Реконструкция генной сети шизофрении для поиска генов-мишеней

Введение. Шизофрения – тяжелое полиморфное расстройство психики (или группа психических расстройств), для которого характерен распад процессов мышления и эмоциональных реакций [1]. По данным Global Health Data Exchange (GHDx) за 2019 г., шизофренией страдают примерно 0,32 % людей во всем мире, среди взрослых этот показатель составляет 0,45 % [2]. У мужчин шизофрения диагностируется немного чаще, чем у женщин (1,4:1) [3], причем пик заболеваемости прихо- дится на 20–28 лет, в то время как у женщин имеется тенденция к более позднему началу болезни (26–32 года) [4]. В детском возрасте (до 13 лет) шизофрения проявляется гораздо реже (1:10 000 детей [5] или 1:30 000 детей [6]), также редки случаи поздней (40–60 лет) и очень поздней (после 60 лет) шизофрении, составляющие 15 % и 4 % соответственно [7].

Единой причины развития шизофрении пока не установлено. Считается, что заболевание может развиваться в результате сложного комплексного взаимодействия генов и факторов окружающей среды [8–10]. Генетический вклад в развитие шизофрении составляет примерно 70–80 % [11], при этом разделить влияние генов и факторов окружающей среды достаточно сложно [12]. Отягощенная наследственность является одной из причин заболевания. Если болен один из родителей, риск развития заболевания у ребенка составляет около 13 %, если больны оба – почти 50 % [13]. Тем не менее гетерогенность фенотипических характеристик заболевания даже у родственников и слабое влияние каждого конкретного генетического варианта на риск развития болезни указывают на сложные механизмы наследования [14–16]. Также предполагается возможная генетическая корреляция между шизофренией и наличием других психических расстройств: расстройств аутистического спектра, биполярного расстройства, большого депрессивного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности [17].

Таким образом, шизофрения – актуальная медицинская проблема. Активный исследовательский интерес к данной патологии обусловлен неуклонным ростом частоты ее встречаемости (распространение заболевания в популяции выросло с 13,1 млн в 1990 г. до 20,9 млн в 2016 г. [18]); инвалидизирующим влиянием на здоровье, психоэмоциональную, профессиональную сферы жизни пациентов; сложностью диагностики и отсутствием однозначного лечения. Реконструкция и анализ структуры генных сетей с помощью биоинформати-ческих методов позволяет выявить ключевые гены заболевания. Это необходимо для определения эффективности диагностики и терапии, а также дальнейшего подбора и исследования потенциальных вариантов фармакологических веществ, способных взаимодействовать с генами-мишенями, что в перспективе приведет к созданию лекарственных средств на их основе. Решение этих задач должно начаться со сбора списка генов, ассоциированных с развитием шизофрении, анализа категорий генных онтологий для такого списка и реконструкции генной сети. Для ключевых генов заболевания, полученных с помощью анализа структуры генной сети, будут рассмотрены варианты поиска лекарственных средств (веществ, взаимодействующих с данным белком).

Цель исследования. Анализ генов, связанных с шизофренией, определение их положения в генной сети (связанности), установление их взаимосвязи, распознавание ключевых при протекании болезни, оценка их перспективности в качестве генов-мишеней для лекарственных воздействий.

Материалы и методы. Составление списка генов, связанных с наследственной предрасположенностью к шизофрении, осуществлялось с использованием интернет-ресурса OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man, . Поиск проводился по ключевому слову “schizophrenia” (шизофрения). Полученный список уточнялся и отфильтровывался вручную. Использовались только белок-кодирующие гены. Дополнительно применялся онлайн-ресурс для уточнения генов, ассоциированных с заболеванием.

С помощью ресурсов PANTHER (Protein ANalysis THrough Evolutionary Relationships, и DAVID (The Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery, был выполнен анализ обогащения категорий генных онтологий для заданного списка генов. Использовались стандартные статистические критерии, параметры описаны в тексте. Применялась корректировка на множественность гипотез (Бонферрони).

Реконструкция сети взаимодействий генов шизофрении проводилась с помощью двух ресурсов для оценки оптимальных возможностей обоих ресурсов для одного и того же списка генов: GeneMANIA и STRING-DB . Рисунки были построены в графическом формате.

Для определения наиболее релевантных генов шизофрении использовался интернет-ресурс GeneCards . Поиск проводился по ключевому слову “schizophrenia” (шизофрения).

Таким образом, была построена сеть для исследования функциональной и молекулярной связи генов в контексте заболевания.

Результаты. Используя ресурс OMIM, по запросу “schizophrenia” был получен актуаль- ный список из 256 наименований генов. Из набора исходных генов часть идентификаторов была не распознана системой или не могла быть определена в геноме человека однозначно. В итоге был получен список из 200 наименований генов. Использование информации о мутациях – наследственной информации в связи с заболеванием из базы OMIM – служит только основой для составления списка генов. Получившийся список можно использовать для поиска и анализа определенных генов, мутации которых часто встречаются при шизофрении, в целях нахождения более релевантных генов, передающих сигнал в сети.

Описание общих категорий генных онтологий позволяет выявить общие сущности в списке генов, например для молекулярных функций или типов структур белка, чего нельзя ожидать только от упоминания генов в связи с заболеванием. Выполнен анализ генных онтологий для того же списка генов с помощью ресурса PANTHER. Для получения наиболее информативных результатов значения p ограничили до 1,00E-07 (коррекция Бонферрони). Таким образом, с помощью PANTHER построена таблица онтологий для категорий биологических процессов (табл. 1).

Таблица 1

Table 1

Категории генных онтологий для генов шизофрении по PANTHER

(биологические процессы), порог значимости 1,00E-07

Gene ontology categories for schizophrenia genes by PANTHER (biological processes), significance threshold 1.00E-07

Категории генных онтологий для биологических процессов Gene ontology categories for biological processes	Класс онтологий GO Ontology class	Число генов Number of genes	FC*	p (Бонферрони) (Bonferroni)
Регуляция процессов в многоклеточном организме Regulation of multicellular organismal process	GO:0051239	54	3,27	3,21E-12
Регулирование транспортировки Regulation of transport	GO:0051049	43	3,95	1,88E-11
Регулирование локализации Regulation of localization	GO:0032879	53	3,09	7,00E-11
Позитивная регуляция биологического процесса Positive regulation of biological process	GO:0048518	82	2,11	8,78E-11
Модуляция химической синаптической передачи Modulation of chemical synaptic transmission	GO:0050804	22	8,30	4,90E-10
Регуляция транссинаптической сигнализации Regulation of trans-synaptic signaling	GO:0099177	22	8,28	5,13E-10
Положительная регуляция метаболического процесса Positive regulation of metabolic process	GO:0009893	61	2,58	7,29E-10
Регулирование каталитической активности Regulation of catalytic activity	GO:0050790	47	3,18	1,72E-09

Категории генных онтологий для биологических процессов Gene ontology categories for biological processes	Класс онтологий GO Ontology class	Число генов Number of genes	FC*	p (Бонферрони) (Bonferroni)
Позитивная регуляция клеточного процесса Positive regulation of cellular process	GO:0048522	75	2,10	6,88E-09
Регуляция уровня нейротрансмиттеров Regulation of neurotransmitter levels	GO:0001505	16	11,68	1,39E-08
Синаптический сигналинг Synaptic signaling	GO:0099536	21	7,43	1,49E-08
Сигналинг Signaling	GO:0023052	70	2,16	2,40E-08
Регуляция молекулярной функции Regulation of molecular function	GO:0065009	52	2,70	2,80E-08
Клеточная коммуникация Cell communication	GO:0007154	70	2,12	7,93E-08

Примечание. Таблица ограничена до значений ненормированного p-value<1,00E-07; * – диапазон изменения.

Note. The table was restricted to non-normalized p-value<1.0E-07; * – fold change.

Приведенные в табл. 1 данные показывают, что при шизофрении одними из значимых категорий для биологических процессов являются модуляция химической синаптической передачи (гены HTR2A , NRXN1 , DISC1 , DRD3 и др.), регуляция транссинаптической сигнализации ( HTR2A , NRXN1 , DISC1 , DRD3

и др.), регуляция уровня нейротрансмиттеров ( DBH , HTR2A , COMT , NRXN1 и др.), которые указывают на влияние шизофрении на нейронную передачу сигнала.

Далее с помощью PANTHER была построена таблица онтологий для молекулярных функций (табл. 2).

Таблица 2

Table 2

Категории генных онтологий для генов шизофрении по PANTHER (молекулярные функции), порог значимости 1,00E-02

Gene ontology categories for schizophrenia genes by PANTHER (molecular functions), significance threshold 1.00E-02

Категории генных онтологий для молекулярных функций Gene ontology categories for molecular functions	Класс онтологий GO Ontology class	Число генов Number of genes	FC*	p (Бонферрони) (Bonferroni)
Активность регулятора ионных каналов Ion channel regulator activity	GO:0099106	9	10,11	1,32E-03
Активность регулятора канала Channel regulator activity	GO:0016247	9	9,77	1,74E-03

Категории генных онтологий для молекулярных функций Gene ontology categories for molecular functions	Класс онтологий GO Ontology class	Число генов Number of genes	FC*	p (Бонферрони) (Bonferroni)
Связывание кальмодулина Calmodulin binding	GO:0005516	10	7,92	2,51E-03
Активность рецепторов нейротрансмиттеров Neurotransmitter receptor activity	GO:0030594	8	11,22	2,82E-03
Активность трансмембранных сигнальных рецепторов Transmembrane signaling receptor activity	GO:0004888	25	2,98	2,84E-03
Активность молекулярного трансдуктора Molecular transducer activity	GO:0060089	27	2,76	4,15E-03
Активность сигнальных рецепторов Signaling receptor activity	GO:0038023	27	2,76	4,15E-03
Связывание сигнальных рецепторов Signaling receptor binding	GO:0005102	27	2,69	6,69E-03
Связывание серотонина Serotonin binding	GO:0051378	4	52,81	7,46E-03
Связывание аминов Amine binding	GO:0043176	4	48,75	9,70E-03

Примечание. Таблица ограничена до значений ненормированного p-value<1,00E-02; * – диапазон изменения.

Note. The table was restricted to non-normalized p-value<1.00E-02; * – fold change.

Данные табл. 2 позволяют выявить наиболее значимые категории молекулярных функций в проявлении шизофрении: активность регулятора ионных каналов (гены NOS1 , NRXN1 , AKT1 , YWHAE и др.), связывание кальмодулина ( NOS1 , AKT1 , CAMK2B , PLCB и др.), активность рецепторов нейротрансмиттеров ( HTR2A , DRD3 , HTR2C и др.) и активность трансмембранных сигнальных рецепторов ( HTR2A , NRXN1 , DRD3 , HTR2C и др.), что свидетельствует о влиянии шизофрении на нейромедиаторы.

Далее с помощью PANTHER была построена таблица онтологий для клеточных компартментов (табл. 3).

Согласно табл. 3 наиболее значимыми категориями клеточных компартментов явля-

ются синапс (гены DBH , HTR2A , NRXN1 , DISC1 и др.), клеточный стык ( DBH , HTR2A , NRXN1 , DISC1 и др.), проекция нейронов ( HTR2A , COMT , NRXN1 , DISC1 и др.). Следует отметить также такую категорию с относительно невысоким уровнем значимости, как сомато-дендритный компартмент ( HTR2A , COMT , NRXN1 , APOE и др.). Эти данные подтверждают, что шизофрения влияет на синапс и, следовательно, передачу нервного импульса.

Далее список из 200 генов человека был загружен через интерфейс DAVID для поиска значимых категорий генных онтологий для этой группы генов. Было распознано 129 идентификаторов (табл. 4).

Таблица 3 Table 3

Категории генных онтологий для генов шизофрении по PANTHER (клеточные компартменты), порог значимости 1.00E-04

Gene ontology categories for schizophrenia genes by PANTHER (cellular compartments), significance threshold 1,00E-04

Категории генных онтологий для клеточных         Класс      Число генов компартментов                             онтологий GO    Number     FC* Gene ontology categories for cellular compartments    Ontology class      of genes	p (Бонферрони) (Bonferroni)
Синапс                                    GO:0045202       41       4,92 Synapse	1,11E-14
Клеточный стык                             GO:0030054       47       3,56 Cell junction	4,51E-12
Глутаматергический синапс GO:0098978        19       9,18 Glutamatergic synapse	9,45E-10
Постсинапс                                  GO:0098794       22       5,69 Postsynapse	1,06E-07
Проекция нейронов , Neuron projection	1,23E-07
Проекция клетки, ограниченная плазматической мембраной                    GO:0120025       41       2,93 Plasma membrane bounded cell projection	2,48E-07
Проекция клеток                            GO:0042995       42       2,86 Cell projection	2,64E-07
Периферия клетки                           GO:0071944       72       1,78 Cell periphery	1,67E-05
Интегральный компонент плазматической мембраны                                  GO:0005887       32       3,05 Integral component of plasma membrane	1,70E-05
Дендрит                                     GO:0030425        19       4,88 Dendrite	2,66E-05
Дендритное дерево                            GO:0097447        19       4,86 Dendritic tree	2,79E-05
Сомато-дендритный компартмент              GO:0036477       22       4 15 Somatodendritic compartment                                                      ,	3,02E-05
Пресинапс                                   GO:0098793        17       5,39 Presynapse	4,04E-05
Интегральный компонент пресинаптической мембраны                                  GO:0099056        8       18,11 Integral component of presynaptic membrane	4,83E-05

Категории генных онтологий для клеточных компартментов Gene ontology categories for cellular compartments	Класс онтологий GO Ontology class	Число генов Number of genes	FC*	p (Бонферрони) (Bonferroni)
Внутренний компонент плазматической мембраны Intrinsic component of plasma membrane	GO:0031226	32	2,91	5,21E-05
Плазматическая мембрана plasma membrane	GO:0005886	67	1,80	7,81E-05
Внутренний компонент пресинаптической мембраны Intrinsic component of presynaptic membrane	GO:0098889	8	16,46	9,57E-05

Примечание. Таблица ограничена до значений ненормированного p-value<1,00E-04; * – диапазон изменения.

Note. The table was restricted to non-normalized p-value<1.00E-04; * – fold change.

Таблица 4

Table 4

Категории генных онтологий для генов шизофрении по DAVID, порог значимости 1,0E-04Gene ontology categories for schizophrenia genes by DAVID, significance threshold 1.0E-04

Группа онтологий Ontology group	Категория онтологий Ontology category	Число генов Number of genes	p-value (значимость) p-value (significance)	Нормированное p по Бенджамини Normalized p (Benjamini)
UP_KEYWORDS	Synapse	14	5,4E-8	6,3E-6
GOTERM_CC_DIRECT	Cell junction	14	3,2E-6	1,4E-4
GOTERM_CC_DIRECT	Postsynaptic membrane	10	4,6E-6	1,6E-4
UP_KEYWORDS	Cell junction	15	1,3E-5	6,1E-4
UP_KEYWORDS	Postsynaptic cell membrane	8	4,7E-5	1,8E-3
GOTERM_BP_DIRECT	Lipoprotein metabolic process	8	3,3E-9	2,0E-6
GOTERM_MF_DIRECT	Lipid binding	8	4,4E-5	4,7E-3
GOTERM_BP_DIRECT	Visual learning	8	1,1E-8	4,7E-6
GOTERM_BP_DIRECT	Cellular calcium ion homeostasis	9	1,2E-7	1,8E-5
KEGG_PATHWAY	Neuroactive ligandreceptor interaction	14	9,5E-7	5,1E-5
SMART	SM01381	9	1,2E-6	1,0E-4

Группа онтологий Ontology group	Категория онтологий Ontology category	Число генов Number of genes	p-value (значимость) p-value (significance)	Нормированное p по Бенджамини Normalized p (Benjamini)
KEGG_PATHWAY	cAMP signaling pathway	11	1,1E-5	3,4E-4
GOTERM_CC_DIRECT	Plasma membrane	44	4,4E-5	1,0E-3
UP_KEYWORDS	Cell membrane	34	6,7E-5	2,2E-3
GOTERM_BP_DIRECT	Synapse assembly	8	1,0E-7	1,8E-5
KEGG_PATHWAY	Serotonergic synapse	8	6,2E-5	1,7E-3

Примечание. Таблица ограничена до значений ненормированного p-value<1,0E-04; удалены категории (строки таблицы) для групп меньше 8 генов.

Note. The table was restricted to non-normalized p-value<1.0E-04; categories (table rows) for groups of less than 8 genes are removed.

Приведенные в табл. 4 данные показывают, что наиболее значимыми категориями для генов шизофрении являются синапс (Synapse) (гены HTR2A , DISC1 , NRXN1 , NOS1 и др.), клеточный стык (cell junction) ( HTR2A , DISC1 , NOS1 , NRXN1 и др.) и нейроактивное лиганд-рецепторное взаимодействие (Neuroactive ligand-receptor interaction) ( HTR2A , HTR2C , DRD3 , CHRM1 и др.).

Таким образом, анализ категорий генных онтологий по PANTHER и DAVID для генов шизофрении подтверждает наличие категорий генных онтологий, связанных с синаптической сигнализацией и передачей межклеточных сигналов при помощи нейромедиаторов, что соответствует довольно распространенной гипотезе развития данного заболевания – катехоламиновой. Действительно, различные исследования показывают, что у многих больных шизофренией повышен уровень дофамина и серотонина в некоторых отделах мозга [19]. Были найдены часто встречаемые гены: HTR2A , NRXN1 , DISC1 , DRD3 , DBH , COMT , NOS1 , AKT1 , HTR2C .

Для нахождения генов-мишеней использовались все результаты поиска в OMIM с запасом, при этом все гены не обязательно должны были взаимодействовать друг с другом – часть генов не входит в сеть, не образует связей (редкие проявления заболевания, обусловленные наследственностью). На рис. 1 представлена генная сеть из 138 генов шизофрении, реконструированная с помощью GeneMANIA. Сеть включает 1767 взаимодействий, автоматически построенных по литературным данным. Гены в реконструированной сети имеют много взаимодействий разных типов, установленных как экспериментально, так и по косвенным данным. Автоматически сгенерированное изображение достаточно громоздко для восприятия, поэтому оно было отредактировано вручную (рис. 1). Сеть получилась достаточно связной, хотя связи выставлялись только по параметрам «коэкспрессия» и «белок-белковые взаимодействия». Снизу построенной сети находятся гены, которые являются статистически значимыми для шизофрении по данным GeneCards, – COMT, DISC1, HTR2A, NRXN1. Чуть выше – гены, имеющие наибольшее число связей с другими элементами, – POMC, PLCB1, APP, YWHAE. Справа расположены гены, которые являются основными генами-мишенями для лекарственных воздействий при терапии шизофрении, – DRD2, BDNF, COMT, SRR.

ООО®

Рис. 1. Генная сеть генов шизофрении, реконструированная с помощью GeneMANIA

Fig. 1. Schizophrenia gene network reconstructed with GeneMANIA

На рис. 2 представлена реконструкция генной сети с помощью ресурса STRING-DB. STRING-DB распознал 136 генов из списка и построил сетевые структуры, функционально связанные с известными генами риска развития шизофрении. Первоначальный вариант реконструированной с помощью ресурса STRING-DB сети оказался достаточно разреженным, некоторые объекты сети не контактировали с другими, что говорит об отсутствии взаимодействий между генами. Тем не менее в первичной реконструкции выделялся центральный плотно связанный кластер генов. Также можно увидеть более разреженную сеть второго порядка и одиночные гены. Статистика по STRING-DB показала, что сеть имеет неслучайно большое число связей (со значимостью <1,0E-16), средняя степень связности узла сети составляет 9,43, коэффициент кластеризации – 0,487. Ри- сунок из STRING-DB был перестроен с удалением несвязанных генов и с учетом анализа научных текстов, курируемых баз данных, экспериментально доказанных взаимодействий с максимальным уровнем достоверности (рис. 2).

Рис. 2. Реконструкция сети взаимодействий генов шизофрении с помощью STRING-DB с учетом анализа научных текстов, курируемых баз данных, экспериментально доказанных взаимодействий. Связи соответствуют только надежно определенным взаимодействиям (оценка взаимодействия (interaction score) >0,9)

Fig. 2. Reconstruction of the schizophrenia gene interaction network using STRING-DB. Analysis of scientific texts, curated databases, and experimentally proven interactions was taken into account. Links correspond only to reliably defined interactions (interaction score >0.9)

Анализ полученной генной сети позволяет сделать вывод, что наибольшее количество связей имеет ген DISC1 . Мутации, возникающие в данном гене, связаны как с шизофренией, так и с другими психическими расстройствами, например с биполярным расстройством. Также на рис. 2 можно выделить несколько кластеров, наибольший из которых включает гены BDNF , SLC6A4 , HTR2A , HTR2C . Представленные гены участвуют в регуляции передачи синаптических сигналов и в передаче межклеточных сигналов при помощи нейромедиаторов.

Гены узлового, центрального расположения в сети ( NOS1 , APOE , DISC1 , SRC ) можно использовать как гены-мишени для терапии.

Многие гены в функциональном списке имеют молекулярные взаимодействия, обра- зуют связный кластер в сети, чего нельзя было ожидать по случайным причинам. Часть генов не имела связей в генной сети шизофрении, и они не показаны в сети (на рис. 2 число узлов в сети гораздо меньше, чем общее число в списке). Выявление молекулярных взаимодействий белковых продуктов, новых ассоциаций и является новым результатом. Таким образом, построение сети на основе максимально широкого исходного списка дает качественно новую информацию.

Для определения наиболее релевантных генов шизофрении рассмотрим структуру белков, кодируемых генами шизофрении. Поиск по ключевому слову “schizophrenia” (шизофрения) в базе данных GeneCards дал 10 118 генов. По оценке релевантности поиск вывел 10 наиболее значимых генов (табл. 5).

Таблица 5

Table 5

Ген Gene	Описание Description	Счет GIFtS* Score (GIFtS*)	Оценка релевантности** Relevance score**
COMT	Катехол-О-метилтрансфераза Catechol-O-Methyltransferase	50	47,12
DISC1	Нарушенный при шизофрении 1 белок Disrupted under Schizophrenia 1 Protein	44	40,58
HTR2A	5-гидрокситриптаминовый рецептор 2A 5-Hydroxytryptamine Receptor 2A	47	39,86
NRXN1	Нейрексин 1 Neurexin 1	47	38,01
DISC2	Нарушенный при шизофрении 2 белок Disrupted under Schizophrenia 2 Protein	19	37,70
DRD3	Дофаминовый рецептор D3 Dopamine Receptor D3	44	37,50
DAOA	Активатор оксидазы D-аминокислот D-Amino Acid Oxidase Activator	32	36,47
SCZD1	Расстройство шизофрении 1 Schizophrenia Disorder 1	3	36,26
SCZD6	Расстройство шизофрении 6 Schizophrenia Disorder 6	3	35,51
SCZD3	Расстройство шизофрении 3 Schizophrenia Disorder 3	3	35,50

Примечание. * – счет (оценка) функциональной аннотации гена GIFtS (GeneCards Inferred Functionality Scores) по представленности в базах данных, следуя [15]; ** – счет релевантности оценивает соответствие поисковому запросу в базе данных для шизофрении.

Наиболее значимые гены шизофрении по данным GeneCards

Most significant schizophrenia genes according to GeneCards

Note . * – GeneCards Inferred Functionality Scores (GIFtS) is taken from the databases according to [15];

** – relevance score evaluates relevance to a search query in the database for schizophrenia.

Согласно табл. 5 наибольшей оценкой релевантности для шизофрении обладают гены COMT, DISCI, HTR2A, NRXN1, следовательно, они являются ключевыми.

COMT катализирует перенос метильной группы с S-аденозилметионина на катехоламины, включая нейротрансмиттеры допамин, эпинефрин и норэпинефрин. Это O-метилирование приводит к одному из основных путей деградации катехоламиновых трансмиттеров. COMT содержится в тканях в двух формах -растворимой (S-COMT) и мембраносвязанной (MB-COMT). Различия между S-COMT и MB-COMT заключаются в N-концевых участках. Несколько вариантов образуются благодаря использованию альтернативных сайтов инициации трансляции и промоторов (предоставлено RefSeq, сентябрь 2008 г.).

DISC1 участвует в регуляции многочисленных аспектов эмбрионального и взрослого нейрогенеза [20, 21]. Он необходим для пролиферации нейронных предшественников в вентрикулярной/субвентрикулярной зоне во время эмбрионального развития мозга и в зубчатой извилине гиппокампа у взрослых. Участвует в Wnt-опосредованной пролиферации нейронных предшественников в качестве положительного регулятора, модулируя активность GSK3B и количество CTNNB1 [20]. Играет роль модулятора сигнального пути AKT-mTOR, контролирующего темп процесса интеграции новорожденных нейронов в ходе взрослого нейрогенеза, включая позиционирование нейронов, развитие дендритов и формирование синапсов. Ингибирует активацию AKT-mTOR-сигнального пути при взаимодействии с CCDC88A. Регулирует миграцию рано родившихся предшественников гранулезных клеток в зубчатую извилину во время развития гиппокампа [21]. Ингибирует активность транскрипционного фактора ATF4 в нейронах, нарушая димеризацию ATF4 и связывание с ДНК.

HTR2A кодирует один из рецепторов серотонина. Мутации в этом гене связаны с предрасположенностью к шизофрении и обсессивно-компульсивному расстройству, а также с ответом на антидепрессант циталопрам у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР). У пациентов с БДР, имеющих мутацию в интроне 2 этого гена, значительно снижен ответ на циталопрам, поскольку этот антидепрессант снижает экспрессию гена. Для этого гена было обнаружено несколько вариантов транскриптов, кодирующих различные изоформы (предоставлено RefSeq, сентябрь 2009 г.).

NRXN1 кодирует однопроходный мембранный белок типа I, принадлежащий к семейству нейрексинов. Нейрексины - это рецепторы клеточной поверхности, которые связывают нейролигины, образуя Ca(2+)-за-висимые комплексы «нейрексин/нейролигин» в синапсах центральной нервной системы. Этот комплекс необходим для эффективной нейротрансмиссии и участвует в формировании синаптических контактов. Три члена этого семейства генов были подробно изучены и, по оценкам, генерируют более 3000 видов за счет использования двух альтернативных промоторов (альфа и бета) и обширного альтернативного сплайсинга в каждом члене семейства. Недавно для этого гена был идентифицирован третий промотор (гамма) в 3'-области. Мутации в гене связаны с синдромом Питта -Хопкинса-2 и могут способствовать предрасположенности к шизофрении (предоставлено RefSeq, август 2016 г.).

Обсуждение. Таким образом, шизофрения - это генетически сложная болезнь, этиология которой представляет огромный набор возможных взаимодействий генетических рисков и окружающих факторов. На данном этапе развития медицины это заболевание является неизлечимым, однако длительное и последовательное проведение комплексной терапии позволяет достичь стойкой продолжительной ремиссии. Существующие методы терапии носят скорее заместительный характер (позволяют продлить время жизни пациента и улучшить ее качество) и не направлены на устранение непосредственно причины заболевания, что свидетельствует о необходимости проводить дальнейшие исследования генетических основ болезни. В настоящее время происходит активное накопление генетических данных в области изучения шизофрении. Анализ литературы (PubMed) показал продолжающийся рост публикаций по данной теме, всего с 1921 г. по настоящее время (2022 г.)

опубликовано 154 159 исследований, что свидетельствует о сохраняющемся интересе к проблемам, связанным с заболеванием.

Составление списка ключевых генов, ассоциированных с развитием шизофрении, анализ категории генных онтологий для этого списка и реконструкция генных сетей позволяют лучше понять генез болезни, выбрать гены-мишени для лекарственных воздействий, модифицирующих степень выраженности, а также предложить новые варианты лечения. Применение полного спектра экспериментальных и компьютерных методов способно уже в ближайшем будущем приблизить создание лекарственных средств, облегчающих состояние больных шизофренией или даже, возможно, полностью предотвращающих появление этой болезни.

Заключение. Установлено, что шизофрения связана с множеством генных онтологий, таких как биологические процессы (модуляция химической синаптической передачи, регуляция транссинаптической сигнализации, регуляция уровня нейротрансмиттеров), молекулярные функции (активность регулятора ионных каналов, связывание кальмодулина, активность рецепторов нейротрансмиттеров, активность трансмембранных сигнальных рецепторов), клеточные компартменты (синапс, клеточный стык, проекция нейронов, сомато-дендритный компартмент).

Построены и проанализированы генные сети, отобраны входящие в кластеры гены, которые можно использовать как гены-мишени: NOS1 , APOE , DISC1 , SRC .

Определены гены-мишени для шизофрении с наибольшей релевантностью: COMT (47,12), DISC1 (40,58), HTR2A (39,86), NRXN1 (38,01).