Реактивация вируса гепатита в, индуцированная сунитинибом

Статья получена 07 декабря 2010; утверждена в печать 12 декабря 2010; опубликована в электронном виде 31 декабря 2010

Вьетнамка, 53 года, была госпитализирована в клинику с макрогематурией и потерей веса (5 кг). Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости выявила массивную опухоль левой почки, без метастазов. Пациентке была выполнена радикальная нефрэктомия. Гистологическое исследование показало наличие светлоклеточного рака.

Два года спустя у пациентки появились жалобы на боли в левом боку и потерю веса. Во всех других отношениях пациентка чувствовала себя хорошо, в частности, не было сведений об инфицировании HBV. Данные КТ подтвердили наличие опухолевой массы с локализацией в ложе удаленной почки с инвазивным ростом и левостороннюю парааортальную лимфаденопатию.

Опухоль была признана нерезектабельной, и в качестве терапии метастатического почечно-клеточного рака был назначен сунитиниб в стандартной дозе 50 мг в день на протяжении 4 недель с последующим двухнедельным перерывом в лечении.

Перед началом терапии показатели общего и биохимического анализов крови, включая уровни печеночных трансаминаз, были в норме. Две недели после начала терапии у пациентки появилась желтуха и общая слабость. Лабораторные исследования выявили повышение показателей функции печени: АЛТ 252 МЕ/л, АСТ 215 МЕ/л, общий билирубин 60 мкмоль/л. В общем анализе крови была отмечена нейтропения (1,6 x109/л) и лимфопения (0,8x109/л). Прием сунити-ниба был временно прекращен. Серологический анализ крови подтвердил наличие поверхностного антигена вируса гепатита В и повышение титра вируса гепатита В. На КТ органов брюшной полости исключили патологию желчевыводящих путей и наличие метастазов в печени, показатель уровня АФП сыворотки крови исключил наличие гепатоцеллюлярного рака.

Сунитиниб был отменен и в течение недели у пациентки наблюдалось клиническое улучшение. Повторные лабораторные исследования выявили нормальные показатели общего и биохимического анализов крови, печеночных трансаминаз, билирубина и неопределяемые титры НВV. Тем не менее, антитела к вирусу у пациентки сохранились, что свидетельствует о хроническом гепатите. Больной был назначен ламивудин в дозе 100 мг ежедневно для лечения гепатита В и возобновлен прием сунитиниба в уменьшенной дозе 25 мг ежедневно на протяжении 4 недель с последующим двухнедельным перерывом в лечении. Дальнейший прием сунитиниба не сопровождался реактивацией HBV, несмотря на повторяющиеся нейтропению и лейкопению. К сожалению, после нескольких месяцев лечения в связи с прогрессированием основного заболевания наступил летальный исход.

Обсуждение

Хроническое инфицирование HBV является важной проблемой здравоохранения и может закончится хронической болезнью печени, циррозом или гепатоцеллюлярным раком [1]. Тем не менее, у значительного количества больных хроническим гепатитом В встречаются незначительные, если можно так выразится, клинические осложнения. В процессе лечения HBV инфекции контроль репликации вируса и его прямого повреждающего действия на печень тесно связаны с интенсивностью противовирусного иммунного ответа [2]. Как результат, реактивация HBV инфекции может быть обусловлена факторами, снижающими иммунный ответ. При реактивации HBV отмечается резкое повторное повышение титров ДНК вируса в сыворотке крови, что свидетельствует об активации заболевания [2]. Реактивация вируса может происходить спонтанно, но типичным пусковым механизмом является противоопухолевая иммуносупрессивная терапия, аутоиммунные заболевания или трансплантация органов [2]. Некоторые случаи реактивации являются непродолжительными и протекают субклинически. Однако, чаще наблюдается обострение вирусного гепатита, которое может завершиться печеночной недостаточностью с угрозой для жизни [2].

Хорошо описана реактивация HBV инфекции, вызванная химиотерапией. Частота реактивации вируса гепатита у пациентов, получающих химиотерапию, варьирует в зависимости от исследуемой популяции, сопутствующей опухолевой патологии и проводимого лечения. Известно, что добавление глюкокортикоидов в схему лечения значительно повышает риск реактивации вируса [3]. Считается, что это происходит из-за прямой стимуляции репликации вируса вследствие непосредственной активации некоторых генов HBV, регулируемых глюкокортикоидами [3]. Среди факторов риска выделяют высокие уровни репликации ДНК вируса до начала химиотерапии, мужской пол и молодой возраст [3]. Многие авторы указывают на реактивацию HBV инфекции на фоне химиотерапии при лимфомах, а также во время иммуносупрессивной терапии при аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток [3]. Хотя случаи реактивации HBV на фоне химиотерапии солидных опухолей встречаются реже, они так же хорошо известны [1].

Эффективность назначения ламивудина с целью профилактики реактивации HBV инфекции у пациентов с хроническим гепатитом В, получающих химиотерапию, подтверждена в нескольких исследованиях. Мета-анализ показал снижение риска реактивации инфекции на 87% у пациентов, которые совместно с химиотерапией профилактически получали ламивудин [1]. Снижение риска происходило независимо от вида опухоли. Также на 70% было отмечено снижение смертности, связанной с реактивацией вируса, по сравнению с группой контроля [1]. Позднее многие организации, включая Американское Общество Клинической Онкологии (ASCO), рекомендовали назначение ламивудина с профилактической целью до начала химиотерапии онкологическим пациентам с хроническим гепатитом В [1, 3, 4, 5]. Однако, в связи с тем, что хроническая HBV инфекция часто имеет субклиническое течение, пациенты и врачи не подозревают о наличии вируса, как это произошло в случае с нашей пациенткой. Во избежание подобного одна исследовательская группа решила проводить рутин- ный скрининг HBV инфекции у всех пациентов, которым планируется проведение химиотерапии [3], в то время как по рекомендациям ASCO, скрининг гепатита В следует проводить только у пациентов из группы повышенного риска хронического HBV [5].

Сунитиниб является мультитаргетным ингибитором тирозинкиназ, который обладает высокой активностью у пациентов с распространенным ПКР и иматиниб-рефрактерными GIST [6]. Препарат имеет множество мишеней, в том числе рецепторы фактора роста эндотелия сосудов, FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3) и колониестимулирующего фактора (CSF) [7]. Вовлечение нескольких мишеней позволяет достигнуть объективных ответов на лечение. Наравне с этим отмечается и широкий диапазон побочных эффектов.

Миелосупрессивное действие считается результатом ингибирования c-kit [8]. Хотя наблюдались цитопении всех ростков кроветворения, цитопении 3 и 4 степени развиваются менее чем у 10% пациентов [8]. Наша пациентка перенесла умеренную нейтропению и лимфопению в результате терапии сунитинибом и последующую реактивацию хронической HBV инфекции. Насколько нам известно, это первый случай, описывающий вторичную реактивацию вируса гепатита В на фоне лечения сунитинибом или ТКИ.

Этот случай подчеркивает, что новейшие препараты из группы ТКИ, например, сунитиниб, могут обладать миелосупрессивными эффектами и, тем самым, потенциально обусловливать реактивацию HBV инфекции. В связи с тем, что ТКИ назначаются все чаще, клиницистам необходимо знать о любой миелосупрессивной токсичности и возможности реактивации HBV у пациентов с благоприятным прогнозом. Остает- ся неясным, должны ли пациенты, получающие сунитиниб, подвергаться рутинному скринингу на наличие HBV инфекции. Однако, в случае выявления хронической инфекции HBV, назначение ламивудина до начала таргетной терапии может быть оправданным.