22] и Uzma et al. [23]. На их основе были установлены пороговые уровни бензола, вызывающие развитие тех или иных эффектов, которые были использованы в качестве отправных точек для расчета вариантов референтных уровней, и соответствующие факторы неопределенности (табл. 2).

Таблица 1

Результаты расчетов RfC бензола при хроническом ингаляционном поступлении на базе ключевых исследований влияния данного химического вещества на систему крови

Параметр	Исследование (год)
	Rothman et al. (1996)	Lan et al. (2004)	Scnhatter et al. (2010)
Объект исследования, человек	44	250	928
Экспозиция, лет	Профессиональная экспозиция, в среднем 6,3	Профессиональная экспозиция, в среднем 6,1	Профессиональная экспозиция, в среднем 6,5
Критический эффект	Снижение абсолютного количества лимфоцитов	Снижение количества B-лимфоцитов	Снижение количества нейтрофилов и уменьшение объема тромбоцитов
Пороговая концентрация, ppm (мг/м3)	LOAEL = 7,6 (24,8)	LOAEL = 0,57 (1,86)	LOAEL = 7,8 (25)
Пересчет в BMCL (Источник)	BMCL = 8,2 мг/м3 (US EPA, 2003) [16]	BMCL = 0,204 ppm (0,665 мг/м3) (OEHHA, 2014) [18]	BMCL = 3,3 ppm (10,8 мг/м3) (OEHHA, 2014) [18]
Отправная точка (POD), мг/м3	BMCL = 8,2	BMCL = 0,665	BMCL = 10,8
Суммарный фактор неопределенности ( MF )	MF = 120 10 – фактор внутривидовой экстраполяции; 2 – фактор, учитывающий экстраполяцию с управляемого режима на реальные условия; 6 – фактор, учитывающий объем исходной базы данных	MF = 120 10 – фактор внутривидовой экстраполяции; 2 – фактор, учитывающий экстраполяцию с управляемого режима на реальные условия; 6 – фактор, учитывающий объем исходной базы данных	MF = 120 10 – фактор внутривидовой экстраполяции; 2 – фактор, учитывающий экстраполяцию с управляемого режима на реальные условия; 6 – фактор, учитывающий объем исходной базы данных
Рассчитанные уровни RfC	0,07 мг/м3	0,005 мг/м3	0,09 мг/м3
Выбранный уровень RfC	0,005 мг/м3

Таблица 2

Результаты расчетов дополнительной RfC бензола при хроническом ингаляционном поступлении на базе ключевых исследований влияния данного химического вещества на печень

Параметр	Исследование (год)
	Perez et al. (2006)	Uzma et al. (2008)
Объект исследования	Человек	Клетки печени
Экспозиция	Профессиональная, 9 месяцев	Экспериментальная (клетки печени культивировались в течение 8 ч с различными концентрациями бензола)
Критический эффект	Гипертрансаминаземия	Снижение жизнеспособности гепатоцитов на 30 %
Пороговая концентрация	Концентрация бензола в воздухе 4,7 мг/м3	1 ppm (3,26 мг/м3)
Отправная точка (POD), мг/м3	4,7	3,26
Суммарный фактор неопределённости ( MF )	MF = 300 10 – фактор внутривидовой экстраполяции; 5    – фактор, учитывающий отправной пункт; 6    – фактор, учитывающий объем исходной базы данных	MF = 480 10 – фактор межвидовой экстраполяции; 6 – фактор, учитывающий объем исходной базы данных; 8 – фактор, учитывающий экстраполяцию результатов исследований при кратковременном воздействии на сценарии хронического поступления
Рассчитанные уровни дополнительных RfC	0,016 мг/м3	0,007 мг/м3
Выбранный уровень дополнительной RfC	Дополнительная RfC печень = 0,007 мг/м3

Таблица 3

Результаты расчетов дополнительной RfC бензола при хроническом ингаляционном поступлении на базе ключевых исследований влияния данного химического вещества на развивающийся организм

Параметр	Исследование (год)
	Chen et al. (2000)	Lupo et al. (2011)
Объект исследования	Беременные женщины	Беременные женщины
Экспозиция, мес.	Хроническая, 9	Хроническая, 9
Критический эффект	Снижение массы тела при рождении	Расщепление позвоночника (неполное формирование позвоночника)
Пороговая концентрация, мг/м3	Средняя воздействующая концентрация 0,36	Воздействующие концентрации от 0,45
Отправная точка (POD), мг/м3	0,36	0,45
Суммарный фактор неопределённости ( MF )	MF = 30 10 – фактор, учитывающий отправной пункт; 3 – фактор, учитывающий объем исходной базы данных	MF = 30 10 – фактор, учитывающий отправной пункт; 3 – фактор, учитывающий объем исходной базы данных
Рассчитанные уровни дополнительных RfC	0,012 мг/м3	0,015 мг/м3
Выбранный уровень дополнительной RfC	Дополнительная RfC развитие = 0,012 мг/м3

По результатам проведенных исследований были рассчитаны два уровня дополнительных RfC , характеризующих экспозицию, при которой возможно возникновение вредных эффектов со стороны печени при хроническом ингаляционном поступлении бензола, составивших 0,007 и 0,016 мг/м³. В качестве дополнительной референтной концентрации была выбрана минимальная из установленных величин, составляющая 0,007 мг/м³. В отношении влияния на печень данная величина может быть использована в качестве одного из дополнительных количественных критериев воздействия бензола при проведении оценки риска в условиях повышенной экспозиции.

В соответствии с результатами анализа ранее проведенных исследований влияния хронического ингаляционного поступления бензола на развиваю- щийся организм были выбраны два ключевых исследования: Chen et al. [24] и Lupo et al. [25]. На базе их результатов установлены минимальные уровни экспозиции, вызывающие развитие вредных эффектов, которые были использованы в качестве отправных точек для обоснования референтных уровней (табл. 3).

По результатам проведенных исследований рассчитаны два уровня дополнительных RfC, при которых в условиях хронического ингаляционного поступления бензола будет оказываться вероятное негативное влияние на развивающийся организм, составившие 0,012 и 0,015 мг/м3. В качестве дополнительной референтной концентрации, характеризующей экспозицию, при которой возможно возникновение вредных эффектов со стороны влияния на развивающийся организм, была выбрана минималь- ная из установленных величин, составляющая 0,007 мг/м3. В отношении влияния на развивающийся организм данная величина может быть использована в качестве одного из дополнительных количественных критериев воздействия бензола при проведении оценки риска в условиях повышенной экспозиции.

На базе полученных результатов по обоснованию RfC бензола при хроническом ингаляционном поступлении для данного вещества была предложена величина ПДК сг = 0,005 мг/м³.

В связи с тем что бензол является доказанным канцерогеном [6], рассчитанное ранее значение было верифицировано по критерию канцерогенного риска:

ПДК сг ^канц = (1∙10^–4) / (0,027·1/70·20) = 0,1 мг/м³.

Полученный результат свидетельствует о том, что предлагаемая величина обеспечивает безопасность по критерию канцерогенного риска.

С помощью эволюционных моделей установлено, что при экспозиции бензола на уровне 0,005 мг/м3 дополнительный риск к 70 годам не превышает риска, равного 2·10–5, что говорит о безопасности ингаляционного поступления бензола в данной концентрации в течение всей жизни.

Таким образом, в связи с тем, что предлагаемая величина обеспечивает безопасность (отсутствие недопустимого (неприемлемого) риска) для жизни и здоровья человека в течение всей жизни с учетом вероятного канцерогенного воздействия, она может быть использована в качестве среднегодовой ПДК бензола в атмосферном воздухе.

Выводы. Установлено, что в качестве референтной концентрации при хроническом ингаляционном поступлении бензола целесообразно использовать величину 0,005 мг/м³, а в качестве критического эффекта – снижение количества B-лимфоцитов, которое может обусловливать негативные эффекты со стороны системы крови и иммунной системы. В качестве дополнительных количественных критериев (дополнительных референтных концентраций) бензола установлены величины 0,007 мг/м³, критический орган – печень, и 0,012 мг/м³, критический эффект – влияние на развивающийся организм. Они могут быть использованы как дополнительные параметры для оценки неканцерогенного риска для здоровья населения при хроническом ингаляционном поступлении бензола в условиях повышенной экспозиции.

В качестве среднегодовой ПДК бензола предлагается величина 0,005 мг/м3, по результатам проведенной верификации обеспечивающая безопасность (отсутствие недопустимого (неприемлемого) риска) для жизни и здоровья человека в течение всей жизни с учетом вероятного канцерогенного воздействия.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.