Разработка рационального способа получения солей g-аминомасляной кислоты щелочных и щелочно-земельных металлов

γ -Аминомасляная кислота (ГАМК,4-аминобутановая кислота) – заменимая аминокислота, находящаяся в основном в человеческом мозге и глазах. Она рассматривается, как ингибирующий нейромедиатор, регулирующий деятельность мозга и нервных клеток, путем снижения числа сгорающих в мозге нейронов. ГАМК можно назвать «натуральным, успокаивающим мозг, агентом». Препятствуя перевозбуждению мозга, ГАМК способствует расслаблению и снижению нервного напряжения. В организме ГАМК образуется из глутаминовой кислоты в результате ее декарбоксилирования при помощи фермента глутаматдекарбоксилазы. Глутамат и ГАМК – нейромедиаторы. ГАМК ингибирует, а глутамат активирует передачу нервных импульсов. При выбросе

ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМК А и ГАМК с – рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса. В клинике ГАМК используется для лечения различных расстройств психики и ЦНС, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгеймера.

На основе ГАМК создан ряд лекарственных препаратов: например, аммалон (аминалон), применяемый при нарушениях мозгового кровообращения после инсульта. ГАМК лежит в основе транквилизатора фенибута (гидрохлорида γ -амино- β -фенилмасляной кислоты) [1]; [ru. wikipedia. org > Гамма-аминомасляная кислота].

Пантогам – кальциевая соль D–(+)-α,γ-диоксди-β,β – метилбутирилам- иномасляная кислота, производное пантотеновой и у-аминомасляной кислот. Пантогам усиливает процессы торможения в ЦНС, уменьшает потребность организма в кислороде и энергетических субстратах, усиливает синтез нуклеиновых кислот и белка, повышает содержание в организме стероидов.

По анаболическому действию пантогам превосходит пантотеновую кислоту, обладая еще противосудорожным и гипотензивным свойствами [Ноотропные и нормотические препараты. Referat. ru > Медицина >  8716-2-nootrophyl-i^].

Разработаны ноотропные средства, представляющие собой (RS)-N-Пантоил- Y -аминомасляную кислоту и ее соли (Na, K, Са. Mg, Zn). которые могут быть использованы в медицинской практике (неврологии и психиатрии).

Например, Са-соль получают по схеме: на этилат кальция действуют ГАМК, а затем на реакционную смесь – (RS)-пантолактоном при нагревании.

Mg-соль получают следующим образом: к ГАМК в метаноле прибавляют MgO при нагревании до кипения, а к фильтрату – (RS)- пантолактон также при нагревании [2].

Предложен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты с целью приготовления лекарственных форм препарата, обладающих ноотропным действием и высокой эффективностью при лечении умственной отсталости у детей. Способ осуществляется путем обработки ГАМК соединениями кальция в растворителе с последующей конденсацией кальциевой соли ГАМК с D–(+)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя. В качестве соединения кальция применяют изопропилат кальция, который получают взаимодействием изопропанола с металлическим кальцием. Изопропилат кальция и Са-соль ГАМК из реакционной смеси не выделяют [3].

Предложен способ повышения стрессустойчивости животных с использованием литиевых солей ГАМК и оксиглицина. Данные препараты эффективно препятствуют неблагоприятному воздействия стресса на организм животных, повышают стрессустойчивость и адаптагенность.

Изучены их физико-химические свойства, острая и хроническая токсичность (4 класс токсичности) [4].

Парентеральное введение литиевой соли ГАМК в количестве от 15 до 30 мг/кг массы тела животного предотвращает развитие стрессовых реакций, смягчает и ликвидирует их последствия. Автор [4] использует следующую методику синтеза литиевой соли ГАМК: первоначально получают гидроксид лития действием на сульфат лития смесью гидроксидами натрия и калия. Затем к суспензии гидроксида лития прибавляют водный раствор ГАМК и при 45 ° С упаривают 6,5 часов с помощью роторного испарителя под вакуумом. С последующей обработкой остатка этанолом получают целевой продукт (т.пл. 209 ° С с разлож.) с высоким выходом. Литиевая соль ГАМК хорошо растворима в воде.

Из анализа литературных данных следует, что соли ГАМК (Са, Mg, Li) являются эффективными ноотропными средствами и используются в медицинской и ветеринарной практике. Однако способы их получения нетехнологичны. Соли ГАМК кальция и магния из реакционной смеси не выделены. Известно, что соли лития, магния, кальция а -аминокислот являются перспективными лекарственными препаратами [5,6]. В связи с этим, нами проведены экспериментальные исследования по разработке рационального способа получения данных солей ГАМК, по выделению их в индивидуальном виде.

Материалы и методы . Для синтеза солей у -аминомасляной кислоты были использованы следующие реактивы: у -аминомасляная кислота – SiGMA-ALDRiCh CheMiE GmbH USA, содержание основного вещества >  99 %; гидроксиды лития, магния, кальция марки «хч».

• 1.    Синтез литиевой соли у -аминомасляной кислоты. К раствору 1 г (0,0097 моль) ГАМК в 10 мл воды (рН 6) прибавляют 0,4 г (0,0097 моль) LiOH • H₂O, перемешивают до полного растворения (7 минут). Реакционная смесь имеет рН 8. Гомогенный раствор нагревают до 40-45 ° С в течение 20 минут, выдерживают при комнатной температуре 1,5 часа, фильтруют от незначительного количества темно-бурой взвеси. Прозрачный раствор

• 2.    Синтез магниевой соли у -аминомасляной кислоты. К раствору 1 г (0,0097 моль) ГАМК в 10 мл воды прибавляют 0,56 г (0,0097 моль) гидроксида магния при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 55-60 ° С в течение 35 минут (рН = 9 ^ 10). Горячую суспензию фильтруют от невступившего в реакцию гидроксида магния. Гомогенный прозрачный фильтрат упаривают при комнатной температуре, остаток промывают этанолом и сушат. Получают 0,9 г (70,5 %) дигидрата магниевой соли ГАМК, [C 4 H 8 O 2 N] 2 Mg • 2H 2 O. Содержание азота (%): найдено – 10,48; вычислено – 10,60.

• 3.    Синтез кальциевой соли у -аминомасляной кислоты. К раствору 1 г (0,0097 моль) ГАМК в 10 мл воды прибавляют 0,7 г (0,0097 моль) гидроксида кальция при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 55-60 ° С в течение 40 минут (рН 9-10). Горячую суспензию фильтруют от осадка гидроксида кальция. Гомогенный фильтрат упаривают при комнатной температуре, остаток промывают этанолом и сушат. Получают 0,85 г (71,43 %) кальциевой соли ГАМК, [C 4 H 8 O 2 N] 2 Са. Содержание азота (%): найдено – 10,88; вычислено – 11,06.

упаривают из чашки Петри при комнатных условиях, остаток промывают этанолом и сушат. Получают 0,9 г (89,55 %) литиевой соли ГАМК, [C 4 H 8 O 2 N]Li. Содержание азота (%): найдено – 12,71; вычислено – 12,84.

Литиевая соль ГАМК – белые блестящие кристаллы, хорошо растворяются в воде, не растворяются в спирте, ацетоне. При температуре 186 ° С наблюдается начало разложения, при 210 ° С - полностью обугливание.

Дигидрат магниевой соли ГАМК белые блестящие кристаллы с бирюзовым оттенком, хорошо растворимы в воде (рН раствора 8), нерастворимы в спирте, ацетоне. Температура плавления дигидрата 85-86 °С.

Кальциевая соль ГАМК – белые кристаллы. Продукт хорошо растворяется в воде (рН раствора 8), не растворяется в спирте, ацетоне. Температура плавления 9697 ° С.

Результаты исследований. Способ получения солей ГАМК щелочных и щелочно-земельных металлов основан на классической реакции нейтрализации.

Действием на водный раствор ГАМК гидроксидами металлов получают соли: литиевую (схема I), магниевую и кальциевую (схема II).

Схема I.

NH 2 - CH₂ - CH₂ - CH₂ - COOH + LiOH, dt 8 _>  ^{( -} 1 2 $)

---> NH 2 - CH₂ - CH₂ - CH₂ COOLi

Схема II

2NH 2 - CH₂ - CH₂ - CH₂ - COOH ^{+ Me(OH)} 2 , д^{^} 9 ( - 21 2 $)

---> [NH 2 - CH₂ - CH₂ - CH₂ COO - ]₂ Me

(2,3)

где Me = Mg2+ (2); Са2+ (3).

При эквимольном соотношении субстрата и реагента (1 : 1) (схема I) и при добавлении гидроксида лития к водному (10 %-ному) раствору ГАМК при рН 8 реакция протекает в гомогенной фазе.. В мягких условиях, температура реакции 4045 °С, время 20 минут, литиевую соль ГАМК получают с выходом ~ 90 % в виде высокоплавких (т. нач.разл. 186 °С) блестящих белых кристаллов. Продукт хорошо растворяется в воде, не растворяется в спирте. При необходимости его можно легко очистить от труднорастворимого гидроксида лития.

Для подтверждения структуры литиевой соли ГАМК проведены качественные реакции на аминогруппу. При действии на водный раствор литиевой соли ГАМК хлоридом железа (III) образуется хелат красного цвета, сульфатом меди (II) в слабокислой среде с добавлением ацетата натрия – хелат ярко синего цвета, раствором нингидрина – наблюдается окрашивание в желтый цвет, который быстро переходит в фиолетовый.

Магниевую и кальциевую соли ГАМК получают действием на водный раствор ГАМК гидроксидами соответствующих металлов, взятых в двухкратном избытке. Реакция протекает в гетерогенной фазе. В оптимальных условиях, рН реакционной среды 9-10, температура 55-60 ° С, время 35-40 минут, целевые продукты получают с выходами более 70 %. Невступившие в реакцию гидроксиды (магния и кальция) выделяют и используют в следующих опытах.

Соли ГАМК магния (т. пл. 85-86 ° С) и кальция (т. пл. 96-97 ° С) хорошо растворяются в воде (рН водных растворов 8).

Структура солей подтверждена качественными реакциями на NH2-группы, на ионы Mg2+ с гидроксидом натрия, на ионы кальция с оксалатом аммония, соответственно.

Заключение. Разработан рациональный способ получения солей у-аминомасляной кислоты с гидроксидами лития, магния и кальция. Показано, что способ их синтеза основан на классической реакции нейтрализации. В результате экспериментальных исследований выявлены факторы, влияющие на протекание реакции: технологические приемы смешивания субстрата и реагента, их соотношение, гомогенность реакционной смеси, рН реакции, температурные режимы. В оптимальных условиях целевые продукты получают с хорошими выходами, что позволяет проводить дальнейшее исследование их биологической активности в медицинской и ветеринарной практике.

Резюме

Разработан рациональный способ получения солей у-аминомасляной кислоты с гидроксидами лития, магния и кальция.

В оптимальных условиях целевые продукты получают с хорошими выходами, что позволяет проводить дальнейшее исследование их биологической активности в медицинской и ветеринарной практике.