Реакция на изосорбида динитрат и гистоморфологические особенности синоатриального узла у пациентов с автономной кардионейропатией на фоне ишемической болезни сердца

Автономная кардионейропатия – синдром, описанный впервые N. Ewing [4] в журнале «British Medicine» как проявление сахарного диабета. Проследив за состоянием таких больных, N. Ewing через год констатировал 50 % смертность. С тех пор стабилизация межсистолических интервалов является маркёром высокого риска летального исхода. Сейчас следует сказать, что эмпирические данные свидетельствуют, что АКНП – это синдром вторичный полиэтиологичный [5]. Он является маркёром риска неблагоприятного исхода и кардиоваскулярных осложнений заболевания, а снижение ВСР – ухудшения состояния пациентов.

САУ сердца является комплексным функциональным образованием. До настоящего времени его морфофункциональное состояние почти не изучалось, хотя при регистрации ВСР с высоким разрешением стало понятным, что не все дизрегу-ляции САУ можно объяснить с позиций периферической вегетативной денервации. В большинстве случаев при АКНП нет реакции ни на нагрузочные стимулы, ни на фармакологические воздействия. Поэтому представлялось актуальным исследование воздействия ИСДН на ВСР у пациентов с АКНП, гистоморфологическое изучение САУ у умерших лиц с зафиксированной при жизни АКНП.

Цель исследования - изучить влияние изосорбида динитрата (ИСДН) на пейсмекерную активность САУ у больных с ИБС, у которых была диагностирована АКНП, выявить особенности гис-томорфологического исследования САУ у умерших пациентов с ИБС из этой группы.

Материалы и методы. Были обследованы 113 больных мужского пола с нестабильной стенокардией (НСт) в возрасте от 45 до 60 лет (средний возраст 53,24 ± 7,4 года). Помимо общепринятых инструментальных методов (электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиография) всем обследуемым пациентам проводилось ритмокардиографическое исследование на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца. Регистрация и анализ ВСР осуществлялись в коротких записях (300 интервалов) с точностью в 1000 Гц, то есть до 1 мс. Синхронно с ритмокардио-граммой (РКГ) на экране регистрировалась ЭКГ с возможностью сохранения 5 её фрагментов для детального анализа. Основу метода составляет оценка периферической вегетативной регуляции в синоатриальном водителе ритма и степени влияния на нее гуморально-метаболического фактора. Частотный анализ был непараметрическим, с быстрым преобразованием Фурье. ВСР исследовалась исходно лёжа – фоновая проба (ph)и в 3-х пробах: Vm – Вальсальвы – Бюркера с преимущественно с парасимпатической стимуляцией; рА – пробе Ашнера; АОР – активной ортостатической. В стационарной части РКГ выделялись статистические показатели: средний интервал RR, среднеквадратические отклонения амплитуд всех – гуморальных, симпатических и парасимпатических волн ВСР – σRR, σl, σm, σs. В частотном анализе определялось соотношение σl %, σm %, σs % (VLF %, LF %, HF %) [1, 3]. Проводили регистрацию РКГ до и через 1,5 часа после приема внутрь 10 мг ИСДН (нитросорбида). По данным исследования ВСР из больных НСт была выделена группа лиц с АКНП (n = 41). Группой контроля были 43 человека (средний возраст 52,84 ± 6,95 года), у которых при проведении медицинских осмотров не было выявлено значимой соматической патологии. Препараты САУ были получены при аутопсии 15 трупов, из них 5 трупов людей от 19 до 23 лет, практически здоровых, погибших от травм; 10 трупов – пациентов кардиологического отделения МБУЗ ГКБ № 8

Таблица 1

Показатели вариабельности сердечного ритма у больных НСт с автономной кардионейропатией (n 1 = 41, верхняя строка), в сравнении с контрольной группой (n 2 = 43, нижняя строка)

Показатели ВСР        ph               Vm              pA (n 1 = 41, n 2 = 43)      (n 1 = 41, n 2 = 43)      (n 1 = 41, n 2 = 43)	AOP (n 1 = 41, n 2 = 43)
0,665 ±0,041          0,687 ±0,04          0,694 ±0,038 RR, с                0,996 ±0,168          0,95 ±0,139          0,994 ±0,144 Т = 9,24**** Т = 8,94**** Т = 9,77****	0,63 ±0,055 0,74 ±0,12 Т = 4 12***
0,012 ± 0,004         0,011 ± 0,004         0,012 ± 0,003 SDNN, с             0,058 ± 0,018         0,058 ± 0,019        0,053 ± 0,021 Т = 12,37****       Т = 11,71****        Т = 9,41****	0,009 ± 0,003 0,038 ± 0,013 Т = 10,44****
0,01 ± 0,007          0,009 ± 0,004          0,01 ± 0,005 ARA, с              0,094 ± 0,037        0,094 ± 0,037        0,084 ± 0,038 Т = 10,85****       Т = 11,02****        Т = 9,21****	0,007 ± 0,003 0,044 ± 0,019 Т = 9,35****
0,009 ± 0,003         0,009 ± 0,004         0,009 ± 0,003 σl, с                  0,028 ± 0,01          0,027 ± 0,013         0,028 ± 0,012 Т = 8,9****         Т = 6,73****        Т = 7,35****	0,007 ± 0,003 0,023 ± 0,01 Т = 7,82****
0,004 ± 0,002         0,005 ± 0,003         0,005 ± 0,003 σm, с                 0,025 ± 0,01          0,026 ± 0,009         0,025 ± 0,009 Т = 9,84****        Т = 11,46****       Т = 10,04****	0,004 ± 0,002 0,024 ± 0,011 Т = 9,12****
0,004 ± 0,002         0,003 ± 0,001         0,004 ± 0,002 σs, с                 0,042 ± 0,017         0,041 ± 0,017         0,036 ± 0,017 Т = 10,86****       Т = 10,65****        Т = 8,89****	0,003 ± 0,001 0,015 ± 0,008 Т = 7,41****
68,359 ± 18,254       64,965 ± 16,477       66,823 ± 18,991 VLF, %            25,946 ± 10,264       23,9 ± 12,978        29,15 ± 12,459 Т = 11,84**** Т = 10,16**** Т = 9,29****	67,106 ± 19,879 40,679 ± 17,501 Т = 5,4****
19,049 ± 16,493       21,182 ± 12,784       20,881 ± 16,28 LF, %              21,754 ± 10,551      23,888 ± 11,674      24,568 ± 11,432 Т = 0,79             Т = 0,73             Т = 1,03	21,937 ± 17,998 42,721 ± 18,394 Т = 4,29***
12,592 ± 6,647       13,853 ± 14,097       12,295 ± 15,539 HF, %               52,3 ± 17,002       52,212 ± 17,867       46,282 ± 15,88 Т = 9,87**** Т = 8,47**** Т = 8,13****	10,958 ± 5,143 16,601 ± 8,092 Т = 2,2*
5,223 ± 2,767         8,053 ± 3,854 Δ RR, %                   –             16,601 ± 8,547        15,826 ± 7,778 Т = 4,06***          Т = 2,89*	–9,292 ± 4,573 –33,083 ± 9,818 Т = 10,4****
4,492 ± 1,332         6,447 ± 2,124 tAB, с                    –              6,608 ± 3,082        8,997 ± 4,302 Т = 2,43*            Т = 2,26*	17,133 ± 9,934 13,354 ± 6,179 Т = 1,74
5,582 ± 1,919         14,881 ± 7,245 tr, с                        –              12,886 ± 6,054       23,657 ± 11,302 Т = 3,55**            Т = 2,31*	18,784 ± 9,836 11,385 ± 9,354 Т = 2,66*

Примечание. Здесь и в табл. 2: * – р < 0,05; ** – р < 0,01; *** – р < 0,001; **** – р < 0,0001; RR – величина межсистолических интервалов; SDNN – общая дисперсия волновой структуры СР; ARA – величина дыхательной аритмии; σl – амплитуда очень низкочастотных гуморально-метаболических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР – VLF %; σm – амплитуда низкочастотных симпатических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР – LF %; σs – амплитуда высокочастотных парасимпатических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР – HF %; Δ RR, % – максимальная выраженность реакции в стимуляционных пробах; tAB, с – время достижения максимальной реакции на стимул; tr, с – время восстановления после действия стимула.

г. Челябинска, у которых при жизни были уста- сосудов менее 50 %. Во всех случаях образцы САУ новлены явления АКНП на фоне ИБС, погибших получали не позднее 12 часов с момента наступле-от кардиальных причин, без признаков сахарного ния смерти. Гистологическая картина САУ отли-диабета и другой тяжелой хронической органной чалась у больных и контроля.

патологии. Из исследования исключали препараты Результаты исследования. В табл. 1 пред-сердца с отсутствием ишемических повреждений, ставлены результаты анализа ВСР пациентов с при атеросклеротическом поражении коронарных АКНП в сравнении с контрольной группой. Обра- щает на себя внимание значительное увеличение во всех пробах при АКНП частоты сердечных сокращений за счет укорочения межсистолических промежутков (RR). Почти в 5 раз снизилась общая вариабельность сердечного ритма (SDNN) за счет амплитуд всех вегетативных волн. Произошло уменьшение амплитуды гуморально-метаболических волн (σl) в 3 раза, симпатических (σm) – в 6 раз и парасимпатических (σs) – в 10 раз по сравнению с контролем. Произошло переключение регуляции на более филогенетически низкий гуморальнометаболический уровень (VLF %), что может быть связано со снижением реагирования пейсмекерных клеток на симпатопарасимпатическое воздействие. Этим также можно объяснить снижение выраженности максимальной реакции на стимул (ΔRR, % ) во всех стимуляционных пробах.

На рис. 1 представлена РКГ больного М., 53 лет с ИБС с АКНП в ортостатической пробе: наблюда- ется резкое снижение амплитуды симпатических и парасимпатических волн, сдвиг вегетативной регуляции в сторону гуморально-метаболического воздействия. Регистрируются единичные монотоп-ные желудочковые экстрасистолы.

Что касается воздействия ИСДН на ВСР у больных ИБС с АКНП (табл. 2), то следует отметить, что под влиянием данного нитровазодилататора произошло незначительное изменение показателей, характеризующих пейсмекерную активность САУ. Достоверно лишь повысилась амплитуда симпатических волн в пробе Вальсальвы, снизилась доля парасимпатического паттерна регуляции в Vm, увеличилась реакция на стимул в АОР, что явилось неблагоприятным с позиций ВСР фактором, так как в норме парасимпатическая регуляция должна преобладать.

При электронно-микроскопическом исследовании в клетках проводящей системы сердца

Рис. 1. Ритмокардиограмма больного М., 53 лет с ИБС с признаками автономной кардионейропатии

Таблица 2

Показатели вариабельности сердечного ритма у больных НСт с автономной кардионейропатией до и после приема изосорбида динитрата

Показатели ВСР	ph	Vm	pA	AOP
RR, с	0,729 ± 0,079 0,77 ± 0,093* Т = 2,35 Р = 0,03	0,741 ± 0,082 0,761 ± 0,093 Т = 1,051 Р = 0,308	0,756 ± 0,088 0,769 ± 0,094 Т = 0,681 Р = 0,505	0,699 ± 0,075 0,706 ± 0,096 Т = 0,341 Р = 0,737
SDNN, с	0,015 ± 0,006 0,016 ± 0,007 Т = 1,39 Р = 0,182	0,013 ± 0,006 0,016 ± 0,007 Т = 1,772 Р = 0,094	0,014 ± 0,005 0,015 ± 0,006 Т = 0,725 Р = 0,478	0,013 ± 0,007 0,016 ± 0,008 Т = 1,613 Р = 0,124
ARA, с	0,013 ± 0,007 0,013 ± 0,005 Т = 0,037 Р = 0,971	0,012 ± 0,006 0,013 ± 0,006 Т = 1,123 Р = 0,277	0,013 ± 0,007 0,013 ± 0,006 Т = 0,152 Р = 0,881	0,011 ± 0,008 0,015 ± 0,017 Т = 0,944 Р = 0,358
σl, с	0,012 ± 0,005 0,013 ± 0,007 Т = 1,548 Р = 0,139	0,011 ± 0,004 0,012 ± 0,005 Т = 1,68 Р = 0,111	0,011 ± 0,004 0,011 ± 0,005 Т = 0,351 Р = 0,73	0,01 ± 0,005 0,012 ± 0,006 Т = 1,314 Р = 0,206

Окончание табл. 2

Показатели ВСР	ph	Vm	pA	AOP
σm, с	0,006 ± 0,004 0,007 ± 0,004 Т = 1,849 Р = 0,041	0,006 ± 0,004 0,008 ± 0,005* Т = 2,513 Р = 0,022	0,006 ± 0,004 0,007 ± 0,004 Т = 1,282 Р = 0,217	0,005 ± 0,003 0,006 ± 0,003 Т = 1,27 Р = 0,22
σs, с	0,005 ± 0,003 0,005 ± 0,002 Т = 0,086 Р = 0,932	0,005 ± 0,002 0,004 ± 0,002 Т = 0,402 Р = 0,692	0,005 ± 0,003 0,005 ± 0,003 Т = 0,587 Р = 0,565	0,005 ± 0,004 0,007 ± 0,007 Т = 0,953 Р = 0,353
VLF, %	64,953 ± 16,281 67,874 ± 13,437 Т = 1,181 Р = 0,253	65,489 ± 14,92 64,833 ± 11,197 Т = 0,194 Р = 0,848	63,606 ± 16,768 62,067 ± 15,775 Т = 0,322 Р = 0,751	65,6 ± 16,337 62,168 ± 21,397 Т = 0,551 Р = 0,588
LF, %	18,69 ± 16,078 19,163 ± 12,839 Т = 0,281 Р = 0,782	19,328 ± 14,761 24,389 ± 12,329 Т = 1,532 Р = 0,144	19,183 ± 14,791 23,911 ± 15,564 Т = 0,721 Р = 0,476	18,837 ± 16,809 19,226 ± 14,738 Т = 0,106 Р = 0,917
HF, %	16,347 ± 10,462 12,963 ± 9,125 Т = 1,762 Р = 0,095	15,178 ± 10,636 10,789 ± 6,814* Т = 2,058 Р = 0,049	17,194 ± 12,878 14,017 ± 10,406 Т = 1,124 Р = 0,277	15,537 ± 9,854 18,605 ± 22,017 Т = 0,525 Р = 0,606
Δ RR, %	–	9,961 ± 9,047 10,756 ± 10,807 Т = 0,281 Р = 0,782	4,917 ± 5,374 6,222 ± 4,818 Т = 0,911 Р = 0,375	–8,632 ± 5,98 –11,705 ± 6,114* Т = 2,268 Р = 0,036
tAB, с	–	4,291 ± 2,084 4,358 ± 2,149 Т = 0,132 Р = 0,897	6,406 ± 2,491 5,69 ± 2,368 Т = 1,376 Р = 0,187	18,626 ± 11,601 22,972 ± 15,26 Т = 0,969 Р = 0,346
tr, с	–	6,733 ± 3,256 8,497 ± 2,676 Т = 1,854 Р = 0,081	13,368 ± 7,465 15,177 ± 12,446 Т = 0,786 Р = 0,443	26,186 ± 19,842 32,865 ± 27,554 Т = 0,892 Р = 0,384

Примечание. Верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после принятия ИСДН.

у умерших пациентов с ИБС были выявлены многочисленные набухание и разрушение митохондрий с очаговой деструкцией крист, развитие интерстициального фиброза, накопление липофусцина, дегенеративные изменения в виде образования каль-цинатов в митохондриях (рис. 2).

Повреждение клеточных мембран сопровождалось выходом из митохондрий и цитоплазматического ретикулуума в цитозоль большого количества Са²⁺, в результате чего активировались Са²⁺-зависимые протеазы [2], которые вызывают необратимый переход фермента ксантиндегидрогеназы в форму оксидазы с участием О 2 .

В условиях энергетического дефицита в клетках проводящей системы в первую очередь прекращается энергозависимый транспорт ионов Са++ из митохондрий. Повышение концентрации Са++ в митохондриях вызывает образование кальцинатов.

У больных ИБС с АКНП после смерти в клетках САУ были зафиксированы маргинация хроматина клеточных ядер, внутриклеточные скопления липофусцина, которые расценивались как призна- ки внутриклеточного ацидоза. На рис. 3 представлена электронно-микроскопическая картина САУ больного с ИБС, умершего от кардиальной причины: набухание и разрушение митохондрий, депозиты кальция в митохондриях, липидные капли на месте разрушенных митохондрий – жировая дистрофия, липофусцин, интерстициальный фиброз.

На светооптическом уровне выявлены признаки необратимых повреждений пейсмеркерных клеток СУ и волокона Пуркинье проводящей системы. Резко выражен периваскулярный, перицеллюлярный отек. Выявленные на ультраструктур-ном уровне признаки повреждения энергетического аппарата клетки (гиперплазия и деструкция митохондрий) вероятнее всего не имеют специфичности при ИБС, хотя и связаны с основным заболеванием. Также значимым представляется установление признаков повреждения щелевых контактов вставочных дисков, что может представлять собой один из факторов для развития нарушений проводимости у больных ИБС. На рис. 4 представлен гистологический препарат ткани САУ

Рис. 2. Электронно-микроскопическое изображение ультраструктур пейсмекера синусового узла погибшего больного ИБС с автономной кардионейропатией. Ультратонкий срез, контрастированный уранилацетатом и цитратом свинца (увеличение 1984Х). Набухание и разрушение митохондрий (1), депозиты кальция в митохондриях (2). Липидные капли на месте разрушенных митохондрий – жировая дистрофия (3), в том числе «гигантская капля» (4), липофусцин (5)

Рис. 3. Электронно-микроскопическое изображение ультраструктур пейсмекера синусового узла погибшего больного ИБС с автономной кардионейропатией. Ультратонкий срез, контрастированный уранилацетатом и цитратом свинца (увеличение 1984Х). Набухание и разрушение митохондрий (1), депозиты кальция в митохондриях (2). Липидные капли на месте разрушенных митохондрий – жировая дистрофия (3), липофусцин (4), интерстициальный фиброз (5)

погибшего больного ИБС с явлениями АКНП. Отмечается гипертрофия клеточных элементов, плазморексиз, кариопикноз и вакуолизация клеточных ядер, разрастание колагеновых волокон.

Выводы

• 1.    У пациентов с ИБС при развитии автономной кардионейропатии отмечалась выраженная дизрегуляция САУ, появляющаяся в резком снижении общей вариабельности сердечного ритма за счет уменьшения всех вегетативных волн, значи-

• тельном преобладании гуморально-метаболического влияния (VLF %) при снижении парасимпатического (HF %).

• 2.    Отмечались незначительные изменения на изосорбида динитрат у больных с автономной кардионейропатией, что свидетельствует о выраженных изменениях в синоатриальном узле, перестающем адекватно реагировать на стимулы.

• 3.    Выявленные при светооптическом и электронно-микроскопическом исследовании проводящей

  

  Рис. 4. На гистологическом препарате ткани синусового узла погибшего больного ИБС с явлениями автономной кардионейропатии, интерстициальная ткань в области синусового узла с умеренным диффузным отеком (1). Гипертрофия клеток переходного типа. Плазморексис (2), кариопикноз (3), вакуолизация клеточных ядер (4) (увеличение 400^Х).

  Окраска гематоксилином и эозином

  
  

системы сердца изменения не имели выраженной специфичности, однако могли являться субстратом для нарушения функции синоатриального узла, как водителя ритма первого порядка и формирования автономной кардионейропатии. Для выяснения механизмов дистрофических изменений в пейсмекерах с учетом особенностей при различных вариантах наступления смерти требуется более детальное исследование. В частности, особое внимание следует уделить изучению метаболизма кардиомиоцитов, в том числе ферментов цикла Кребса, ультраструктурному изучению межклеточных контактов.