Редкое новообразование молочной железы: клинический случай аденомиоэпителиомы

Согласно современной классификации, опухоли молочной железы подразделяют на эпителиальные, мезенхимальные, фиброэпителиальные, опухоли соска, злокачественные лимфомы, метастатические опухоли и опухоли молочной железы у мужчин [1]. Аденомиоэпителиома молочной железы – редкий вид доброкачественной опухоли, которая развивается преимущественно у женщин, при этом в настоящее время, по данным B. Gafton et al., зарегистрировано только 2 случая у мужчин [1, 2]. Обычно аденомиоэпителиомы встречаются у лиц старше 60 лет, однако известны случаи выявления опухоли у более молодых пациенток, в мировой литературе зарегистрированы случаи аденомиоэпителиом в широком возрастном диапазоне (16–86 лет) [3]. Так, в отечественной литературе описан редкий случай доброкачественной аденомиоэпителиомы у 16-летней пациентки [4]. Гистологически аденомиоэпителиома характеризуется пролиферацией эпителиальных и миоэпителиальных клеток долькового и протокового компонентов молочной железы, поэтому данный вид опухоли относится к подтипу эпителиально-миоэпителиальных опухолей молочной железы [1]. В 2021 г. E. Rakha et al. уточнили классификацию этого типа опухоли, разделив ее на подтипы: доброкачественную, атипичную и злокачественную аденомиоэпителиому [5]. В настоящее время клинические, рентгенологические и гистологические данные для диагностики заболевания ограничены и не являются специфич- ными. В большинстве случаев аденомиоэпителиома проявляется как безболезненное, плотное, хорошо отграниченное образование в виде узла, с нечеткими краями, в среднем до 2 см в диаметре. Боль и дискомфорт встречаются редко и обычно связаны с большими размерами опухоли или воспалительными изменениями. На маммограмме аденомиоэпителиома часто представлена как хорошо отграниченное, овальное, плотное образование, иногда с микрокальцинатами, а ультразвуковое исследование молочных желез показывает неоднородное гипоэхогенное или смешанное эхогенное образование с четкими или нечеткими границами, как правило, без признаков васкуляризации. Патологоанатомическая диагностика аденомиоэпителиомы молочной железы является сложной задачей из-за гетерогенности опухоли, ряда гистологических паттернов и недостаточного объема материала при заборе трепан-биоптата, поэтому довольно часто одной биопсии недостаточно для установки точного диагноза аденомиоэпителиомы [6–8]. Основной тактикой лечения доброкачественных и злокачественных аденомиоэпителиом является хирургическая в объеме удаления опухоли с широкими краями резекции (wide excision) в пределах здоровых тканей [9–13].

Для определения злокачественной трансформации используют морфологические признаки, такие как ядерная атипия, высокая митотическая активность, некрозы и инфильтративный тип роста. Однако нет четких клинических критериев, позволяющих отличить доброкачественные и злокачественные аденомиоэпителиомы, что затрудняет первичную диагностику заболевания [14]. Аденомиоэпителиому трудно отличить от других доброкачественных опухолей молочной железы, таких как внутрипротоковая папиллома, канальцевая аденома и склерозирующий аденоз, и злокачественных новообразований; окончательный диагноз устанавливают патоморфологически [15–17]. Из-за редкости заболевания точные частота и распространенность остаются неясными, и большая часть информации в данной статье получена из обзоров об отдельных небольших сериях клинических случаев.

В данной статье представлены обзор литературы о диагностических методах, вариантах лечения и прогностических факторах аденомиоэпителиомы молочной железы, а также клинический случай.

Обзор литературы

Морфологический метод является стандартом диагностики аденомиоэпителиомы, однако в некоторых работах сообщается о половине неподтвержденных случаев аденомиоэпителиом по результатам планового гистологического исследования операционного материала [6, 13]. Согласно классификации опухолей молочной железы ВОЗ, аденомиоэпителиома (AME) – новообразование с эпителиально-миоэпителиальной пролиферацией (обычно доброкачественное), характеризующееся небольшими, выстланными эпителием пространствами с клетками внутреннего просвета протоков и пролиферацией непостоянно увеличенных и отчетливо заметных люминальных миоэпителиальных клеток [1].

Y. Fukudome et al. представили опыт диагностики доброкачественной аденомиоэпителиомы у двух пациенток [6]. Авторы не могли полностью исключить диагноз карциномы молочной железы у пациенток, в связи с чем была выполнена диагностическая секторальная резекция молочной железы. По результатам планового гистологического исследования операционного материала не было выявлено признаков злокачественности ни в протоковых эпителиальных, ни в миоэпителиальных клетках. На основании данных морфологического и иммуногистохимического исследований установлен диагноз доброкачественной аденомиоэпителиомы. E. El-Helou et al. сообщили о клиническом случае аденомиоэпителиомы у пациентки 66 лет [3]. По данным инструментального исследования обнаружено образование мягких тканей, размерами 18×7×15 мм, по результатам трепан-биопсии – фиброаденома молочной железы. Пациентке выполнена мастэктомия. При плановом гистологическом исследовании диагностирована аденомиоэпителиома. S. Jayakar et al. описали случай пациентки 35 лет [18]. По данным УЗИ в правой молочной железе выявлено четко очерченное гете- рогенное гиперэхогенное образование, размерами 28×37 мм, с признаками кровотока, клинически и цитологически соответствующее фиброаденоме. Выполнена секторальная резекция молочной железы, при плановом гистологическом исследовании выявлена доброкачественная опухоль, состоящая из пролиферации эпителиальных и миоэпителиальных клеток (аденомиэпителиома), признаков атипии или злокачественности не обнаружено. Для дифференциации доброкачественных и злокачественных форм необходимо использование иммуногистохимического исследования (ИГХ). Такие маркеры, как р63, гладкомышечный актин (SMA) и цитокератины, обычно используют для идентификации миоэпителиальных и эпителиальных компонентов [15–17].

Злокачественная аденомиоэпителиома (AME-M) – аденомиоэпителиома с карциномой, при которой злокачественное образование может возникать из просветных эпителиальных, или из миоэпителиальных компонентов, или из обоих типов клеток. Когда злокачественными являются как эпителиальные, так и миоэпителиальные компоненты, используют термин «эпителиальномиоэпителиальная карцинома». AME-M может демонстрировать широкий спектр морфологических признаков. При AME со злокачественным изменением просвета и/или миоэпителиального компонента распознают гистологический вид AME, при этом переход в карциному наблюдается в виде цитологической атипии, увеличения митозов и некроза в злокачественном компоненте. Когда злокачественная трансформация затрагивает в основном эпителиальный компонент, она может включать признаки инвазивной карциномы молочной железы неспецифического типа, инвазивной дольковой карциномы и карцином особых типов. Когда злокачественная трансформация включает миоэпителиальный компонент, преобладают признаки миоэпителиоклеточного рака; такие случаи характеризуются чрезмерным ростом веретенообразных или эпителиоидных миоэпителиальных клеток с прозрачной или эозинофильной цитоплазмой, ядерной атипией и частыми митотическими фигурами. Нередко инвазивный компонент карциномы относится к метапластическому типу. Некоторые авторы сообщали о плоскоклеточном раке, аденосквамозной карциноме низкой степени злокачественности, веретеноклеточном раке, карциносаркоме и матрикс-продуцирующей карциноме [1].

E.H. Belhaddad et al. представили клинический пример пациентки 34 лет, у которой при УЗИ молочных желез выявлено гипоэхогенное образование с дольчатыми краями без кальцинатов, размерами 20×20×15 мм [9]. По результатам гистологического исследования обнаружена опухоль с двухкомпонентной пролиферацией эпителиальных и миоэпителиальных клеток. Результаты ИГХ- исследования показали положительную реакцию на SMA, p63, цитокератин 14+, цитокератин 5+ (миоэпителиальный компонент) и AE 1/3 (эпителиальный компонент). Гормональные рецепторы (RE, RP) и Her2/neu не обнаружены. Авторы предварительно диагностировали аденомиоэпителиому, выполнена секторальная резекция молочной железы, по данным гистологического исследования операционного материала диагноз подтвержден. После 2 лет наблюдения признаков рецидива и прогрессирования заболевания не обнаружено.

В большинстве случаев аденомиоэпителиомы представляют собой доброкачественные новообразования, но имеется риск появления новой опухоли после хирургического лечения или, реже, злокачественной трансформации через 6 мес – 5 лет [10, 19]. Установлено, что оба компонента опухоли, как миоэпителиальный, так и эпителиальный, могут подвергаться злокачественной трансформации как отдельно, так и одновременно [13, 20]. G. Oda et al. [21] приводят клинический случай 53-летней пациентки через 2 года после хирургического лечения по поводу доброкачественной аденомиоэпителиомы правой молочной железы в объеме секторальной резекции. По результатам планового гистологического исследования диагностировано повторное развитие аденомиоэпителиомы с пролиферацией. Злокачественная трансформация была определена вследствие выявления ядерной атипии, высокого количества митозов (приблизительно 10/10 полей высокой мощности) и инвазивного роста образования, R0. Через 8 мес пациентка повторно обратилась с жалобами на образование в зоне резекции. Выполнена повторная операция, по результатам планового гистологического исследования операционного материала обнаружен рецидив аденомиоэпителиомы со злокачественной трансформацией и плоскоклеточной дифференцировкой.

Среди отечественных публикаций также имеются данные о злокачественной трансформации новообразований молочной железы, наблюдаемых в течение длительного периода. Л.Х. Мухмаматгале-ева и соавт. [22] описали случай рецидивирующего течения опухоли молочной железы, гистологический фенотип которой трансформировался из доброкачественной фиброаденомы в злокачественную аденомиоэпителиому. В связи с агрессивным и рецидивирующим течением пациентке выполнена мастэктомия справа. По результатам планового гистологического и ИГХ-исследования выявлен рост злокачественной веретеноклеточной неоплазии с участками некроза и патологическими митозами; отмечалась положительная экспрессия маркера SMA, индекс пролиферации Ki67 составил 15 %.

При обнаружении опухолевого роста в краях резекции рекомендована реоперация (мастэктомия или ререзекция краев). Для злокачественной аденомиоэпителиомы в зависимости от размеров опухоли и факторов прогноза по данным гистоло- гического и ИГХ-исследований может быть показано адъювантное лечение: лекарственная или лучевая терапия, однако каждый случай рекомендовано рассматривать индивидуально [15]. Исследование W. Haque et al. [11], которое включало 110 больных, продемонстрировало, что 5-летняя общая выживаемость у всех пациенток со злокачественной аденомиоэпителиомой составила 74,4 %. Из 110 случаев адъювантная лекарственная терапия применена в 26 %, гормональная – в 8 % и лучевая – в 36 % без улучшения общей выживаемости, поэтому вопрос о целесообразности адъювантной терапии остается дискутабельным.

Злокачественная аденомиоэпителиома характеризуется высоким риском отдаленного метастазирования в легкие, щитовидную железу, кости и головной мозг [10, 16, 19]. Регионарное метастазирование встречается редко и описано только в одном исследовании [15]. В связи с этим некоторые авторы пришли к выводу, что при выявлении злокачественной аденомиоэпителиомы предпочтительнее будет выполнение биопсии сторожевого лимфатического узла [3, 16, 23]. В исследовании K. Moro et al. [10] пациентке 64 лет с доброкачественной аденомиоэпителиомой левой молочной железы выполнена секторальная резекция, при морфологическом исследовании получены данные о злокачественной опухоли. Пациентке выполнена мастэктомия, и при ИГХ-исследовании (Ki67 – 44 %, экспрессия р53) диагностирована злокачественная аденомиоэпителиома. Через 8 мес обнаружены метастазы в легких. Проведено 9 курсов полихимиотерапии по схеме FEC с последующей лобэктомией, и через 9 мес выявлены множественные метастазы в легкие, правую почку, правый надпочечник, яичники и брюшную полость. Следующая линия лекарственной терапии эрибулином показала неэффективность, с последующим летальным исходом. При вскрытии выявлены метастазы в миокарде, почках и головном мозге.

Z. Zhang et al. [24] описали клинический случай пациентки 64 лет, обратившейся с жалобами на безболезненное образование в левой молочной железе, существующее в течение года с быстрыми темпами роста в последние 6 мес и диаметром по данным маммографии – 4 см. Выполнена резекция левой молочной железы, и по результатам планового гистологического исследования обнаружена протоковая карцинома in situ, в связи с чем выполнена мастэктомия с определением сторожевого лимфатического узла. При гистологическом исследовании молочной железы диагностирована низкодифференцированная злокачественная аденомиоэпителиома с локальной микроинвазией (0,1 см), злокачественной дегенерацией миоэпителия в опухоли и хорошо видимыми митотическими фигурами. В течение 1 года наблюдения рецидива и прогрессирования заболевания не было. P. Parikh et al. [25] представлено клиническое на- блюдение 7 пациенток от 33 до 82 лет, из которых только у одной больной, 62 лет, при плановом обследовании обнаружена аденомиоэпителиома с карциномой. При гистологическом исследовании трепан-биоптата обнаружена картина атипичного эпителиально-миоэпителиального новообразования. Выполнена секторальная резекция молочной железы, при гистологическом исследовании операционного материала диагностирована злокачественная аденомиоэпителиома R0, по данным ИГХ – тройного негативного типа. Было рекомендовано комплексное лечение с включением лекарственной и лучевой терапии. Пациентка отказалась от лечения, и за период наблюдения прогрессирования заболевания выявлено не было.

В ретроспективном исследовании H.M.A. Alqu-daihi et al. [16] отобрано 15 пациенток, среди которых у 40 % выявлены доброкачественные новообразования по результатам гистологического исследования трепан-биоптатов. Однако по результатам планового гистологического исследования операционного материала у всех 15 пациенток диагностирована аденомиоэпителиома с карциномой. Пять (45,5 %) из 11 случаев были тройными негативными опухолями. Авторы считают, что такие нетипичные признаки, как выраженный ядерный плеоморфизм, митотическая активность, некроз, инвазивный рост 1 из 2 компонентов поражения, могут не проявляться при гистологическом исследовании трепан-биоптата, поэтому рекомендовано исследование опухоли полностью.

Клинический случай

Представлен клинический случай пациентки, 39 лет, находящейся на обследовании в Онкологическом центре № 1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» по поводу опухолевидного образования в правой молочной железе, диагностированного как доброкачественная аденомиоэпителиома.

Из анамнеза известно, что впервые опухоль была обнаружена при плановом диспансерном обследовании. В марте 2024 г. по месту жительства выполнено УЗИ молочных желез, при котором обнаружены признаки фиброзно-кистозной мастопатии и предположительно фиброаденомы правой молочной железы на 12 часах условного циферблата, размерами 6×3 мм. Рекомендовано наблюдение. Однако для дальнейшего обследования и лечения пациентка самостоятельно обратилась в Онкологический центр № 1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ».

Объективно молочные железы симметричные, № 2, птоз I степени. Кожные покровы, сосковоареолярные комплексы с обеих сторон не изменены, выделений из сосков нет. В правой молочной железе на границе верхних квадрантов при глубокой пальпации нечетко определялась зона уплотнения, диаметром 1 см (расценено как непальпируемое образование), смещаемая по отношению к окружающим тканям, безболезненная при пальпации.

Регионарные лимфатические узлы пальпаторно не увеличены.

При УЗИ молочных желез через 4 мес после первичного обследования: BI-RADS-4а справа, BI-RADS-2 слева. Эхо-картина фиброзно-кистозных изменений молочных желез с преобладанием железистой ткани. В правой молочной железе на 12 часах условного циферблата определяется гипоэхогенное образование овальной формы с четким ровным контуром, размерами 1,0×0,4 см, периферическим кровотоком, предположительно фиброаденома, отмечен некоторый рост в динамике от марта 2024 г., выполнена трепан-биопсия. Аксиллярные лимфатические узлы с сохраненной дифференцировкой (рис. 1, 2).

Обзорная маммография молочных желез в 2 проекциях через 4 мес после первичного обследования: в правой молочной железе визуализируются единичные мелкие тени кистозного характера, рассеянные кальцинаты. Отдельные узловые образования, зоны асимметрии строения и перестрой-

Рис. 1. УЗ-картина гипоэхогенного образования на границе верхних квадрантов правой молочной железы.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. Ultrasound image of hypoechoic lesion at the border of the upper quadrants of the right breast. Note: created by the authors

Рис. 2. Допплеровское картирование: демонстрация периферического кровотока.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Doppler mapping: demonstration of peripheral blood flow. Note: created by the authors

Рис. 3. Маммограммы в прямой и косой проекциях. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Mammograms in straight and oblique projections. Note: created by the authors

Рис. 4. Микрофото. Аденомиоэпителиома молочной железы, ×20. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 4. Microphoto. Breast adenomyoepithelioma, ×20.

Note: created by the authors

Рис. 5. УЗ-картина локализационной иглы в проекции опухоли. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 5. Ultrasound image of the needle’s location in the projection of the tumor. Note: created by the authors

Рис. 6. Маммограммы после внутритканевой УЗ-разметки образования, в проекции установленной локализационной иглы образование четко не визуализируется.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 6. Mammograms after interstitial ultrasound marking of the lesion; the lesion is not clearly visualized in the projection of the needle’s location. Note: created by the authors

ки структуры не определяются. Аксиллярные лимфатические узлы визуализируются с жировыми воротами, в видимой части аксиллярная область без особенностей. Rg-картина остаточных фиброзно-кистозных изменений обеих молочных желез. BI-RADS-2 слева и справа (рис. 3).

По данным патологоанатомического исследования трепан-биоптата опухоли определялись фрагменты молочной железы с нарушенной архитектоникой за счёт разрастания опухоли, состоящей из плотно расположенных клеток с округлыми и овальными гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой, окруженными гиперпластическими миоэпителиальными клетками. Митотическая активность не определяется. Опухолевые клетки формируют трабекулярные и тубулярные структуры. Строма опухоли умеренно выражена, с очаговым гиалинозом. Заключение: морфологи- ческая картина соответствует аденомиоэпителиоме молочной железы (рис. 4).

Пациентке выполнена предоперационная разметка непальпируемого образования правой молочной железы с установкой локализационный иглы-проводника под УЗИ молочных желез и Rg-контролем (рис. 5, 6). В I онкологическом отделении Онкологического центра № 1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» 13.08.24 выполнена секторальная резекция правой молочной железы. Интраоперационный вид удаленного сектора правой молочной железы с опухолью и локализационной иглой-проводником представлен на рис. 7.

По данным прижизненного патологоанатомического исследования операционного материала: макроскопически – фрагмент жировой клетчатки, размерами 3×1×3,5 см, на разрезе – участок тяжистой фиброзной ткани, размера-

Рис. 7. Сектор правой молочной железы с опухолью и локализационной иглой. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 7. The sector of the right breast with tumor and localization needle. Note: created by the authors

Рис. 8. Микрофото. Доброкачественная аденомиоэпителиома молочной железы, ×20. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 8. Microphoto. Benign adenomyoepithelioma of the breast , ×20. Note: created by the authors

Рис. 9. Микрофото. Иммуногистохимическое исследование доброкачественной аденомиоэпителиомы с использованием моноклональных антител Estrogen Receptor, Progesteron Receptor, p63, Calponin-1, CK7, ×20.

Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 9. Microphoto. Immunohistochemical examination of benign adenomyoepithe-lioma using monoclonal antibodies Estrogen Receptor, Progesteron Receptor, p63, Calponin-1, CK7, ×20. Note: created by the authors

ми 3×0,9×1,5 см. Микроскопическое описание: фрагменты молочной железы с наличием множественных дольково-протоковых структур, часть из которых с пролиферацией люминальных и миоэпителиальных клеток. Отмечается фокус хорошо отграниченного от окружающих тканей новообразования, состоящего из плотно расположенных клеток, с округлыми и овальными гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой, окруженными гиперпластическими миоэпителиальными клетками, формирующими тубулярные структуры. Митотическая активность достоверно не определяется . Края резекции без опухолевого роста. Заключение: морфологическая картина соответствует аденомиоэпителиоме правой молочной железы; простая протоковая гиперплазия (UDH) эпителия протоков правой молочной железы (рис. 8).

Результаты ИГХ-исследования: на периферии железистых структур, а также в окружающей клеточной строме отмечается выраженная ядер-ная экспрессия p63 (polyclonalCell Marque) (рис. 9а) и цитоплазматическая экспрессия Calponin-1(clone EP798Y Cell Marque) (рис. 9б), что демонстрирует наличие миоэпителиальных клеток. В железистых структурах отмечается выраженная диффузная