Рентгенэндоваскулярные вмешательства в лечении больных с метастазами колоректального рака в печени после прекращения системной химиотерапии

The article can be used under the CC BY-NC-ND 4 license

Submitted 05.06.2022

Revised 10.06.2022

Published 20.06.2022

рака, позволяют добиться выживаемости больных до 18–22 мес [6, 7]. У больных на фоне системной химиотерапии помимо лечебного воздействия нередко развиваются токсические осложнения различной степени тяжести или химиорезистентность [8], в связи с чем клиницистам приходится прерывать специфическое противоопухолевое лечение или редуцировать дозы химиопрепаратов. Без специального противоопухолевого лечения продолжительность жизни больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени не превышает 12 мес [9]. В подобных случаях применение регионарных методов лечения остается единственным способом продления жизни больным. По данным многочисленных исследований, подключение методов интервенционной хирургии к системной химиотерапии у больных с химиоре-зистентными метастазами печени позволяет получить ответ в 65–88% случаев и увеличить медиану продолжительности жизни до 25–33 мес [10, 11].

Цель исследования — оценить значимость регионарной химиотерапии в лечении больных колоректальным раком с химиорезистентными метастазами.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Ретроспективное исследование медицинской документации 36 пролеченных пациентов с не-резектабельными химиорезистентными колоректальными метастазами в печень.

Критерии соответствия

В исследование включены данные пациентов с морфологически подтвержденным колоректальным раком с нерезектабельными метастазами в печень после прекращения системной химиотерапии ввиду развития резистентности или высокой степени токсичности.

Условия проведения

Исследование выполнено на базах Российского научного центра радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова (Санкт-Петербург) и ЦКБ «РЖД-Медицина» (Москва).

Продолжительность исследования

Продолжительность исследования — 10 лет (с 2012 по 2022 г.).

Описание медицинского вмешательства

После установления факта химиорезистентности или развития химиотоксичности тяжелой степени пациентов направляли на регионарную химиотерапию (РХТ). Всем больным выполнялась диагностическая ангиография бедренным доступом по Сельдингеру. Во время ангиографии определяли строение артериального печеночного русла, проходимость воротной вены, локализацию и степень метастатического поражения, тип опухолевой васкуляризации; производили оценку возможности проведения селективного локального лечения. При гиповаскулярных очагах и типичной артериальной анатомии пациентам проводилась химиоинфузия печеночной артерии (ХИПА), при выявлении гиперваскулярных очагов — масляная химиоэмболизация печеночной артерии (МХЭПА) или химиоэмболизации насыщенными микросферами (ХЭПА), при вариантной анатомии с несколькими питающими опухоль артериями — комбинация МХЭПА+ХИПА. В качестве цитостатика использовались следующие препараты: митомицин С (резервный препарат), иринотекан, оксалиплатин, 5-фторурацил.

Исходы исследования

Первичной конечной точкой исследования является оценка эффективности проведенного лечения, которая выражается в общей выживаемости больных на фоне проведения регионарной химиотерапии.

Методы регистрации исходов

Динамическая оценка проводимого лечения — по шкале RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), оценка соматического состояния пациентов — по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Этическая экспертиза

Этическая экспертиза не проводилась. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на медицинское вмешательство. Каждый клинический случай обсуждался на онкологическом консилиуме.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Анализ результатов исследования проводился путем выражения абсолютных величин, а также процентных показателей по отношению к выборке.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование включены ретроспективные данные о 36 пролеченных пациентах с нерезекта-бельными колоректальными метастазами в печень после проведения системной химиотерапии. Возраст больных составил от 40 до 76 лет, из них мужчин — 21 (58,3%), женщин — 15 (41,7%). На первом этапе комплексного лечения всем пациентам выполнено оперативное вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли (табл. 1).

У всех больных опухоль имела строение аденокарциномы низкой степени злокачественности (G2). Согласно стадированию TNM1, больные были распределены следующим образом: стадия T3 диагностирована у 28 (77,8%), T4 — у 8 (22,2%). В 22 (61,1%) случаях диагностированы синхронные, а в 14 (38,9%) — метахронные метастазы в печень. У пациентов с изначальной стадией M0 медиана от резекции толстой кишки до прогрессирования (появление метастазов в печени) составила 16,2 мес. Метастазы печени колоректального рака морфологически подтверждены с помощью чрескожной аспирационной биопсии в 19 (52,8%) случаях и щипковой интраоперационной биопсии — в 17 (47,2%). Метастазы в печени во всех случаях были нерезек-табельными ввиду распространенного билобарного поражения или в связи с сосудистой инвазией.

▼ж^жтжтж LVAVAVAV ГАТАТ

Таблица 1 / Table 1

Первый этап комплексного лечения: удаление первичной опухоли / The first stage of complex treatment: removal of the primary tumor

Объем оперативного вмешательства	Число больных, n
Левосторонняя гемиколэктомия	6
Резекция сигмовидной кишки	9
Операция Гартмана	10
Передняя резекция прямой кишки	10
Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки	1

Таблица 2 / Table 2

Второй этап комплексного лечения: системная химиотерапия / The second stage of complex treatment: systemic chemotherapy

Схема химиотерапии	Первая линия		Вторая линия
	Число больных, абс. (%)	Среднее кол-во курсов	Число больных, абс. (%)	Среднее кол-во курсов
FOLFOX	21 (58,3)	5,9±3,0	-	-
XELOX	12 (33,3)	5,1±2,4	-	-
FOLFIRI	-	-	23 (63,9)	5,7±3,1
XELIRI	-	-	5 (13,9)	7,4±5,5
Мейо	2 (5,6)	3±1,4	-	-
Капецитабин	-	-	6 (16,7)	5,8±3,3
Иринотекан	-	-	2 (5,5)	4±0
DeGramount	1 (2,8)	8±0	-	-

На втором этапе комплексного лечения всем пациентам проведено не менее двух линий системной химиотерапии (2,2±0,5) по стандартным схемам (табл. 2), из них на фоне бевацизума — 14 (38,9%) больным. Несмотря на проводимое лечение, зафиксировано прогрессирование опухолевого процесса в 27 (75,0%) случаях, а у 9 (25,0%) больных диагностировано развитие токсических осложнений 3–4-й степени, в связи с чем системная химиотерапия была официально прервана во всех случаях. Таким образом, продолжительность системной химиотерапии составила 6 (7,9±5,5) курсов.

Всем пациентам с целью динамической оценки эффективности проведенного лечения выполняли компьютерную/магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости с внутривенным контрастированием 1 раз в 2–3 мес. Перед каждым курсом регионарного лечения оценивали уровень печеночных ферментов, значение онкомаркеров (РЭА, СА 19-9). Для объективной оценки эффективности проведенного лечения использовали шкалы RECIST 1.1, для оценки общего соматического состояния пациентов — критерии шкалы ECOG. Ди- намическая оценка проводилась до начала лечения химиорезистентных метастазов и каждые последующие 6 мес.

Всего проведено 195 циклов РХТ — от 1 до 14 (5,4±3,6).

ХИПА выполнена 10 (27,8%) больным, в среднем 5,8±4,2 курса; МХЭПА — 8 (22,2%), в среднем 7,4±4,2 процедуры; ХЭПА — 6 (16,7%); МХЭПА+ ХИПА — 12 (33,3%), в среднем 5,2±2,8 курсов. Эффективность проводимого лечения по шкале RECIST 1.1 оценивали через 1 мес, 3 мес, 6 мес и 1 год.

Основные результаты исследования

Через 1 мес ни у одного пациента не получено полного ответа, у 3 (8,3%) получен частичный ответ, стабилизация опухолевого процесса диагностирована у 24 (66,7%), прогрессирование — у 9 (25%).

Через 6 мес у 1 (2,8%) больного получен частичный ответ, у 29 (80,5%) диагностирована стабилизация, у 6 (16,7%) — прогрессирование.

Через 1 год в 21 (58,3%) случае выявлена стабилизация опухолевого процесса, в 15 (41,7%) случаев выявлена прогрессия. В сроки до 1 года

Через 1 мес

■ Частичный ответ (%)    ■ Стабилизация (%)    ■ Прогрессирование (%)

Рис. 1. Эффективность регионарного лечения согласно критериям RECIST 1.1.

Fig. 1. Regional treatment performance according to RECIST 1.1 criteria.

в 2 (5,6%) случаях на фоне системного прогрессирования онкологического заболевания зафиксирован летальный исход. На фоне диссеминации опухолевого процесса в течение 12 мес выявлено 6 (16,7%) случаев летального исхода (рис. 1).

У всех пациентов осуществлялся контроль за показателями онкомаркеров РЭА и СА 19-9. При выявлении частичного ответа на проведенное лечение отмечалось уменьшение показателей онкомаркеров не менее чем на 40%. При диагностировании стабилизации значения онкомаркеров оставались неизмененными или уменьшались не более чем на 40%. При выявлении прогрессирования значение уровня онкомаркеров увеличивалось более чем на 100%.

Средняя продолжительность жизни умерших пациентов от начала проведения РХТ составила 11 мес (10,5±1,4). Годичная выживаемость — 83,3%. За все время наблюдения выявлено, что средняя продолжительность жизни всех пациентов составила 22 мес (22,8±13,6), общая трехлетняя выживаемость — 22,2%.

Нежелательные явления

Выраженных явлений системной токсичности не выявлено. При анализе лабораторных показателей на вторые сутки после регионарного лечения в 13 (6,7%) случаях отмечено повышение активности аспартат- и аланинаминотрансфераз (максимально до 148 и 268 Ед/л соответственно). После 22 (11,3%) циклов ХЭПА у пациентов наблюдалось развитие постэмболизационного синдрома в виде субфебрильной гипертермии, болевого синдрома умеренной интенсивности и в 5 (2,6%) случаях — тошноты. Все проявления постэмболизационного синдрома полностью купировались консервативно в течение двух дней. У одного пациента выявлена нецелевая эмболизация пузырной артерии во время первого цикла химиоэмболизации, что привело к развитию острого холецистита и потребовало проведения холецистэктомии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Печень является основным органом метастазирования при колоректальном раке, а ее метастатическое поражение — одной из основных причин летального исхода пациентов. Существует обширная когорта пациентов с нерезектабельными колорек-тельными метастазами в печень, у которых на фоне системной противоопухолевой терапии развивается химиорезистентность или высокая степень токсичности. Лечение таких пациентов сводится к тар-гетной или симптоматической терапии. При таких

кт ГА

условиях продолжительность жизни больных не превышает 12 мес.

Несмотря на большой и успешный опыт применения рентгенэндоваскулярных методов в лечении больных с колоректальными метастазами в печень, дискутабельным остается вопрос о применении РХТ у пациентов с химиорезистентными метастазами. В научной литературе имеются единичные публикации, освещающие данный вопрос. В 2016 г. группа ученых во главе с N. Bhutiani [12] пришла к заключению, что отсутствие эффекта на предшествующую системную химиотерапию не влияет на безопасность и высокую эффективность РХТ. Имеются сообщения по общей выживаемости 15 мес среди больных с химиорезистентными метастазами при применении ХЭПА [13]. В России вопрос о лечении данной когорты больных изучала группа докторов Российского научного центра радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова во главе с А.А. Поликарповым. По данным проводимых исследований, медиана без-рецидивной выживаемости от начала регионарной терапии составила 11,7 мес [14].

Применение методов РХТ в лечении больных колоректальным раком с нерезектабельными метастазами в печени позволяет минимизировать системное действие цитостатика, в связи с чем регионарные методы лечения рекомендованы боль- ным с токсическими осложнениями и химиорезистентностью, развившейся на фоне системной химиотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты настоящего исследования отражают высокую значимость применения РХТ в лечении больных колоректальным раком с химиорези-стентными метастазами в печень. Всем пациентам, включенным в исследование, была прервана системная химиотерапия в связи с развитием химиорезистентности или высокой степени токсичности. В дальнейшем пациентам была проведена РХТ, что позволило достигнуть стабилизации опухолевого процесса в 58,3% случаев через 1 год, увеличив продолжительность жизни до 22 мес от начала РХТ.

Применение химиоэмболизации и химиоинфузии у пациентов с химиорезистентными метастазами позволяет продлить общую выживаемость пациентов. Этот подход не уступает по своей эффективности традиционной системной химиотерапии благодаря локальному воздействию и минимизации печеночной и системной токсичности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. О.Ю . Стукалова — лечение пациентов и проведение манипуляций, концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; А.А. Поликарпов , Р.В. Ищенко — лечение пациентов и проведение операций, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи; З.Х. Шугушев — проведение операций, редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).