Реактивация иммуноопосредованного колита на фоне таргетной терапии у больной диссеминированной меланомой кожи

Обоснование

За последние десятилетия применение ингибиторов контрольных точек (ИКТ) совершило прорыв в лечении онкологических больных. Однако иммуноопосредованные нежелательные явления (иоНЯ), возникающие на фоне иммунотерапии, могут существенно ухудшить качество жизни больного и ограничить дальнейшее проведение специализированного противоопухолевого лечения. В литературе описаны различные варианты иоНЯ в зависимости от вида, количества, степени тяжести поражения органов, кинетика их развития, а также способы купирования данных побочных эффектов [1, 2].

Одним из самых частых иоНЯ считается поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь – колит и диарея [1, 2]. Согласно критериям токсичности NCI CTCAE, v. 5.0, колит определяется как воспаление слизистой оболочки толстой кишки, подтвержденное при рентгенологическом, эндоскопическом либо гистологическом обследовании, в то время как диарея представляет собой учащение частоты стула и/или неоформленный либо жидкий стул. Среди больных меланомой кожи токсичность ЖКТ чаще регистрируется при применении анти-CTLA-4 моноклональных антител: частота диареи достигает 54 %, колита – 22 % [3]. Летальность вследствие иммуноиндуциро-ванного колита также выше при терапии ипили-мумабом (40–70 %) и ниже при комбинированной иммунотерапии (11–37 %) и монотерапии PD-1/ PD-L1 ингибиторами (17 %) [4]. По некоторым данным, только терапия анти-PD-1 моноклональными антителами в отличие от анти-PD-L1 препаратов ассоциируется со смертельным исходом (6 и 0 % соответственно) [4].

Диагностика иммуноопосредованного колита – задача сложная, поскольку клинические проявления часто атипичны и неспецифичны, имитируя другие патологические состояния, такие как бактериальная кишечная инфекция или диарея, связанная с приемом дополнительных лекарственных средств. Комплексный подход к диагностике осложнения включает в себя эндоскопическую и гистологическую оценку слизистой оболочки толстой кишки. Типичные признаки иммуноиндуци-рованного колита при колоноскопии – гиперемия, отек, отсутствие сосудистого рисунка, эрозии, изъязвления и контактные кровотечения, хотя в некоторых случаях слизистая оболочка внешне может быть абсолютно нормальной. При выраженных клинических проявлениях (≥III степени тяжести) рекомендовано проведение КТ органов брюшной полости, по результатам которой можно выявить утолщение стенок толстой кишки, потерю гау-страции, повышение плотности перивисцеральной жировой клетчатки [5]. В ряде случаев при подозрении на иоНЯ со стороны ЖКТ дополнительно рекомендованы посев кала на патогенную кишечную микрофлору, выполнение копрограммы, а также анализ на определение токсинов клостридий (Cl. Difficile) А и В в стуле, фекального кальпротектина или лактоферрина для исключения инфекционной природы патологического процесса.

Алгоритм терапии иммуноопосредованного ко-лита/диареи зависит от степени тяжести клинических проявлений [6, 7]. Решающее значение имеет раннее назначение глюкокортикостероидов (ГКС), противодиарейной и симптоматической терапии, направленной на восполнение потерь жидкости и запасов электролитов. При неэффективности терапии ГКС в течение первых 48–72 ч рекомендовано рассмотреть вопрос о назначении ингибитора фактора некроза опухоли-α (инфликсимаба) либо антагониста α4β7-интегрина (ведолизумаба) [6, 7]. Следует помнить, что у пациентов, получающих терапию инфликсимабом или ведолизумабом, повышен риск развития туберкулеза, поэтому перед назначением этих препаратов зарубежные авторы рекомендуют предварительно исключить наличие латентной/активной формы туберкулеза [7–9]. Иммунотерапию следует прервать при развитии токсичности II степени тяжести и выше. Решение о возобновлении лечения должно приниматься в индивидуальном порядке и не рекомендовано при серьезных иоНЯ [6, 7].

Нами представлен клинический случай пациентки с метастатической меланомой, у которой при очередной смене режима терапии с ИКТ на тар-гетные препараты развилась реактивация иммуно-опосредованного колита, проявляющегося в виде абдоминальных болей спастического характера.

Клинический случай

Пациентке К., 60 лет, в 2017 г. выполнено иссечение невуса на коже передней брюшной стенки живота. По результатам гистологического и молекулярно-генетического исследований выявлена узловая меланома кожи IIIC стадии (pT1aN2c), BRAF V600E+. Далее пациентка находилась под динамическим наблюдением, адъювантная терапия не назначалась. Через год при плановом ПЭТ/ КТ-контроле всего тела отмечена картина метаболически активного подмышечного лимфатического узла слева, подозрительного на метастаз, в связи с чем в июне 2018 г. выполнена лимфодиссек-ция левой подмышечной области. Гистологическое заключение: метастазы эпителиоидноклеточной беспигментной меланомы в 2 из 5 лимфоузлов.

Для дальнейшего обследования и определения тактики лечения пациентка обратилась в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, где после инструментального обследования и исключения диссеминированного процесса предложено в качестве адъюванта лечение аутологичной дендритно-клеточной вакциной (АДКВ). С августа 2018 по май 2019 г. суммарно выполнено 11 введений АДКВ, лечение переносила без значимых осложнений.

При контрольном обследовании в мае 2019 г. зафиксировано появление внутрикожных метастазов. Учитывая молекулярный статус опухоли, в качестве 1-й линии системного лечения начата терапия комбинацией BRAF/MEK-ингибиторов (вемурафенибом и кобиметинибом) в стандартных дозах. Назначенную терапию пациентка получала в течение 6 мес (с июня по декабрь 2019 г.), максимальный эффект лечения – частичный регресс (согласно критериям RECIST 1.1). Лечение сопровождалось развитием серозной ретинопатии II степени, фолликулярно-папиллярной сыпи III степени, солнечных ожогов III степени, диареи II степени и повышением трансаминаз I степени. После купирования всех нежелательных явлений было рекомендовано продолжить лечение вемура-фенибом и кобиметинибом с редукцией доз обоих препаратов на 25 %, однако по месту жительства лечение продолжено только вемурафенибом в монорежиме в дозе 720 мг/сут. На фоне редуци- рованных доз вемурафениба отмечалось возобновление сыпи III степени, при этом по данным очередного контрольного обследования сохранился частичный регресс. Принято решение о смене комбинации таргетных препаратов на дабрафениб и траметиниб. Данный режим продемонстрировал приемлемую токсичность: повышение уровня глюкозы и гамма-глютамилтранспептидазы до I степени.

В марте 2020 г. зарегистрировано прогрессирование заболевания в виде появления метастазов в легких. В качестве 2-й линии назначена иммунотерапия анти-PD-1 и анти-CTLA-4 моноклональными антителами (ниволумаб в сочетании с ипилимумабом). С апреля по июнь 2020 г. выполнено 4 введения комбинации иммунопрепаратов без нежелательных явлений. Далее начата поддерживающая терапия ниволумабом в дозе 240 мг 1 раз в 2 нед. На следующий день после 1-го введения ниволумаба появились жалобы на головные боли и жидкий стул до 5 раз в сут. При обследовании токсинов А и В Cl. difficile не выявлено, данных за колит при колоноскопии не получено. Иммунотерапия приостановлена до разрешения токсичности. На фоне стандартной терапии ГКС (преднизолон 1 мг/кг/сут внутривенно, расчетная доза – 60 мг/сут), симптоматической терапии сульфасалазином и энтеросорбентом, а также соблюдения соответствующей диеты иоНЯ в течение последующих 2 дней было купировано. Через 3 нед консервативного лечения при снижении дозы преднизолона до 17,5 мг/сут у пациентки снова появились жалобы на диарею I степени тяжести. Учитывая признаки реактивации диареи, доза преднизолона была увеличена до предыдущего уровня (20 мг/сут внутрь), что снова позволило купировать симптомы. После повторного снижения дозы преднизолона до 10 мг/сут (через 2 мес после 1-го введения ниволумаба) выполнено 2-е введение иммунного препарата, что через 3 дня после инфузии привело к повторному эпизоду диареи II степени. Нежелательное явление купировано метилпреднизолоном в дозе, эквивалентной преднизолону 1 мг/сут. Иммунотерапия не возобновлялась, пациентка находилась под динамическим наблюдением с соответствующими рекомендациями.

В сентябре 2020 г. при контрольном обследовании ранее описанные очаги в легких не визуализируются, однако отмечено появление двух очагов в левой молочной железе. Для исключения псевдопрогрессирования заболевания через 4 нед проведен КТ-контроль, по данным которого отмечено незначительное увеличение контрольных очагов. Для уточнения природы образований в левой молочной железе выполнена эксцизионная биопсия. Гистологически подтвержден метастаз злокачественной эпителиоидноклеточной беспигментной меланомы в коже левой молочной железы.

При повторном инструментальном обследовании в конце ноября 2020 г. – продолженный рост очагов в левой молочной железе. Вместе с этим в декабре 2020 г., после завершения курса ГКС (общая продолжительность иммуносупрессивной терапии – 5 мес), у пациентки возобновилась диарея до 6 раз в сут. Терапия пробиотиками и сорбентами по месту жительства – без положительной динамики. По рекомендации гастроэнтеролога назначена противовоспалительная терапия месалазином и буденофальком в стандартных дозах.

При осмотре у онколога в январе 2021 г. выраженность диареи уменьшилась до I степени. По решению мультидисциплинарной комиссии, с учетом дальнейшего прогрессирования процесса и манифестации иммуноопосредованной диареи II степени после отмены иммуносупрессивной терапии, в качестве 3-й линии рекомендована реиндукция таргетной терапии BRAF/MEK-ингибиторами в полных дозах с продолжением противовоспалительной терапии. С конца января 2021 г. начат прием дабрафениба и траметиниба. Через 3 нед лечения пациентка отметила появление болей спастического характера по ходу всего кишечника, возникающих через 5–10 мин после приема пищи или жидкости без нарушения стула. Состояние расценено как обострение им-муноопосредованного колита. После увеличения дозы буденофалька с 6 мг до 9 мг в сут и продолжения терапии месалазином иоНЯ купировано. На момент осмотра в сентябре 2021 г. больная продолжала получать таргетную терапию в прежнем режиме с сохранением частичного регресса опухоли. Явления диареи более не повторялись.

Обсуждение

Кинетика развития иоНЯ хорошо охарактеризована. Медиана развития гастроинтестинальной токсичности обычно составляет 5–10 нед от начала применения ИКТ [10]. Однако в литературе встречаются данные о появлении иоНЯ спустя длительное время после прекращения курса иммунотерапии. Подобные иоНЯ называются отсроченными или отдаленными и изучены в гораздо меньшей степени [11]. Одной из причин является ограниченное по времени наблюдение за пациентами в клинических исследованиях: обычно о нежелательных явлениях сообщается максимум через 90 дней после последнего введения ИКТ, что не позволяет зафиксировать более поздние осложнения терапии. В 2019 г. M.A. Couey et al. провели исследование, согласно результатам которого отсроченные иоНЯ могут возникать через 3–28 мес после прекращения лечения (медиана – 6 мес) [12]. Например, описан случай развития отдаленного пембролизумаб-индуцированного колита спустя 23 мес после завершения лечения по поводу диссеминированной меланомы кожи [13]. Первоначально данному пациенту был установлен диагноз: Синдром Огилви (синдром псевдообструкции толстой кишки), что потребовало назначения неостигмина метилсульфата, однако позже в связи с неэффективностью проводимой консервативной терапии была выполнена правосторонняя гемиколэктомия. Результаты гистологического исследования операционного материала подтвердили иммуноопосредованный генез заболевания. Примечательно, что пациент был выписан через 35 дней после госпитализации без дополнительного назначения иммуносупрессивной терапии.